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        甲基苯丙胺使用和成癮的表觀遺傳研究進(jìn)展

        2021-01-05 15:31:13成英杰孫倩倩
        關(guān)鍵詞:乙酰化表觀甲基化

        成英杰,孫倩倩,趙 敏

        上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心物質(zhì)依賴與成癮科,上海 200030

        甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)是一種苯丙胺類興奮劑(amphetamine-type stimulants,ATS),近年來(lái)已成為我國(guó)濫用人數(shù)最多的合成毒品之一。長(zhǎng)期使用METH會(huì)導(dǎo)致成癮,造成精神障礙和認(rèn)知損害[1]。藥物成癮是一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病,與遺傳、神經(jīng)發(fā)育和社會(huì)心理等因素密切相關(guān)。成癮物質(zhì)會(huì)引起多個(gè)腦區(qū)神經(jīng)環(huán)路的可塑性改變,伴隨腦功能包括獎(jiǎng)賞、認(rèn)知和情感等的改變[2]。

        表觀遺傳學(xué)的概念,最初用來(lái)描述相同基因組背景下的表型變化[3]?,F(xiàn)在通常指在DNA序列不發(fā)生變化的前提下,基因表達(dá)改變而產(chǎn)生的可以遺傳的表型[4]。表觀遺傳主要包括組蛋白修飾、DNA甲基化和非編碼RNA等,可能參與調(diào)控神經(jīng)發(fā)育、學(xué)習(xí)和記憶等過程。目前的研究認(rèn)為表觀遺傳與神經(jīng)精神疾病的發(fā)生密切相關(guān),包括阿爾茨海默病、抑郁癥、精神分裂癥和物質(zhì)成癮等[5-6]。本文對(duì)METH成癮的表觀遺傳研究進(jìn)行綜述。

        1 組蛋白修飾

        真核細(xì)胞染色質(zhì)的基本亞單位是核小體。核小體由長(zhǎng)約146 bp的DNA纏繞在由組蛋白組成的八聚體(組蛋白H2A、H2B、H3和H4各2個(gè))上形成[7]。組蛋白尾部的氨基酸殘基是發(fā)生修飾的主要部位,包括甲基化、乙?;?、磷酸化和泛素化等。成癮相關(guān)組蛋白修飾研究較多的是組蛋白乙酰化和甲基化。

        1.1 組蛋白乙?;?/h3>

        組蛋白乙酰化是最常見的一種修飾形式,主要發(fā)生在組蛋白H3和H4的賴氨酸殘基上。組蛋白乙?;瘯?huì)使組蛋白與DNA解離,轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合從而激活轉(zhuǎn)錄,去乙?;瘎t會(huì)抑制轉(zhuǎn)錄。兩者的動(dòng)態(tài)平衡受到組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和去乙?;福╤istone deacetylases,HDACs)的共同調(diào)控[8]。

        METH可以通過影響HDACs,改變腦內(nèi)的組蛋白乙?;?。單次給藥后大鼠伏隔核內(nèi)HDAC1水平降低,引起組蛋白H4賴氨酸5位(H4K5)和8位(H4K8)乙?;黾印DAC2表達(dá)增加,導(dǎo)致H3K9、H3K18和H4K16乙?;瘻p少[9]。同時(shí),H4乙?;脑黾涌赡芘cMETH誘導(dǎo)的基因表達(dá)增加有關(guān),包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin-releasing factor,Crf),膽 囊 收 縮 素(cholecystokinin,Cck)以及立早基因c-fos,fos-b和c-jun等。METH誘導(dǎo)的Hdac變化還存在時(shí)間效應(yīng)和腦區(qū)特異性。單次用藥后大鼠前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex,PFC)中Hdac1和Hdac2減少,長(zhǎng)期使用下Hdac2和Hdac4減少。戒斷期Hdac2水平恢復(fù)正常,而Hdac4和Hdac5表達(dá)下降[10]。伏隔核中的變化有所不同,單次給藥導(dǎo)致Hdac1減少,但Hdac2表達(dá)增加[9]。這些結(jié)果提示,在METH成癮的過程中,METH可能影響不同的Hdac表達(dá)。這可能與不同Hdac的結(jié)合位點(diǎn)和調(diào)控作用存在差異有關(guān),需要進(jìn)一步研究明確。

