梅加明 牛朝詩 熊赤 蔣曼麗 陳鵬

腦深部電刺激術(shù)（DBS）和神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)是目前治療運動障礙性疾病的主要外科手術(shù)方法［1］。既往研究顯示，神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)治療運動障礙性疾病有效，但隨著疾病進(jìn)展，部分患者可因癥狀復(fù)發(fā)甚至加重而需接受進(jìn)一步治療［2］。與神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)相比，腦深部電刺激術(shù)具有手術(shù)損傷可逆、電極參數(shù)可調(diào)節(jié)等優(yōu)點［1?2］，已逐漸成為神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)患者外科治療的替代性選擇。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科共對9 例蒼白球或丘腦毀損術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)的帕金森病患者再次行腦深部電刺激術(shù)治療，療效滿意，結(jié)果報告如下。

對象與方法

一、病例選擇

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）既往帕金森病診斷明確且經(jīng)神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)治療。（2）神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)治療后震顫和（或）僵直癥狀復(fù)發(fā)或加重，統(tǒng)一帕金森病評價量表（UPDRS）評分≥50 分。（3）年齡以<75 歲為宜，但經(jīng)獲益?風(fēng)險比評估可將年齡條件放寬至80 歲。（4）排除存在認(rèn)知功能障礙無法配合手術(shù)、合并嚴(yán)重腦萎縮或惡性腫瘤、身體條件較差或伴凝血功能障礙，以及家屬拒絕手術(shù)者。

2.一般資料 選擇2013 年12 月至2019 年12 月于我院神經(jīng)外科行神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)并再次行腦深部電刺激術(shù)的帕金森病患者共9 例，男性4 例，女性5 例；年齡47~76 歲，平均為54.11 歲；病程6~17 年，平均為11 年；兩次手術(shù)間隔3 個月至15 年，平均3.62 年；腦深部電刺激術(shù)后隨訪3 個月至6.20 年，平均2.40 年。其中，行一側(cè)丘腦腹中間核（Vim）毀損術(shù)者8 例（左側(cè)6 例、右側(cè)2 例）、右側(cè)丘腦腹中間核毀損術(shù)和右側(cè)蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）干細(xì)胞移植術(shù)1 例，術(shù)后均未出現(xiàn)肢體功能障礙；癥狀復(fù)發(fā)后主要表現(xiàn)為肢體震顫（單側(cè)6 例、雙側(cè)3 例）、肢體僵直（單側(cè)1 例、雙側(cè)8 例）或步態(tài)遲緩（5 例）；術(shù)前Heohn?Yahr 分 期3 級3 例、4 級6 例。本 組9 例 患者臨床資料詳見表1。

二、治療方法

1.腦深部電刺激術(shù) 患者晨起口服多巴絲肼250~500 mg，坐位、局部麻醉下安裝Leksell 頭部立體定位儀（瑞典Elekta 公司），采用德國Siemens 公司生產(chǎn)的3.0T MRI 掃描儀進(jìn)行FLAIR 成像掃描。然后根據(jù)MRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行傳統(tǒng)手工靶點計算，同時導(dǎo)入Leksell SurgiPlan 手術(shù)計劃系統(tǒng)（瑞典Elekta 公司），計算靶點、規(guī)劃穿刺路徑，以減少MRI 圖像偏倚和人工誤差，丘腦底核（STN）坐標(biāo)參照前連合?后連合（AC?PC）、雙側(cè)中腦紅核前緣切線與丘腦底核。保持顱骨骨孔位于術(shù)野最高點，以減少腦脊液流失。于局部麻醉下雙側(cè)顱骨鉆孔，采用Leadpoint 單通道微電極記錄丘腦底核放電情況。測試微電極阻抗，將其置于距丘腦底核預(yù)定靶點之上10 mm，通過微推進(jìn)器向靶點推進(jìn)，每推進(jìn)0.50 mm 記錄一次，直至到達(dá)預(yù)定靶點；測試微電極電生理數(shù)據(jù)使其與丘腦底核電信號特征相符、記錄電極長度位于核團(tuán)內(nèi)>4.50 mm，拔出微電極，植入腦深部電刺激電極［美國Medtronic 公司3389s 型（2 例）、北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司L301 型（7 例）］、連接臨時脈沖發(fā)生器測試阻抗及不良作用反應(yīng)閾值，確認(rèn)電極位置理想，予以固定。全身麻醉下于胸前皮下脂肪層植入脈沖發(fā)生器［美國Medtronic 公司（2 例）、北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司（7 例）］，避開腦溝、腦室，沿腦回進(jìn)行，嚴(yán)格無菌操作，以減少術(shù)后出血、梗死及感染等并發(fā)癥。于腦深部電刺激脈沖發(fā)生器植入后4 周開機(jī)刺激，至少持續(xù)3 個月，本組9 例患者腦深部電刺激術(shù)所用儀器型號、靶點、坐標(biāo)、刺激參數(shù)等詳見表2。

