凌徐心儀，張 瑤，鐘 華

上海交通大學附屬胸科醫(yī)院呼吸內科，上海 200030

肺癌是當今全球最常見的癌癥，肺癌患者占癌癥患者總人數(shù)的11.6%，占癌癥致死總人數(shù)的18.4%［1］。在我國，肺癌的發(fā)病率和死亡率在所有癌癥中居于首位［2］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的絕大多數(shù)，預后較差；超過半數(shù)患者就診時已處于晚期，錯過了手術時機，而傳統(tǒng)的放化療效果并不理想。肺癌的靶向治療可用于部分具有特征性基因突變的患者。近年來，免疫治療逐步走入大眾視野，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的作用機制是通過阻斷免疫反應的抑制途徑，恢復并維持免疫系統(tǒng)對癌細胞的攻擊。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicine Agency，EMA）已批準在NSCLC中使用抗程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1（programmed death-1/programmed death-ligand 1，PD-1/PD-L1）單藥治療。帕博利珠單抗（pembrolizumab）可用于一線或二線治療，納武單抗（nivolumab）和阿替利珠單抗（atezolizumab）可用于二線治療。ICIs能給部分NSCLC患者帶來長期的生存獲益，但是受益人群僅占少數(shù)。大部分患者可能承擔了昂貴的治療費用卻未產生明顯應答，并且可能要承受免疫治療的多種不良反應，甚至有一小部分患者會面臨腫瘤超進展的風險。因此，在應用ICIs之前精準篩選獲益人群很有必要。由于NSCLC相關免疫反應的復雜性，有很多環(huán)節(jié)都可能會影響NSCLC患者對ICIs的應答，如腫瘤細胞表面分子與相關配體、腫瘤微環(huán)境中的細胞與分子水平、驅動基因突變等。因此，明確這些環(huán)節(jié)與ICIs最終療效的關系，尋找合適的生物標志物來篩選對ICIs高應答的患者，方能給患者最大的益處。本文基于最新的研究報道，圍繞NSCLC患者對免疫治療應答水平的預測指標研究進展做一綜述。

1 免疫治療在NSCLC中的應用現(xiàn)狀

近年來，ICIs成為晚期NSCLC的治療新選擇。2017年，ICIs獲FDA批準成為特定類型NSCLC的一線治療方案。2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中NSCLC專家組建議，PD-L1表達水平≥50%，且表皮生長因子受體基因（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶基因（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、C-Ros癌基因1（C-Ros oncogene 1，ROS1）和B-Raf原癌基因（B-Raf proto-oncogene，BRAF）陰性或未知的晚期NSCLC患者可應用帕博利珠單抗作為一線治療［3-4］。

目前，帕博利珠單抗、納武單抗、阿替利珠單抗單藥可用于后線治療，帕博利珠單抗（或阿替利珠單抗）聯(lián)合化療可用于一線治療，度伐利尤單抗（durvalumab）可作為放化療后鞏固治療。這些均已成為針對部分類型NSCLC患者的推薦治療方案［4］。目前臨床上主要依據(jù)患者腫瘤的病理類型、臨床分期，以及某些重要的生物標志物，如PD-L1表達水平以及驅動基因突變結果，來篩選出可能受益人群，并制定合理的免疫治療方案。

2 預測NSCLC療效的生物標志物

2.1 PD-L1

在ICIs藥物研發(fā)的早期階段，就有研究人員嘗試把NSCLC患者腫瘤細胞的PD-L1表達水平作為預測療效的生物標志物。一篇系統(tǒng)綜述［5］集合了19項評估患者腫瘤PD-L1表達對ICIs治療晚期NSCLC效果影響的研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)證據(jù)表明，相較于PD-L1低表達的患者，高表達的患者接受抗PD-1/PD-L1藥物［納武單抗、帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗和阿維魯單抗（avelumab）］單藥治療時獲益更大。PD-L1表達水平在預測ICIs療效方面的應用相對成熟，目前已成為臨床醫(yī)師制定NSCLC患者免疫治療方案的重要依據(jù)。