        METH引起的H4去乙酰化可能與谷氨酸受體改變有關(guān)[11]。長(zhǎng)期濫用METH的大鼠紋狀體內(nèi),甲基CpG結(jié)合蛋白2(methyl-CpG binding,MeCP2)、REST輔助抑制因子(REST corepressor,CoREST)和HDAC2共同形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物,導(dǎo)致α-氨基羥甲基異唑丙酸(AMPA)受體亞單位谷氨酸受體1(glutamate ionotropic receptor AMPAα1,GluA1)和GluA2增強(qiáng)子或啟動(dòng)子上的H4K5、K12和K16低乙?;?,GluA1和GluA2表達(dá)減少。MeCP2、HDAC1和轉(zhuǎn)錄抑制因子(RE1 silencing transcription factor,REST)結(jié)合,N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體亞單位谷氨酸受體1(glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 1,GluN1)啟動(dòng)子H4乙酰化水平降低,GluN1表達(dá)減少。HDAC抑制劑丙戊酸(valproate,VPA)可以抑制HDAC1和HDAC2,阻斷METH誘導(dǎo)的H4去乙?;凸劝彼崾荏w減少。因而,HDAC抑制劑(HDAC inhibitor,HDACi)可能對(duì)METH引起的谷氨酸受體表達(dá)異常及精神癥狀有一定治療作用。

        研究表明HDACi可以影響METH成癮行為,但是目前的研究結(jié)果并不一致[12]。VPA與METH聯(lián)用可以抑制METH誘發(fā)的行為敏化[13-14];而丁酸鈉(sodium butyrate,NaB)會(huì)促進(jìn)METH誘導(dǎo)的活動(dòng)增多[15]。NaB還可以促進(jìn)METH誘導(dǎo)條件性位置偏愛(conditioned place preference,CPP)的建立,消退期間使用NaB會(huì)促進(jìn)CPP消退及阻止CPP恢復(fù)[16]。研究結(jié)果的差異可能與2個(gè)因素有關(guān):一方面,VPA和NaB都是非選擇性HDACi,抑制的HDAC并不相同;另一方面,一些HDACi可能還有其他作用,例如VPA可以增強(qiáng)γ氨基丁酸能神經(jīng)傳遞[13]。HDACi對(duì)METH成癮行為的作用及其作用方式,還需要進(jìn)一步研究闡明。

        1.2 組蛋白甲基化

        組蛋白甲基化可以發(fā)生在很多堿性殘基上,主要包括精氨酸、賴氨酸和組氨酸。相比乙?;?,組蛋白甲基化對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控作用更為復(fù)雜,既有激活轉(zhuǎn)錄又有抑制轉(zhuǎn)錄的甲基化,主要取決于甲基化位點(diǎn)和甲基的數(shù)目[17]。例如,H3K4與轉(zhuǎn)錄激活高度相關(guān),而H3K9和K27通常起抑制作用。組蛋白甲基化也是一個(gè)可逆的過程,由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基酶共同調(diào)控[7]。目前,對(duì)于METH成癮中組蛋白甲基化的研究比較有限。戒斷早期,大鼠紋狀體內(nèi)組蛋白H3賴氨酸4位三甲基化(H3K4me3)顯著增加,然后逐漸下降,在戒斷1個(gè)月左右恢復(fù)正常水平[18]。H3K4me3通常促進(jìn)轉(zhuǎn)錄,在METH誘導(dǎo)的行為敏化和CPP中可能有重要作用[19-20]。間斷性給藥的小鼠邊緣前腦中CC趨化因子受體2(C-C chemokine receptor 2,Ccr2)啟動(dòng)子上H3K4me3顯著增加,Ccr2表達(dá)水平升高,進(jìn)而促進(jìn)METH誘導(dǎo)的行為敏化[20]。在CPP的建立階段,METH改變了大鼠伏隔核內(nèi)甲基轉(zhuǎn)移酶[lysine(K)-specific methyltransferase 2A,Mll1]和去甲基酶[lysine(K)-specific demethylase 5C,Kdm5c]的表達(dá),導(dǎo)致催產(chǎn)素受體(oxytocin receptor,Oxtr)和Fos啟動(dòng)子上的H3K4me3增加,Oxtr和Fos表達(dá)上調(diào)。降低Mll1的表達(dá)可以減少H3K4me3及基因表達(dá),破壞成癮記憶,抑制Kdm5c則有相反的作用[19]。這些研究提示,H3K4me3可能參與METH誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄變化和成癮行為,而其他位點(diǎn)的組蛋白甲基化在METH成癮中的作用尚不明確。