表1 9 例行腦深部電刺激術(shù)的帕金森病患者臨床資料Table 1. Clinical data of 9 PD patients with DBS

2.療效評價 分別于術(shù)前和術(shù)后3 個月隨訪時對患者UPDRS 和日常生活活動能力（ADL）進(jìn)行評價。（1）UPDRS 評分：用于評價患者運動癥狀和非運動癥狀，總評分共199 分，分值越高、帕金森病癥狀越嚴(yán)重。（2）ADL 評分：用于評價患者日常生活活動能力，100 分為生活能夠自理，60~99 分為生活基本自理，<60 分為生活需要協(xié)助或依賴他人，評分越高、生活自理能力越好。（3）手術(shù)安全性：主要觀察術(shù)中是否出現(xiàn)言語障礙、眼球活動障礙、偏癱等，麻醉蘇醒后肢體活動情況、有無顱內(nèi)出血、梗死或癲發(fā)作等，隨訪期間有無癥狀復(fù)發(fā)、感染或死亡病例。

三、統(tǒng)計分析方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，手術(shù)前后療效的比較采用配對t 檢驗。以P ≤0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、術(shù)中神經(jīng)電生理信息

本組9 例患者中，8 例首次手術(shù)均行單側(cè)丘腦腹中間核毀損術(shù)，二次腦深部電刺激術(shù)時2 例（例1、例2）顧慮電極植入風(fēng)險，僅行單側(cè)（右側(cè)）丘腦底核電刺激術(shù)，其他6 例均行雙側(cè)丘腦底核電刺激術(shù)，共記錄丘腦底核電信號16 側(cè)；余1 例（例9）首次手術(shù)為右側(cè)丘腦腹中間核毀損術(shù)和右側(cè)蒼白球內(nèi)側(cè)部干細(xì)胞移植術(shù)，二次腦深部電刺激術(shù)靶點選擇雙側(cè)丘腦底核（表2）。經(jīng)Leadpoint 單通道微電極記錄系統(tǒng)觀察顯示，于毀損灶同側(cè)和對側(cè)記錄到的細(xì)胞放電頻率均在400~500 Hz，無明顯差異，主要表現(xiàn)為背景噪音增高、高頻及幅度不規(guī)則的密集簇狀放電，肢體震顫患者術(shù)中可記錄到典型的“震顫細(xì)胞”。

二、手術(shù)療效

本組患者術(shù)中均未出現(xiàn)言語障礙、眼球活動障礙、偏癱等癥狀；術(shù)后頭部CT 檢查未見顱內(nèi)出血或梗死，亦無癲發(fā)作病例；術(shù)后隨訪3 個月至6.20 年（平均2.40 年）未見肢體震顫、僵直等癥狀復(fù)發(fā)，無感染及死亡病例。

