劉曉宇 李靜蔚 劉曉菲 孫貽安

近年來乳腺癌發(fā)病率逐年上升，已成為嚴重危害女性健康與生命的惡性疾病[1]。對于未發(fā)現(xiàn)遠處轉移的初治乳腺癌患者，尤其是腫瘤負荷較大者，可在計劃中的手術治療或手術加放療的局部治療前進行全身系統(tǒng)性化療，即新輔助化療。隨著循證醫(yī)學證據(jù)的不斷充實，新輔助化療已成為乳腺癌系統(tǒng)性治療的重要組成部分。新輔助化療旨在將不可手術的乳腺癌降期為可手術乳腺癌， 或將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌[2]。中藥作為中國瑰寶，中醫(yī)辨證論治腫瘤疾病的療效得到廣泛認可，越來越多的醫(yī)家對中藥介入新輔助化療時期治療進行嘗試。本文對中藥聯(lián)合新輔助化療的理論源流進行簡要梳理，以中藥的抗腫瘤作用為重點對近10年中藥聯(lián)合乳腺癌新輔助化療的研究進展做出系統(tǒng)論述，為乳腺癌新輔助化療時期的中醫(yī)藥介入提供臨床參考。

1 乳腺癌新輔助化療時期的中醫(yī)理論來源與發(fā)展

中醫(yī)學對乳腺癌的認識始于晉·葛洪《肘后備急方》，至明清時期建立起較為成熟的理論體系[3]。古代中醫(yī)學對乳腺癌的認識大多體現(xiàn)在患者乳房腫塊已大至可明顯觸及之后的階段，如南宋醫(yī)家陳自明在《婦人良方大全》中所載：“初起，內結小核，或如鱉、棋子，不赤不痛。積之歲月漸大，山巖破如熟石榴，或內潰深洞。” 通過對中國古代文獻的研究發(fā)現(xiàn)，古代醫(yī)家多認為肝氣郁滯、陽氣虧虛、痰瘀毒聚是乳腺癌的主要病因病機，治療以縮小腫瘤體積、控制疾病進一步發(fā)展為主要目標，多予疏肝解郁、活血化瘀、溫陽補氣之品[4]。

在近現(xiàn)代，手術及放化療等現(xiàn)代醫(yī)學治療代替中醫(yī)中藥成為乳腺癌治療的主要手段，但中藥等中醫(yī)治療仍繼續(xù)廣泛應用于臨床，在治療手術并發(fā)癥及放化療副作用方面取得了良好療效。隨著新輔助治療在乳腺癌治療領域的地位不斷提高，新輔助化療治療逐漸在臨床應用與推廣。古代醫(yī)學對乳腺癌的認識與現(xiàn)代醫(yī)學對乳腺癌新輔助化療的適應癥大體相符，古代中醫(yī)治療與新輔助化療也均以縮小腫瘤體積、控制疾病進一步發(fā)展為目的，加之現(xiàn)代藥理學研究對中藥抗腫瘤作用的肯定[5-6]，開啟了中藥聯(lián)合新輔助化療共同治療乳腺癌的嘗試。但新輔助化療時期是以化療藥物為主導的治療階段，遣方用藥不僅要以協(xié)同化療發(fā)揮治療效果為主要思路，還需要兼顧緩解化療藥物帶來的機體損傷。

目前，對新輔助化療時期患者的中醫(yī)辨證分型尚未達成共識[3]，但多數(shù)醫(yī)家贊同此時期的疾病特點為“虛實夾雜”。需要進行新輔助化療的患者多屬于疾病中晚期，癌體較大，發(fā)病時間較長，五臟六腑因失卻氣血津液濡潤而機能低下或失調，因此患者在進行新輔助化療之前即為瘤體局部的痰瘀毒互結與機體整體虧虛共存的狀態(tài)[7-8]，加之化療傷于臟腑、氣血、經(jīng)脈，使機體更失平衡，正氣無力驅邪外出，邪留于內，影響總體治療效果。

黃獻鐘等[9]認為，中醫(yī)應以“溫、補、清”為組方思路，加減化裁附子理中丸，運用益氣扶正、清解邪毒之法協(xié)同新輔助化療的進行。吳春濤等[10]提出，新輔助化療時期邪盛正虛，適宜采用化痰濕、散瘀毒、軟堅散結配合扶助正氣的治法。