        2 DNA甲基化

        DNA甲基化是將甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的C5位置形成5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5-mC),主要是在富含CG的區(qū)域,即CpG島[21]。DNA甲基化是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases,DNMTs)催化的,包括DNMT1、DNMT3a和DNMT3b等[22]。通過招募轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體或者阻止轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合,DNA甲基化可以抑制基因轉(zhuǎn)錄[23]。

        METH會(huì)影響腦內(nèi)DNMTs的表達(dá),導(dǎo)致多個(gè)腦區(qū)的DNA甲基化發(fā)生改變,包括前額葉、伏隔核、紋狀體、海馬和黑質(zhì)等[24-27]。DNA甲基化可能參與METH誘導(dǎo)的基因表達(dá)變化,如小鼠額葉中的細(xì)胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白(activity regulated cytoskeletal-associated protein,Arc)和Fos,以及海馬中的Kruppel樣因子(kruppel-like factor 10,Klf10)和Nr4a1[28-29]。另外,METH誘導(dǎo)大鼠PFC中的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子增加,可能與CpG島DNA甲基化減少有關(guān)[26]。

        部分基因的DNA甲基化改變可能與METH誘導(dǎo)的行為異常和認(rèn)知障礙密切相關(guān)。濫用METH的大鼠紋狀體和黑質(zhì)內(nèi)突觸核蛋白α(synuclein alpha,Snca)啟動(dòng)子的MeCP2和DNMT1減少,DNA甲基化水平下降,Snca編碼的突觸核蛋白α顯著增加[25,30]。紋狀體中,這種改變可以持續(xù)到戒斷后21 d[25]。突觸核蛋白α表達(dá)增強(qiáng)與帕金森病患者的神經(jīng)元丟失和運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān),因而可能與METH濫用增加患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[31-32]。METH還會(huì)引起小鼠認(rèn)知記憶受損和空間記憶增強(qiáng),可能與PFC和海馬中突觸素(synaptophysin,Syn)的變化有關(guān)[27]。Syn編碼突觸素蛋白,主要調(diào)節(jié)突觸形成和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng),其缺失會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙。PFC中,METH誘導(dǎo)DNMTs和MeCP2增加,導(dǎo)致Syn啟動(dòng)子DNA甲基化水平升高,Syn表達(dá)下調(diào)。海馬中的變化則與PFC相反。催產(chǎn)素(oxytocin,OT)可以使DNMTs和MeCP2恢復(fù)正常水平,維持Syn穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄,阻斷METH引起的認(rèn)知功能改變。另外,有研究[33]指出OT還可以抑制METH誘導(dǎo)的CPP建立和恢復(fù),促進(jìn)CPP消退。這些結(jié)果表明,OT可能是治療METH誘導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶損傷的候選藥物。

        目前,大多數(shù)研究認(rèn)為METH是通過改變DNMTs影響DNA甲基化水平的。但是,有研究[34]發(fā)現(xiàn)METH還可以減少DNA羥甲基化,使得DNA甲基化水平相對(duì)升高。這可能是通過增加10-11易位蛋白(ten-eleven translocation,TET)引起的。TET抑制劑可以阻止DNA羥甲基化,抑制METH激活的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。成癮與未成癮大鼠的伏隔核中羥甲基化峰有顯著差異,主要發(fā)生在一些鉀通道編碼基因上。同時(shí),未成癮組大鼠伏隔核中鉀通道基因和蛋白表達(dá)增加[35]。對(duì)DNA甲基化和羥甲基化水平進(jìn)行單獨(dú)檢測(cè),可能有助于進(jìn)一步闡明兩者在METH成癮中的作用。