然而，也有研究表明腫瘤細胞PD-L1表達水平與NSCLC患者對ICIs的應答并不存在相關性。OAK臨床試驗觀察到，對于接受鉑類藥物治療后疾病進展的晚期NSCLC患者，無論PD-L1表達水平如何，阿替利珠單抗帶來的總生存時間（overall survival，OS）獲益均高于多西他賽［6］。PACIFIC臨床試驗發(fā)現(xiàn)，對于不可切除的Ⅲ期NSCLC且放化療后無進展的患者，無論其PD-L1表達水平如何，接受度伐利尤單抗鞏固治療均有無進展生存時間（progression-free survival，PFS）獲益，PD-L1表達水平≥1%的所有患者均有OS獲益［7］。CheckMate017試驗表明，無論晚期鱗癌患者的PD-L1的表達水平如何，接受后線納武單抗后OS、PFS、緩解率（response rate，RR）均明顯高于多西他賽［8］。而CheckMate057試驗卻發(fā)現(xiàn)對于非鱗NSCLC，療效的改善均與PD-L1表達水平相關［9］。此類研究證實了PD-L1表達水平用于預測ICIs療效的局限性，即可能受腫瘤組織學類型等方面的影響；通過與其他已有的，或潛在的生物標志物聯(lián)合應用可能改善其局限性。

2.2 腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）是指腫瘤細胞周圍存在的微環(huán)境，包括血管、免疫細胞、成纖維細胞、骨髓源性炎性細胞、各種信號分子，以及細胞外基質。TME所具有的免疫抑制特性可以阻礙ICIs發(fā)揮療效。研究表明TME中各種免疫細胞、表面分子以及某些化學分子水平均呈現(xiàn)出預測ICIs療效的潛力。

2.2.1 TME中PD-L1的表達 PD-L1不僅在腫瘤細胞表面表達，在腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）表面也有一定的表達。因腫瘤細胞PD-L1水平還不足以準確預測ICIs療效，研究人員推斷TIL中PD-L1的表達可作為輔助指標，但現(xiàn)有研究仍存在爭議。Mazzaschi等［10］的研究發(fā)現(xiàn)白細胞分化抗原8（cluster of differentiation 8，CD8）CD8+TIL的PD-1表達與晚期NSCLC患者對納武單抗治療的應答水平正相關；Thommen等［11］卻發(fā)現(xiàn)CD8+TIL的PD-1表達與Ⅳ期NSCLC患者OS和持久的藥物反應呈負相關。因此TME中PD-L1的表達是否能夠預測NSCLC患者對ICIs的應答水平有待進一步研究明確。

2.2.2 TME中的免疫細胞亞群 研究人員在分析TME對晚期NSCLC患者同步放化療效果的影響時，依據(jù)腫瘤內PD-1/PD-L1表達水平和CD8+TIL水平定義了4種腫瘤免疫微環(huán)境類型（tumor immune microenvironment type，TIMT），而特定的TIMT分型可能對于晚期NSCLC的治療具有一定的指導作用［12-13］。Lin等［14］發(fā)現(xiàn)在晚期NSCLC患者中，不同TIMT分型與免疫治療的OS高度相關。此外，Mazzaschi等［15］將晚期NSCLC患者血液循環(huán)中自然殺傷（natural killer，NK）細胞的水平與血液/組織CD8+淋巴細胞中PD-1表達水平相結合，發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合模式可以預測抗PD-1治療的效果。Cho等［16］發(fā)現(xiàn)，外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中晚期NK細胞群的百分比在良好應答組中顯著高于無應答組。這些結果表明了NK細胞的總體活性或數(shù)量可能是預測免疫治療反應的有效生物標志物。調節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）同樣可能與免疫治療反應相關，其主要機制是Treg細胞優(yōu)先結合共刺激分子，從而誘導其在抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）表面的下調，抑制效應T細胞的激活［17］。研究［18-19］報道，Treg上調了包括NSCLC在內多種腫瘤的免疫檢查點分子的表達，提示ICIs的療效可能受到患者TME中Treg水平的影響。TME中PD-L1+CD4+CD25+Treg的密度也可能是一個有意義的指標，呈現(xiàn)出預測NSCLC患者對PD-1/PD-L1抑制劑應答水平的能力［20］。另外，骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）被證實在轉移性黑色素瘤和前列腺癌中與患者對ICIs的應答程度顯著相關［21］，有待今后的研究去探索其在NSCLC領域的應用價值。

