徐曉峰，陳敏

（桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院，廣西 桂林）

0 引言

帕金森?。╬arkinson’s disease，PD）在神經系統(tǒng)退行性疾病中的常見程度僅次于阿爾茨海默病。其臨床癥狀表現為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢平衡障礙等運動癥狀[1]，以及嗅覺減退、認知能力下降、記憶力減退、便秘、多汗等非運動癥狀。其主要病理改變?yōu)橹心X黑質多巴胺（dopamine，DA）能神經元的大量進行性變性丟失，以及腦內路易小體的形成[2]。DA 作為重要的單胺兒茶酚胺類神經遞質，從突觸前膜釋放出來，以不同親和力激活細胞膜上的多巴胺受體（dopamine receptor，DR）并發(fā)揮作用[3]，控制大腦和外周的各種生理功能。當黑質的DA 能神經元丟失超過50%或紋狀體的DA 能神經元丟失超過70% -80%時，PD 的臨床癥狀較為明顯。因此，探討DR 在PD發(fā)病及進展中的作用以及相關機制具有重要意義。

1 DR

DR 屬于視紫紅質類家族，由7個跨膜區(qū)域構成的G蛋白耦聯(lián)受體，廣泛表達于中樞神經系統(tǒng)及外周神經系統(tǒng)中。在中樞神經系統(tǒng)中，DR 主要分布在基底神經節(jié)[4]?？捎绊憣W習和記憶、注意力，調節(jié)認知、沖動控制、睡眠及腎功能調節(jié)[5]。根據結構、生化功能及藥理學特性，可將DR分為兩類：D1 類受體（DRD1 和DRD5）和D2 類受體（DRD2，DRD3 和DRD4）。其中，D1 類受體主要定位在突觸后膜，通過激活Gαs/olf 刺激腺苷酸環(huán)化酶產生環(huán)磷酸腺苷介導的直接紋狀體通路可促進運動[6]；而D2 類受體中除DRD4 主要定位于突觸后膜外[7]，DRD2 和DRD3 在多巴胺靶細胞的突觸后膜和多巴胺能神經元的突觸前膜均有表達，通過激活Gαi/o 抑制腺苷酸環(huán)化酶介導的間接紋狀體通路抑制運動[8]。兩種途徑協(xié)同調節(jié)運動的啟動和執(zhí)行。DRD1 和DRD2 是表達最為普遍的兩類DR[9]。

2 在PD 中DR 的表達改變

DR 在PD 的發(fā)病中起著重要作用，有研究報道PD 患者白細胞DRD2 的DNA 甲基化水平降低[10]；另有研究發(fā)現，PD 患者通常表現為突觸后DRD2 表達正?；蛏险{[11]。DRD3 則在PD 早期的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，Sun 等觀察到的紋狀體DRD3 表達上調可能反映了多巴胺能去神經的代償性變化，而黑質DRD3 密度的降低反映了PD癡呆患者黑質紋狀體系統(tǒng)神經元的丟失[12]。此外，Stark等在PD 患者停藥狀態(tài)下完成了PET 成像，同時評估運動嚴重程度，發(fā)現運動嚴重程度與殼核和蒼白球DRD2/3 密度呈正相關[13]。

除在PD 患者中發(fā)現的DR 表達改變以外，在動物實驗中也有相似的研究發(fā)現。許多研究報道，在PD 動物模型中，DRD1 表達水平下降[14]，紋狀體內 DRD1 的改變可能參與了 PD 發(fā)?。籇RD2 或表達下調或不變[15]；在PD 癥狀前期階段，DRD3 mRNA 表達增強，但在癥狀期階段表達下降[16]；DRD5 mRNA 表達水平升高[17]。

3 在PD 中影響DR 的相關因素

3.1 蛋白

3.1.1 α-突觸核蛋白（α-Synuclein，α-Syn）

本課題組前期通過腦內紋狀體立體定位注射α-Syn寡聚體建立了出現行為學障礙以及DA 能神經元丟失的小鼠PD 模型，證明了α-Syn 寡聚體可引起中腦黑質及紋狀體中DRD1 表達降低[18]。

3.1.2 突觸后致密蛋白-95（postsynaptic density-95，PSD-95)

PSD-95 是一個位于突觸后膜致密部的支架蛋白，它可以介導DRD1 的復敏增強[19]。Porras 等認為PSD-95與DRD1 存在相互作用，并能調節(jié)DRD1 的運輸和功能[20]。這些發(fā)現表明，通過PSD-95 改變DRD1 的運輸可能有利于帕金森患者的治療。