        3非編碼RNA

        人類基因組的大多數(shù)轉(zhuǎn)錄本不編碼蛋白質(zhì),通常被稱為非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)[36]。近些年來(lái),越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)ncRNA參與多種生物學(xué)過程,在正常發(fā)育和多種疾病中都有重要的調(diào)節(jié)作用[37]。根據(jù)其生物學(xué)功能,ncRNA可以分為2類——管家型和調(diào)節(jié)型。管家型ncRNA在細(xì)胞中廣泛表達(dá),負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞的一般功能,包括核糖體RNA(ribosomal RNA,rRNA)和轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(transfer RNA,tRNA)等。調(diào)節(jié)型RNA在表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮著調(diào)控基因表達(dá)的重要作用,包括微小RNA(microRNA,miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)和環(huán)狀RNA(circular RNA,circRNA)等[38]。

        3.1 miRNA

        在ncRNA中,miRNA是研究得最多的。miRNA含22~23個(gè)核苷酸(nulceotide,nt),通常與靶mRNA的3′端種子區(qū)互補(bǔ)配對(duì),降解mRNA或抑制翻譯,從而沉默基因表達(dá)[39]。METH使用可以引起嚙齒類動(dòng)物腦內(nèi)miRNA的廣泛改變。METH成癮小鼠的伏隔核中45個(gè)miRNA表達(dá)改變(44個(gè)上調(diào)和1個(gè)下調(diào)),包括miR-124-3p、miR-29c-3p、miR-138等[40]。過量用藥的大鼠PFC中26個(gè)miRNA差異表達(dá)(13個(gè)上調(diào)和13個(gè)下調(diào)),包括miR-195、miR-222、miR-24等[41]。戒斷14 d的大鼠伏隔核中也檢測(cè)到了78個(gè)差異表達(dá)的miRNA(71個(gè)下調(diào)和7個(gè)上調(diào))[42]。這些結(jié)果提示,miRNA可能參與了METH成癮的發(fā)展,持續(xù)改變的miRNA可能與成癮行為的維持有關(guān)。

        部分miRNA可能會(huì)通過調(diào)控突觸可塑性介導(dǎo)METH成癮,如miR-181和miR-134。miR-181a及谷氨酸受體可能在METH成癮發(fā)展過程中有重要作用。METH濫用者外周血中miR-181a顯著降低,其調(diào)控的GluA2增加[43]。長(zhǎng)期使用METH的大鼠伏隔核中miR-181a表達(dá)上調(diào),可能會(huì)抑制GluA2表達(dá)并影響谷氨酸突觸傳遞[44]。而大鼠血清外泌體中miR-181a-5p的增加,可能與METH的獎(jiǎng)賞效應(yīng)和CPP形成有關(guān)[45]。METH成癮行為的維持可能與miR-134及LIM激酶1(LIM domain kinase 1,Limk1)的作用有關(guān)。過量使用METH的大鼠背側(cè)紋狀體中miR-134增加,進(jìn)而抑制Limk1表達(dá),參與調(diào)控突觸可塑性[46-47]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),降低miR-134的表達(dá)可以減少大鼠的覓藥行為和METH的使用量。因而,抑制miR-181和miR-134可能會(huì)對(duì)METH的戒斷和預(yù)防復(fù)吸有一定作用。

        miRNA可以靶向調(diào)控炎癥因子和凋亡相關(guān)基因,可能與METH引起的神經(jīng)毒性有關(guān)。用METH處理小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞后,早期miR-143表達(dá)減少,凋亡調(diào)控基因(p53 up-regulated modulator of apoptosis,PUMA)的蛋白表達(dá)增加,進(jìn)而激活炎癥小體(NLR family pyrin domain containing 3,NLRP3),導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化[48]。METH持續(xù)作用下,miR-143作用于促凋亡基因(BCL2 binding component,Bbc3),通過對(duì)凋亡和自噬的雙重調(diào)控,參與METH誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞死亡過程[49]。在小膠質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)miR-142a-3p和miR-155-5p可以作用于泛素連接酶基因(pellino1,Peli1),阻止p38/MAPK、核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通路及白介素6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNFα)的激活,從而抑制神經(jīng)炎癥的發(fā)生[50]。因而,這些炎癥相關(guān)miRNA可能是METH誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵因子,可以作為METH神經(jīng)毒性的標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