2.2.3 吲哚胺2，3-二加氧酶 吲哚胺2，3-二加氧酶（indoleamine2，3-dioxygenase，IDO）參與色氨酸（tryptophan，trp）代謝，是犬尿氨酸（kynurenine，kyn）生成步驟中的限速酶之一。IDO是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有免疫抑制功能。它在腫瘤發(fā)展過程中被激活，有助于惡性細胞逃脫免疫系統(tǒng)的殺傷，可以在NSCLC等多種癌癥中過表達［22-24］。Botticelli等［25］將kyn/trp比值及喹啉酸濃度作為IDO活性的指標，發(fā)現(xiàn)接受二線納武單抗治療前IDO活性較高的NSCLC患者更易發(fā)生早期進展，表明IDO活性與NSCLC患者對ICIs的反應相關。

2.3 腫瘤細胞中的基因改變

2.3.1 腫瘤突變負荷 腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）是指在一個特定的腫瘤組織中相對的基因突變數(shù)量；如果腫瘤中存在更多的非同義突變，則有更多的新抗原出現(xiàn)，PD-1—PD-L1軸參與阻斷的免疫反應就會相應增多，進而影響腫瘤細胞對ICIs的應答。多年前就有研究人員發(fā)現(xiàn)在NSCLC中，較高的TMB與使用帕博利珠單抗治療的PFS相關［26］。此后，Checkmate-227臨床試驗結果表明，無論高TMB（≥10個突變/Mb）的NSCLC患者PDL1表達狀態(tài)如何，納武單抗和伊匹木單抗（ipilimumab）聯(lián)用作為一線治療都顯著延長了患者的PFS［27］。基于這一研究結果，NCCN-NSCLC專家組于2019第1版NCCN指南中將TMB列為生物標志物，認為有助于篩選適合納武單抗±伊匹木單抗一線治療的轉移性NSCLC患者，但同時聲明了目前尚無標準的TMB測量方法［4］。Wu等［28］對總計納入4 431名患者的29項研究進行了meta分析，證明TMB對于黑色素瘤及NSCLC的ICIs療效具有預測作用，結合TMB和PD-L1表達建立分型模型同樣是一種有效的預測方式。研究結果提出以下局限性：多數(shù)研究在西方人群中進行，今后需要更多納入亞洲人群的平行研究；基于不同二代測序檢測范圍的TMB檢測結果存在明顯的異質性，可能會影響預測的準確性和穩(wěn)定性，這些影響因素需要在未來的研究中實現(xiàn)標準化。綜上，TMB作為療效預測生物標志物的價值已比較明確，但其應用方式尚無定論，仍需完善合理的檢測方式、統(tǒng)一分型標準。

TMB作為生物標志物的潛力不僅局限于基因層面，還可拓展到蛋白水平。TMB可能導致腫瘤新抗原的產生（過渡）。野生型抗原在體細胞突變情況下產生新抗原，而T細胞識別新抗原對于PD-1抑制劑的效應很重要。McGranahan等［29］的研究表明腫瘤中新抗原的數(shù)量與TMB相關，且新抗原負荷高的NSCLC患者接受帕博利珠單抗治療獲益明顯高于新抗原負荷低的患者。因此，腫瘤相關新抗原的水平可能是預測NSCLC患者對ICIs反應的一個研究方向。