因此，乳腺癌新輔助化療時期多以癌毒盛而正氣虛為基本辨證思路，祛邪消瘤與補益共伍，攻邪之中兼有扶正。

2 中藥可以降低腫瘤負荷，抑制腫瘤增殖與轉移

縮小瘤體、控制進一步發(fā)展是新輔助化療的主要任務，也是此時期中藥介入治療的主要研究方向。新輔助化療藥物主要通過消滅或縮減乳腺原發(fā)灶或區(qū)域轉移灶以及清除體內可能存在的微轉移灶達到治療目的[11]。

中醫(yī)理論認為，中藥抗腫瘤應采取理氣活血、化痰散結祛瘀、清熱解毒之法。痰阻、氣滯、血瘀、熱毒等相互搏結而成腫瘤，并導致腫瘤增殖、轉移[12]，此為實邪，治應攻邪祛邪。古籍所載名方如犀黃丸、蟾酥丸、小金丹等大多由等“攻”類中藥組成，現(xiàn)代臨床也證實了攻毒中藥在控制腫瘤生長、預防腫瘤轉移、控制腫瘤復發(fā)的作用[13]。因此，攻邪消瘤是中醫(yī)在新輔助化療時期的中心治則。

在一項針對三陰性乳腺癌的臨床研究中，自擬三葉青散結抗癌方有效提高了三陰性乳腺癌患者的病理完全緩解率，并通過單因素分析認為三葉青散結抗癌方對CK5/6陽性、BRCA1突變者療效更佳[14]。

復方斑蝥膠囊是一種以破血攻毒的蟲類藥為主要成分的中成藥，也有將復方斑蝥膠囊應用于HER2陰性乳腺癌新輔助化療的臨床報道，認為復方斑蝥膠囊的參與提高了臨床總有效率，并通過對比手術前后癌組織的免疫組化結果，認為其具有抑制Ki67表達及上調雌激素受體、孕酮受體水平的作用[15]。

根據(jù)一項對II～III期乳腺癌患者進行金龍膠囊聯(lián)合TEC方案(多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺)的臨床觀察結果，金龍膠囊聯(lián)合新輔助化療組的有效率(完全緩解+部分緩解) 明顯較常規(guī)新輔助化療組高，提出在乳腺癌新輔助化療治療期間聯(lián)合應用金龍膠囊可提高乳腺癌的治療效果[16]。

前期研究認為，復方苦參注射液能夠抑制端粒酶活性，繼而抑制癌基因及相關促凋亡基因的表達，達到殺傷腫瘤的目的[17]，在中晚期乳腺癌的臨床研究中，復方苦參注射液顯著降低了乳腺癌患者血清癌胚抗原和CA125、CA153水平，提高了2年、3年生存率，使患者獲得了更好的預后[18]。

研究發(fā)現(xiàn)烏骨藤具有抑制惡性腫瘤細胞分裂增殖及誘導分化的作用，其提取物制成的消癌平注射液能明顯提高臨床療效，并認為可能通過降低ER-α36表達水平提高遠期生存率[19]。體外實驗表明，消癌平注射液能降低乳腺癌病灶內USP39、CyclinD1、c-myc、Sema4D、CatB、ADAM17、uPA的mRNA表達量以及血管內皮生長因子、血管緊張素2、堿性成纖維細胞生長因子的蛋白含量，升高TCEAL17、MFN2、TIMP1、E-cadherin的mRNA表達量以及MMRN2、PEDF的蛋白含量[20]，其抗腫瘤功效的潛在機制是對乳腺癌細胞中ATF-3的顯著抑制，促進了對細胞凋亡、細胞遷移和侵襲的抑制[21]。

薏苡仁具有解毒散結、健脾祛濕的功效，薏苡仁提取物注射液(康萊特)能使腫瘤細胞凋亡指數(shù)顯著上升，誘導腫瘤細胞上調p53基因、Fas基因、半胱氨酸蛋白酶-3、增殖細胞核抗原、p21WAFI/CIPI，下調cyclin A、cyclin E1等基因表達[22]。在聯(lián)合乳腺癌新輔助治療的臨床試驗中，康萊特能提高患者的臨床緩解率，并下調乳腺癌組織中的Survivin表達率及Ki-67陽性表達率，還能夠誘導乳腺癌組織的病理分級從高級別向低級別轉化[23]。