所有患者術(shù)后癥狀均得到明顯改善。2 例行右側(cè)丘腦底核電刺激術(shù)患者，術(shù)后對側(cè)肢體震顫、僵直癥狀明顯緩解，但同側(cè)肢體僵直、步態(tài)遲緩癥狀無改善；7 例行雙側(cè)丘腦底核電刺激術(shù)患者，術(shù)后雙側(cè)肢體震顫、僵直，以及毀損灶對側(cè)肢體僵直癥狀均明顯改善，而且步態(tài)改善程度明顯優(yōu)于單側(cè)腦深部電刺激術(shù)者。9 例患者術(shù)前UPDRS 評分為99~168 分，平均評分115.56±26.17，術(shù)后開機(jī)刺激3 個月后UPDRS 評分為28 ~ 56 分，平均評分32.56 ±9.08，臨床癥狀明顯改善（t=10.853，P=0.000）；術(shù)前ADL 評分為32~45 分，平均評分38.56±6.09，術(shù)后開機(jī)刺激3 個月ADL 評分為66~94 分，平均評分73.68 ± 19.07，日常生活活動能力得到改善（t =10.850，P=0.000）。

討 論

帕金森病患者可選擇行神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)，但隨著時間推移，部分患者可能癥狀復(fù)發(fā)，甚至伴隨出現(xiàn)其他癥狀，對于此類患者能否再次行腦深部電刺激術(shù)，以及刺激靶點的選擇成為爭論的焦點。對本組病例的分析表明，既往行單側(cè)神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)的患者，當(dāng)再度出現(xiàn)肢體僵直和（或）震顫癥狀時，只要丘腦底核解剖結(jié)構(gòu)完整，擇期在微電極記錄輔助下再次行丘腦底核電刺激術(shù)安全可行，且以雙側(cè)丘腦底核電刺激術(shù)療效最佳。

表2 9 例患者腦深部電刺激術(shù)所用設(shè)備及參數(shù)信息Table 2. Equipment and parameter information of DBS of 9 patients

神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)作為帕金森病的主要外科手術(shù)治療方式，二者的區(qū)別在于針對疾病及具體癥狀選擇的靶點不同［2?3］。其中，單側(cè)蒼白球腹后側(cè)毀損術(shù)（PVP）仍是治療晚期帕金森病的首選，在非藥物治療狀態(tài)下，術(shù)后UPDRS 評分可改善28%、ADL 評分改善25%，尤其是毀損對側(cè)的運動障礙癥狀改善程度可高達(dá)77%，但缺點在于不能減少術(shù)后左旋多巴用藥劑量，且對側(cè)肢體運動模式也會受到嚴(yán)重影響［3?5］。研究發(fā)現(xiàn)，82%的帕金森病患者在丘腦腹中間核毀損術(shù)后2 年震顫癥狀可被完全抑制，但其僵直及步態(tài)癥狀無改善［6］，提示存在左旋多巴抵抗和震顫的顯性帕金森病患者以單側(cè)丘腦腹中間核毀損術(shù)治療為宜。但有研究發(fā)現(xiàn)，超過20%的帕金森病患者雙側(cè)丘腦或蒼白球毀損術(shù)后可出現(xiàn)聲調(diào)降低、發(fā)聲困難、構(gòu)音障礙、吞咽困難或者平衡問題［1，4］，本組患者首次蒼白球或丘腦毀損術(shù)后隨著病情進(jìn)展，震顫和（或）僵直癥狀再次復(fù)發(fā)，由此可見，無論蒼白球或丘腦毀損術(shù)均具有一定的局限性。