2.3.2 驅動基因 目前已知多種驅動基因陽性的NSCLC患者對免疫治療的應答很低，部分驅動基因突變已是ICIs臨床應用的關鍵排除標準。攜帶EGFR突變或ALK重排與NSCLC患者對ICIs的低應答顯著相關［30-32］。2020年NCCN指南中NSCLC專家組提出，PD-1表達水平≥1%但具有驅動基因突變的NSCLC患者應首先選用靶向治療，而非ICIs。在使用PD-1或PD-L1抑制劑之前，至少需檢測EGFR和ALK狀態(tài)，若能補充檢測“ROS1融合”和“BRAF突變”為陰性則更加理想［4］。指南未明確指出的其他突變基因也可能與ICIs應答水平相關。Kim等［33］進行了meta分析，調查Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）突變狀態(tài)是否影響晚期NSCLC患者的ICIs生存獲益，發(fā)現(xiàn)與多西他賽化療相比，二線ICIs延長了KRAS突變型NSCLC患者的OS，KRAS野生型NSCLC的患者的OS卻無顯著改善。KRAS突變往往伴隨絲氨酸蘇氨酸激酶（serine/threonine kinase 11，STK11）突變；最近的一項研究不僅證實了STK11/KRAS的關聯(lián)，還表明STK11/肝臟激酶B1（liver kinase B1，LKB1）突變與KRAS突變患者對納武單抗的不良應答有關［34］。一些非常見腫瘤基因的突變同樣可能預測NSCLC患者對ICIs的應答水平。在NSCLC患者中，磷脂酰肌醇-4，5-雙磷酸3-激酶催化亞基α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）、EGFR或STK11突變者對ICIs無反應，而KRAS、腫瘤蛋白P53（tumor protein P53，TP53）突變型或間質表皮轉化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，MET）基因14號外顯子跳躍突變者對ICIs反應良好［35］。未來仍需更多研究挖掘眾多腫瘤驅動基因中可用于預測ICIs療效的潛在生物標志物。

2.3.3 T細胞炎性基因 T細胞炎性基因涵蓋了一系列與腫瘤免疫反應相關的基因，這些基因的表達產物與腫瘤發(fā)生發(fā)展及對ICIs的應答水平息息相關。Higgs等［36］發(fā)現(xiàn)在接受ICIs治療的NSCLC患者中，四基因干擾素γ（interferon-γ，IFNγ）高信號患者相較于低信號患者，客觀緩解率（objective response rate，ORR）、中位PFS和OS顯著提高，且這一趨勢與PD-L1表達水平無關。所采用的四基因包含IFNγ、CD274、淋巴細胞激活基因-3（lymphocytes activate gene，LAG3）、趨化因子配體9（chemokine ligand 9，CXCL9）。Ayers等［37］報告了一種18基因T細胞炎性基因表達譜（gene expression profiles，GEP）在NSCLC等多種實體瘤中均可用于預測帕博利珠單抗的療效。Danaher等［38］也將18個T細胞炎性基因納入考慮，包括抗原提呈相關（PSMB10、HLA-DQA1、HLA-DRB1、CMKLR1）、趨化因子表達相關（CCL5、CSCL9、CD27、CXCR6、IDO1、STAT1）、T細胞/NK細胞豐度相關（HLAE、NKG7、CD8A）、T細胞衰竭相關（TIGIT、LAG3、CD274、PDCD1LG2、CD276）的4大類基因，將它們的表達水平標準化后加權線性組合，建立腫瘤炎癥特征（tumor inflammation signature，TIS）評分標準。將TIS算法應用于癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫公開的9 000多種腫瘤基因表達譜，發(fā)現(xiàn)對PD-1抑制劑敏感的腫瘤具有更高的TIS評分，可見T細胞炎性基因的檢測在篩選NSCLC獲益人群方面的潛力。