還有研究者自擬中藥方劑加入乳腺癌新輔助化療時期的治療，并于化療后行手術，比較聯(lián)合中藥組與單純化療組的術中腫瘤最大徑，結果示聯(lián)合中藥組的術中腫瘤最大直徑為(4.15±2.14)cm，單純化療組的術中腫瘤最大直徑為(11.28±2.51)cm，認為化療聯(lián)合扶正祛邪中藥，可以有效減小腫瘤體積的大小，利于手術時腫瘤的切除[24]。

另外，四物湯作為補血活血的經(jīng)典方劑，符合乳腺癌新輔助化療時期中藥治則。雖未檢索到有關四物湯治療乳腺癌的臨床試驗報道，但其有效成分抗乳腺癌的藥理學機制，比如對細胞死亡的調節(jié)、對激素刺激的響應、對有機物質的響應、對氨基酸的磷酸化的調節(jié)、對細胞增殖的調節(jié)、對信號傳遞的調節(jié)和對腺體的調節(jié)發(fā)展等已得到認可[25]。

消瘤是中藥介入的主要方向，臨床上常用白花蛇舌草、半枝蓮、薏苡仁、苦參、斑蝥等具有“抗腫瘤”作用的“攻藥”。其有效性主要體現(xiàn)在可以縮小腫瘤體積，提高治療有效率或緩解率，降低血清腫瘤標志物水平和抑制癌細胞的增殖、侵襲及血管新生等方面。上述研究也證明了中藥能夠協(xié)助新輔助化療取得更優(yōu)的臨床療效，但針對中藥復方的臨床研究較少，無法歸納總結針對乳腺癌新輔助化療時期的藥物組合。

3 中藥具有調節(jié)免疫的功能

現(xiàn)代醫(yī)學認為，免疫系統(tǒng)具有識別、清除腫瘤細胞的功能，在機體的“穩(wěn)定”和“防御”等方面起到了重要作用。針對新輔助化療時期聯(lián)合各類免疫藥物的臨床試驗在積極進行，傳統(tǒng)化療聯(lián)合免疫治療有望成為局部晚期和轉移性腫瘤的主要治療模式[26-27]。新輔助化療時期的免疫功能穩(wěn)定也是后續(xù)進行手術及術后輔助治療的有力保障。

中醫(yī)學提出，正氣虧虛、臟腑陰陽失調是乳腺癌發(fā)病的內在基礎，化療藥物更損其氣血經(jīng)絡，因此扶助正氣是治療的關鍵?！罢龤獯鎯龋安豢筛伞?，正氣是維持臟腑、氣血、經(jīng)絡的正?；顒?，保持人體陰陽平衡的關鍵。正氣盛則癌毒伏而不出，正氣虛則出而為病?！罢龤饫碚摗彪m不等同于現(xiàn)代免疫理論，但兩者相互聯(lián)系，扶正法通過恢復機體自我抗病能力從而抑制腫瘤生長的策略取得了良好的臨床效果[28]。人參、黃芪、茯苓等扶正中藥的現(xiàn)代藥理學研究也驗證了其免疫促進的作用[29]。在新輔助化療治療時期調節(jié)免疫功能的中藥使用與術后輔助治療時期基本相同。

人參，味甘、微苦，性微溫，是扶正補虛之要藥，人參養(yǎng)榮湯以四君、四物為底方，集補氣、養(yǎng)血、理氣、收斂、通絡諸藥于一方，使五臟交養(yǎng)互益，修復人體正氣，臨床實驗也證明，人參養(yǎng)榮湯可以維持新輔助化療患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平的穩(wěn)定，能恢復化療所致的免疫抑制及功能紊亂[30]。

另有研究表明，參附注射液治療能明顯抑制患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平下降，有效改善患者的免疫功能，同時降低化療所致的消化道反應及骨髓抑制的發(fā)生率[31]。

新輔助化療時期主要應用黃芪、白術、茯苓、附子及人參等“扶正藥”調節(jié)免疫，中藥注射液的應用較為廣泛。中藥對免疫系統(tǒng)的影響的探索主要集中在T淋巴細胞水平方面，認為中藥可以提高或穩(wěn)定CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。也有部分有關NK細胞、B細胞的研究，但前尚未檢索到中藥作用于乳腺癌免疫檢查點的相關報道。