3.1.3 囊泡分揀蛋白（vacuolar protein sorting，Vps）

有研究發(fā)現，DRD1 還受retromer 復合體的調節(jié)。retromer 復合體在哺乳動物中由Vps26、Vps29、Vps35 以及分選連接蛋白1、2、5、6 組成，它能夠介導蛋白質從內體到高爾基體以及從內體到細胞膜的逆向運輸[21]。其中，DRD1 與Vps35 存在相互作用。在HEK293 細胞中過表達Vps35 可引起細胞膜DRD1 水平升高[22]。

3.1.4 鈣調蛋白（calmodulin，CaM）

CaM 又稱鈣調素，作為一種典型的鈣離子傳感器，介導多種細胞信號傳導。有研究報道，通過激活CaM，Ca2+可以直接抑制DRD2 發(fā)揮作用[23]。多巴胺能失神經可能通過CaM 水平降低的過程來改變DRD3 的信號級聯(lián)并抑制鈣調蛋白激酶II 信號[24]。這提示可能通過鈣調蛋白的表達提高來改變多巴胺能失神經的情況。

3.1.5 神經降壓素（neurotensin，NT）

NT 作為一種在中樞和外周神經系統(tǒng)廣泛表達的神經肽，與DA 系統(tǒng)之間存在密切聯(lián)系。有體內研究表明，NT通過其高親和性受體神經降壓素受體1 發(fā)揮作用，降低了DRD2 激活的生理和行為效應。

3.2 受體

3.2.1 DR 間相互作用

相互作用的G 蛋白耦聯(lián)受體通過組裝形成受體鑲嵌體。它們通過變構機制導致激動劑的識別、信號的傳遞以及參與受體的運輸發(fā)生變化。有研究表明，在伏隔核和尾殼核的細胞體和中等棘狀神經元突觸前終端中存在D1-D2 受體異聚體，與磷脂酶C 形成復合物介導細胞內鈣的釋放[25]。此外，在紋狀體等細胞的膜制劑中發(fā)現了D1-D3 受體異構體，共同表達這兩個受體的紋狀體神經元中，能發(fā)生更強的多巴胺能反應。

3.2.2 毒蕈堿型乙酰膽堿受體

眾所周知，在基底神經節(jié)中，紋狀體乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）和DA 系統(tǒng)為拮抗性的。在運動功能調節(jié)中，膽堿能神經傳遞通過與多巴胺信號相互作用發(fā)揮關鍵作用。Liu 等發(fā)現M4 受體激活與紋狀體多巴胺D1 樣受體為拮抗作用[26]。Aosaki 等發(fā)現，在PD 中ACh 釋放增加的細胞機制與膽堿能神經元上DRD2 有關，DRD2 是ACh 釋放的關鍵調節(jié)因子。然而，膽堿能神經元中也含有DRD5，其活性與DRD2 相反，DA 耗竭后膽堿能神經元的整體放電頻率沒有明顯變化。

3.2.3 代謝型谷氨酸受體5（metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5）

mGluR5 是一種在哺乳動物腦內密集表達的G 蛋白耦聯(lián)受體，尤其在紋狀體中棘狀神經元中高度表達[27]。激活的mGluR5 可以通過激活Ca2+-CAMKII 減少紋狀體DA的攝取。Fuxe 等人還報道了DRD2 和mGluR5 之間為拮抗作用。

3.2.4 其他

DRD1 可以與N- 甲基-D- 天冬氨酸受體在細胞內以本構異質復合體的形式被組裝起來，并被傳遞到功能位點。PD 患者DRD2/A2AR 寡聚體可能增加，內源性腺苷可以抑制DRD2 信號傳導[28]。這些研究可能有助于更好地理解疾病的病因，更有選擇性地聯(lián)合藥物治療策略。

3.3 基因

據報道，TAAR1 基因敲除的小鼠紋狀體DRD1 無異常，DRD2 在mRNA 和蛋白水平上都過度表達[29]。另有研究表明，在體外，TAAR1 和DRD2 的長亞型能夠形成異二聚體，這種復合物的形成影響TAAR1 依賴的cAMP 信號。

4 小結

DR 廣泛表達于中樞神經及外周神經系統(tǒng)中，參與調節(jié)運動活動和一些神經系統(tǒng)疾病，以及在非運動功能調控中發(fā)揮重要作用[30]。它與NMDA 受體、PSD-95、Vps35、mAChR、mGluR5、CaM 等許多因素有著密切的關系，它還受TAAR1 基因的影響。M4 受體可能是治療PD 及其他相關中樞神經系統(tǒng)疾病的潛在靶點，低劑量的CB1 和腺苷A2A 抗PD 藥物可能協(xié)同增強DRD2 介導的抗PD 作用。目前，帕金森病的治療以體外補充左旋多巴、使用DR 激動劑以及抑制多巴胺的降解、控制癥狀為主，DR 也已經成為治療包括PD 在內的多種疾病的藥物靶點，因此致力于DR 的研究將為闡明PD 的發(fā)病機制及治療提供新證據。