2.3.4 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯配修復受損 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）是由DNA錯配修復受損（mismatch repair deficiency，MMRd）導致的遺傳超變異性。MMR可以糾正DNA復制過程中自然發(fā)生的錯誤，例如單堿基錯配或短插入和缺失。MMR功能異常的細胞無法糾正DNA復制過程中發(fā)生的錯誤，從而導致了新型微衛(wèi)星碎片的產生。MSI的存在提示MMR不能正常運作，其高低與修復DNA錯誤的能力成反比，因此MSI可作為代替MMRd水平的評估指標［39］。基于一系列探究各種腫瘤MMRd和帕博利珠單抗療效之間關系的Keynote試驗，2017年FDA批準：若具有MMRd的惡性實體瘤在接受治療后仍進展，且沒有其他合適的治療選擇，可使用帕博利珠單抗。此外，已有多項研究［40-41］證明，在部分實體瘤尤其是結直腸癌中，MSI與患者對ICIs的響應密切相關。在肺癌領域，目前MSI/MMRd對于ICIs療效的預測價值仍然未知。

3 ICIs治療NSCLC效果的復合預測模型

對于PD-L1表達水平與TMB這2種目前比較成熟的生物標志物，若將其中之一作為獨立因素進行對NSCLC患者的療效預測，可靠性往往不足。研究人員因此嘗試聯(lián)合雙重或多重生物標志物建立預測模型，結果表明NSCLC患者的TMB與PD-L1表達水平之間并無相關性，但其作為雙重變量可以提高對ICIs療效的預測能力［42］。最具熱度的模型是運用PD-1/PD-L1表達水平結合CD8+TIL水平定義4種TIMTs，但基于這一模型的研究得到了不完全一致的結果［10-14］。Lee等［43］提出了一個三變量模型，納入了患有NSCLC等21種癌癥的7 187名患者，分析了36種生物標志物與ICIs療效的相關性，它們分別與腫瘤新抗原、腫瘤免疫微環(huán)境和檢查點相關；根據(jù)這一規(guī)律將這些生物標志物劃分為3大類型，對各類型中相關性最強的生物標志物提出雙變量和三變量的復合模型猜想，發(fā)現(xiàn)TMB與CD8+T細胞豐度（estimated CD8+Tcell abundance，eCD8T）組合的模型預測準確性顯著高于任一單變量，再加入高PD-1mRNA表達樣品的比例（fraction of high PD-1 messenger RNA expression samples，fPD1）構建三變量模型后，其與患者對ICIs的反應顯示出更高的相關性（Spearman，R=0.90）。明顯偏離三變量模型預測結果的瘤種僅為多形膠質母細胞瘤和微衛(wèi)星穩(wěn)定型結腸癌。NSCLC患者對ICIs的應答與三變量模型高度相關，表明這一模型應用于NSCLC的ICIs療效預測很有前景。此外，還有學者提出聯(lián)用多重生物標志物建立評估流程以實現(xiàn)個性化免疫療法的設想，列出一系列與癌癥免疫相關的特征，包括輔助性T細胞1（helper Tcell，Th1）功能、PD-L1表達、腫瘤外圍T細胞、主要組織相容性復合體-1（major histocompatibility complex-1，MHC-1）表達以及其他免疫抑制因子和細胞，依據(jù)這些指標為患者逐步制訂個體化的免疫治療方案［44］。具有不同免疫特征的患者可能受益于不同的治療策略，這種篩選流程使得癌癥的精準免疫治療更進一步。

4 結語

免疫治療可改善NSCLC的預后，但目前尚無理想的方案來篩選獲益人群，因此尋找合適的生物標志物顯得尤為重要。目前腫瘤細胞的PD-L1表達水平以及TMB是2個已應用于臨床的生物標志物，但均存在應用范圍局限、測量方式未標準化的問題，可靠性也有待明確。近年的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種分子或基因具有成為生物標志物的潛力。在蛋白水平，TME中PD-L1、各免疫細胞亞群（CD8+TIL、NK、Treg等）數(shù)量和IDO的表達均與NSCLC接受ICIs治療的良好應答相關?；驅用嫱瑯又档锰剿鳎[瘤的部分驅動基因突變水平和MSI水平不同程度地呈現(xiàn)出預測NSCLC患者ICIs應答水平的能力。此外，這些生物標志物在聯(lián)合應用時的療效預測能力表現(xiàn)良好。因此，聯(lián)合應用不同的生物標志物，建立雙變量或多變量模型是將來ICIs療效預測的發(fā)展方向。

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