4 中藥能夠緩解化療期間各類不良反應，提高生活質量

新輔助化療常用含蒽環(huán)類和紫衫類藥物的聯(lián)合化療方案[32]，消化道反應、骨髓抑制、心臟毒性等是常見的新輔助化療不良反應，嚴重影響患者的生活質量及治療的依從性。西醫(yī)對癥治療雖有一定療效，但藥物價格昂貴且有一定的副作用，患者接受程度較差。中藥在預防與緩解常見不良反應方面體現(xiàn)出優(yōu)勢，較為廣泛的應用于臨床。

4.1 消化道反應

脾胃為后天之本，乳腺癌患者正氣不足、脾胃素虛，而化療藥物作為“毒邪”敗胃傷正，使脾胃再次受損，又因脾虛胃弱，乳腺癌疾病本身傷津耗氣，使先天之精失于濡養(yǎng)，傷及腎本，致腎精受損。因此，治療新輔助化療所致的消化道反應以健脾補腎為要。

參靈固本丸有補中益氣，健運脾胃，行氣散瘀化痰的功效，一項對痰濕型乳腺癌患者的研究表明，應用參靈固本丸的患者新輔助化療期間消化道反應較單純化療患者明顯減輕[33]。

4.2 骨髓抑制

化療既攻癌毒，又傷正氣，使脾腎兩傷，氣血乏源，陰陽失衡。對此現(xiàn)代醫(yī)家多從脾腎論治，以健脾補腎、益氣生血為主要治則[34]。

艾迪注射液具有扶正補虛、消瘀散結的功效。主要成分人參、黃茋、刺五加三藥配伍可大補元氣、扶正補虛，又加斑蝥抑癌排毒以祛邪。黨相國等將48例乳腺癌患者隨機分為艾迪注射液聯(lián)合 CTF方案治療組共28例，CTF方案對照組共20例，兩組患者化療后白細胞及血紅蛋白均有所下降，但治療組化療后與對照組比較有顯著差異，對照組計數(shù)明顯低于治療組，說明艾迪注射液能夠減輕化療藥物對造血功能的損害[35]。

4.3 心臟毒性

惡性腫瘤患者其本已虛，又受“大毒”損害，正氣“虛上加虛”。脾氣虧虛，氣血生化無源，土不補火，心失所養(yǎng)，腎陽不足，鼓動無力，氣血滯澀，痹阻心脈，因而臨床可見心悸、胸悶、氣短等[36]。

炙甘草湯有益氣復脈、滋陰補血、調和陰陽之功，能維持肌鈣蛋白I、乳酸脫氫酶、谷草轉氨酸、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、α-羥丁酸脫氫酶等心肌損傷標志物的穩(wěn)定，對含阿霉素新輔助化療乳腺癌患者有一定的心臟保護作用。各類實驗也表明，中藥在治療化療藥物心臟毒性方面展現(xiàn)出多成分、多靶點的作用特點, 其整合調節(jié)作用能夠通過不同機制抑制復雜的化療藥物心臟毒性[37]。參麥注射液、生脈注射液、黃芪注射液、復方丹參滴丸等中藥注射液在各類研究中也驗證了能減輕蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性的作用[38]。

桔梗雖為肺的引經(jīng)藥，但其作用不局限于肺，可以通過治理調節(jié)肺之血運從而促進心血的運行[39]。桔梗在防治化療藥物的心臟毒性研究方面也取得了初步成果，認為桔梗對接受蒽環(huán)類化療的乳腺癌患者具有心臟保護作用并有較高的安全性[40]。

新輔助化療推薦使用藥物與術后輔助化療大體相同，患者的不良反應相似的及中藥用藥策略方面十分相似。新輔助化療時期多從心、脾胃、腎為切入點進行辨證論治，以健補為主，扶正以平氣血陰陽，常用藥如黃芪、黨參等。中藥降低新輔助化療藥物肝腎毒性方面相關文獻報道較少，但中藥對腫瘤患者化療所致肝損傷確有療效[41]，在以后的研究中可嘗試將肝腎功能加入到臨床試驗的觀察指標中。