        血液中的部分miRNA可以穩(wěn)定存在,作為疾病診斷和預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物[39]。在METH成癮中,關(guān)于濫用者血漿miRNA表達(dá)譜的研究并不多。Zhao等[51]利用微陣列對(duì)METH濫用者外周血單核細(xì)胞進(jìn)行篩選后,發(fā)現(xiàn)4個(gè)miRNA表達(dá)顯著降低,包括miR-181a、miR-15b、miR-let-7e、miR-let-7d等,且其表達(dá)水平與用藥次數(shù)呈負(fù)相關(guān)。Gu等[52]也發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照相比,METH濫用者的血清中有109個(gè)miRNA發(fā)生顯著變化,包括miR-496-3p、miR-194-5p、miR-200b-3p和miR-181a-5p等。這些循環(huán)中改變的miRNA有望作為成癮新的外周標(biāo)志物,但是向臨床轉(zhuǎn)化還需要進(jìn)一步研究。

        3.2 其他ncRNA

        lncRNA是長(zhǎng)度超過200 nt的ncRNA,是迄今為止人類基因組中注釋的最大一類ncRNA[53]。雖然大多數(shù)lncRNA的功能尚不清楚,但是已經(jīng)有很多研究表明lncRNA可以在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)[54]。高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn),METH誘導(dǎo)小鼠運(yùn)動(dòng)敏化和成癮的同時(shí),伏隔核內(nèi)大量lncRNA的表達(dá)都有顯著改變并且下調(diào)的lncRNA居多[55]。在體外實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)METH處理的神經(jīng)元中多個(gè)lncRNA發(fā)生改變,可能與METH誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡有關(guān)[56]。另外,lncRNA Gomafu[又稱為Miat(myocardial infarction associated transcript)]敲除后小鼠對(duì)METH的反應(yīng)有所增強(qiáng),可能與伏隔核內(nèi)多巴胺釋放增多有關(guān)[57]。

        circRNA是一類獨(dú)特的內(nèi)源性ncRNA,呈閉環(huán)結(jié)構(gòu),100~10 000 nt。circRNA在發(fā)育過程中的各種組織都有不同程度的表達(dá),尤其是大腦。因而,circRNA在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中可能有重要的作用[58]。到目前為止,與METH相關(guān)的circRNA研究比較少。Li等[59]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了119個(gè)表達(dá)上調(diào)和44個(gè)下調(diào)的circRNA,并且通過小鼠CPP實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了circHomer1可能與METH成癮有關(guān)。另外,敲除circHomer1還可以通過抑制Bbc3的表達(dá),減輕METH誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷。

        4 小結(jié)與展望

        METH使用會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表觀遺傳變化,包括組蛋白修飾、DNA甲基化、非編碼RNA改變等。表觀遺傳可以調(diào)控基因表達(dá),引起獎(jiǎng)賞環(huán)路的適應(yīng)性改變,促進(jìn)成癮行為的發(fā)展。表觀遺傳修飾酶可能是治療成癮的潛在靶點(diǎn),如HDACs和DNMTs。外周的miRNA可以作為成癮的生物標(biāo)志物。但是,目前的研究具有一定局限性。首先,動(dòng)物研究采用的給藥方案不同,因而結(jié)論有較大差異。自我給藥是最接近人類用藥的模式,可以更好地模擬成癮的過程,獲得穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。其次,大腦不同區(qū)域的基因表達(dá)有特異性。研究不同腦區(qū)之間的差異,可以更好地理解METH成癮的發(fā)生機(jī)制。最后,基因表達(dá)是由多種表觀遺傳共同調(diào)控的。但是,大多數(shù)研究只關(guān)注一種表觀遺傳變化。高通量技術(shù)和生物信息學(xué)分析工具的發(fā)展,有助于揭示表觀遺傳與轉(zhuǎn)錄之間的調(diào)控作用。綜上所述,現(xiàn)有的研究提示表觀遺傳可能是METH成癮中基因表達(dá)和行為改變的關(guān)鍵,但是其調(diào)控過程還需要進(jìn)一步研究。對(duì)METH成癮中表觀遺傳變化的研究,將有助于明確METH成癮的分子機(jī)制,為尋找新的標(biāo)志物和有效的干預(yù)靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。

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