為了降低雙側(cè)神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率，Benabid 等［6］首次對既往行右側(cè)丘腦腹中間核毀損術(shù)的帕金森病患者實施對側(cè)丘腦腹中間核電刺激術(shù)，結(jié)果取得了與毀損術(shù)相當(dāng)?shù)寞熜?，且術(shù)后無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生［7］，提示腦深部電刺激術(shù)已成為治療既往神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)帕金森病患者的重要選擇；而蒼白球內(nèi)側(cè)部和丘腦底核則是電極植入最常用的兩個刺激靶點，但二者孰優(yōu)孰劣尚無定論［8］。研究表明，丘腦底核電刺激術(shù)對震顫的療效與丘腦腹中間核毀損術(shù)相當(dāng)，且可改善僵直、運動遲緩及慌張步態(tài)，并減少術(shù)后左旋多巴用藥劑量［8?9］；而蒼白球內(nèi)側(cè)部電刺激術(shù)可于短期內(nèi)改善運動障礙，但其高頻刺激產(chǎn)生的“抑制左旋多巴效應(yīng)”不僅不能減少左旋多巴的用藥劑量，還會導(dǎo)致長期運動功能下降。與蒼白球內(nèi)側(cè)部電刺激術(shù)相比，丘腦底核電刺激術(shù)除高頻刺激抑制外，可同時減少多巴胺類藥物用量，因此，即使在以震顫為主要癥狀的帕金森病患者中，選擇丘腦底核作為刺激靶點的治療效果仍優(yōu)于丘腦或蒼白球。蒼白球內(nèi)側(cè)部電刺激術(shù)具有更強(qiáng)的抗肌張力失調(diào)作用［9］，若與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用尚能改善患者步態(tài)和姿勢異常［8］，因此對于存在異動癥、姿勢不穩(wěn)或步態(tài)困難的帕金森病患者，蒼白球內(nèi)側(cè)部電刺激術(shù)可能是更好的選擇。本組有5 例合并步態(tài)遲緩患者，在藥物“開”期癥狀有所改善，且本組9 例患者均無異動癥，因此我們選擇丘腦底核電刺激術(shù)。而對于合并嚴(yán)重肌張力失調(diào)，尤其是在藥物“開”期有異動癥的患者，若既往蒼白球內(nèi)側(cè)部未損毀，則應(yīng)首選蒼白球內(nèi)側(cè)部電刺激術(shù)。此外，單側(cè)丘腦底核電刺激術(shù)主要影響對側(cè)肢體，術(shù)后需繼續(xù)針對同側(cè)肢體癥狀進(jìn)行藥物治療，可能會導(dǎo)致對側(cè)肢體運動障礙，這是由于左旋多巴和腦深部電刺激術(shù)對運動障礙產(chǎn)生的附加效應(yīng)，且單側(cè)刺激不能充分改善步態(tài)問題，對于此類患者同期行雙側(cè)丘腦底核電刺激術(shù)效果最佳。本組有2 例行單側(cè)丘腦底核電刺激術(shù)，術(shù)后同側(cè)肢體僵直癥狀無改善，而其余7 例同期行雙側(cè)丘腦底核手術(shù)的患者，術(shù)后雙側(cè)肢體癥狀均得到有效緩解。

雖然術(shù)中微電極記錄存在危險性，但其仍是目前精確定義目標(biāo)靶區(qū)邊界的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于MRI存在圖像失真現(xiàn)象，而微電極記錄恰能與之互補(bǔ)?；贛RI 圖像的丘腦底核直接可視化聯(lián)合電生理監(jiān)測，有助于提高單純依靠AC?PC 解剖靶點計算靶向的準(zhǔn)確性［8?9］。研究顯示，對于既往行蒼白球或丘腦毀損術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)的帕金森病患者，行雙側(cè)丘腦底核電刺激術(shù)時，若術(shù)中微電極記錄顯示毀損側(cè)丘腦底核細(xì)胞放電頻率和振幅明顯低于對側(cè)時［2］，則術(shù)中微電極記錄對了解核團(tuán)細(xì)胞放電具有實際意義。而本組9 例患者毀損側(cè)丘腦底核電信號與對側(cè)相比未見異常，術(shù)后癥狀控制與術(shù)中微電極記錄結(jié)果相一致，其原因可能為：毀損時存在細(xì)胞放電差異，隨著時間延長病情加重，神經(jīng)核團(tuán)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路有可能被重組修復(fù)。

綜上所述，對于單側(cè)蒼白球或丘腦毀損術(shù)后的帕金森病患者，如果未出現(xiàn)嚴(yán)重的肌張力失調(diào)且丘腦底核解剖結(jié)構(gòu)完整，擇期行丘腦底核電刺激術(shù)安全有效；術(shù)中采用微電極記錄可精準(zhǔn)定位并了解神經(jīng)核團(tuán)放電情況，尤以雙側(cè)丘腦底核電刺激術(shù)療效最佳。

利益沖突無