5 討論

氣血臟腑陰陽失調是引起腫瘤的內在因素，而正氣的強弱是疾病發(fā)生發(fā)展的決定性因素?！秲冉?jīng)》曰“正氣存內，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”，在乳腺癌新輔助化療時期，攻邪兼顧扶正是主流思想，攻邪以消瘤，扶正以平衡氣血陰陽，運用中藥對化療藥物進行增效與減毒。各類研究均證明了理氣活血、化痰散結祛瘀、清熱解毒的攻邪觀念對縮小乳腺癌瘤體、抑制癌轉移的臨床療效，扶正法在調節(jié)免疫系統(tǒng)、緩解不良反應方面效果可觀。消瘤攻邪的組方青睞于白花蛇舌草、半枝蓮、薏苡仁等“經(jīng)典”抗腫瘤藥物[42-44]，斑蝥、全蝎等“攻毒藥”經(jīng)配伍亦可用于乳腺癌的治療[45]。扶正以補益脾胃為重點，多使用茯苓、白術、人參、黃芪等健脾益氣之品，根據(jù)患者自身情況辨證施治。通過輔助正氣，提高機體的抗邪能力，同時降低藥物毒性、緩解化療后癥狀，而達到預防腫瘤轉移的目的[46]。

雖然在中醫(yī)學理論中，新輔助化療時期與術后治療時期均存在體虛與癌毒，但是兩個時期患者的疾病狀態(tài)有很大差異，治療的側重點也有所不同。新輔助化療時期，癌毒阻于經(jīng)絡，與痰瘀搏結，發(fā)展迅速，氣血津液運行受阻，正氣漸虧，因此抗癌祛毒為主導的“攻”法應是治療的中心。在經(jīng)過手術治療后，癌瘤主體已被清除，癌毒消除大半，但開放性手術失血傷津耗氣，又加輔助放化療等術后治療不僅作用于癌瘤局部，還會客于五臟六腑，更傷氣血陰陽，機體整體多呈現(xiàn)出“虛”的疾病狀態(tài)，在此階段應注重補益扶正，使正氣強盛、癌毒不發(fā)。

隨著有關乳腺癌新輔助化療的現(xiàn)代醫(yī)學研究不斷增多，中醫(yī)藥介入的研究也更加豐富。許多以往已被證實可用于乳腺癌術后輔助治療或其他惡性腫瘤輔助治療的中藥復方、中藥注射液，如復方斑蝥膠囊、消癌平注射液等，也開始逐漸在乳腺癌新輔助化療時期嘗試應用并取得良好效果。在檢索文獻的過程中發(fā)現(xiàn)，除中藥以外，針刺療法、情志干預等中醫(yī)技術與方法也在乳腺癌新輔助化療時期進行了臨床實踐研究，且在緩解化療不良反應、改善生活質量方面有一定療效[47-48]。還有研究者以“子午流注”理論為指導，認為在肝經(jīng)旺時(1：00-3：00)給藥能使化療藥物更多的聚集于乳房從而提高臨床療效[49]。另外，有部分報道稱，槲皮素水合物，補骨脂素，紫草寧和疏肝涼血方藥等可以上調乳腺癌激素受體表達水平[50]。

相對高價的分子靶向治療，價格較為低廉的中藥復方或中藥制劑在一定程度上可以減輕患者經(jīng)濟負擔，患者依從性相對較高。但是，由于中醫(yī)藥聯(lián)合乳腺癌新輔助化療的基礎研究尚不足，中醫(yī)藥療效的臨床研究和病例報道大部分存在樣本量過少等問題，后續(xù)仍需藥理學研究及大樣本數(shù)據(jù)的臨床研究的支持。另外，已被證實可用于其它惡性腫瘤治療的中藥制劑是否均適用于乳腺癌的臨床使用？中藥制劑是否確切具有調節(jié)雌激素受體、孕酮受體表達水平的能力，能否為后續(xù)治療的選擇拓寬范圍？以及，中醫(yī)藥方法能否更精準的應用于臨床？都需要我們作進一步的探究。

6 小結

在乳腺癌新輔助化療時期，中醫(yī)學以 “攻邪兼顧扶正”的治療理念，攻邪以消瘤，扶正以平氣血陰陽，在各類實驗中取得了良好的臨床療效，證實了中藥能夠降低腫瘤負荷、調節(jié)免疫功能、緩解化療藥物所致的不良反應及優(yōu)化患者生活質量。中藥可作為乳腺癌新輔助化療時期的重要治療手段。