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        放射性肺損傷的影響因素的研究進(jìn)展

        2021-01-04 08:32:49熊中奎王思本
        中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年21期
        關(guān)鍵詞:胸部放射性肺癌

        熊中奎 郎 娟 王思本

        1.浙江省紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院腫瘤放療科,浙江紹興 312000;2.紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院,浙江紹興 312000;3.浙江省紹興市人民醫(yī)院病理科,浙江紹興 312000

        近年來隨著精準(zhǔn)放療技術(shù)的發(fā)展,調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiotherapy,IMRT)和圖像引導(dǎo)放療逐漸應(yīng)用于胸部腫瘤的放射治療,從而使腫瘤周圍正常組織和器官獲得更好的保護(hù)。對(duì)于接受胸部放療的患者,放射性肺損傷仍是最常見的劑量限制性毒性,而呼吸衰竭為放射性肺損傷的主要致死原因之一[1-2]。放射性肺損傷分為2 個(gè)階段:早期階段發(fā)生于放療后6 個(gè)月以內(nèi),即放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP);晚期階段發(fā)生于放療后6 個(gè)月以后,即放射性肺纖維化。接受精準(zhǔn)胸部放療患者的RP 發(fā)生率為10%~20%[3]。探討放射性肺損傷的生物標(biāo)志物及影響因素,有助于采取合適的干預(yù)措施以降低放射性肺損傷發(fā)生率。本文對(duì)放射性肺損傷的生物標(biāo)志物及影響因素綜述如下:

        1 放射學(xué)因素

        1.1 放射劑量學(xué)因素

        1.1.1 Vdose

        Vdose(如V20、V30)是指受到一定劑量(20 Gy或30 Gy)以上照射的肺體積占全肺總體積的百分比。臨床上,采用不同放射治療技術(shù)進(jìn)行胸部放療發(fā)生RP的劑量學(xué)閾值存在明顯差異。

        1.1.1.1 常規(guī)放療 接受術(shù)后放療的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)患者,V10>30%、V20>20%和V30≥13%可作為預(yù)測(cè)因子。接受紫杉類化療聯(lián)合放療的局晚期食管癌患者,V5 ≤65%、V20≤25%可作為2+級(jí)RP的臨界值[4]。對(duì)乳腺癌放療患者單側(cè)肺發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,V20 和V30 可作為有價(jià)值的劑量學(xué)預(yù)測(cè)因子[5]。對(duì)接受多模式聯(lián)合治療的ⅢA-B NSCLC 患者,預(yù)測(cè)RP的劑量容積直方圖(dosevolume histogram,DVH)參數(shù)設(shè)置為同側(cè)肺V20<30%、V30<20%。在此基礎(chǔ)上增加一個(gè)參數(shù)V40,要求在制訂計(jì)劃時(shí)盡量降低V40[6]。全肺受到照射時(shí)發(fā)生RP的閾值很低,為6~8 Gy,但部分肺組織受到照射時(shí),RP 閾值一般是20~30 Gy。一般認(rèn)為V20<25%時(shí),治療計(jì)劃可以接受;V20 為25%~35%時(shí),需要對(duì)治療計(jì)劃進(jìn)行修改使V20 降低;V20>35%時(shí),則應(yīng)放棄所設(shè)計(jì)的治療計(jì)劃。

        1.1.1.2 體部立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)對(duì)于接受SBRT的Ⅰ期NSCLC 患者,肺V10 是最重要的因素,優(yōu)化V10 可降低RP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7],V20 可顯著影響放療誘導(dǎo)肺損傷(radiation induced lung toxicitiy,RILT)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。Nakamura 等[9]研究了使用CyberKnife SBRT 治療的外周型NSCLC 患者,放療劑量DT=48~56 Gy/4F,并將癥狀性RP 定義為≥2 級(jí),結(jié)果顯示V25>3.4%與癥狀性RP 風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

        1.1.1.3 碳離子放療(carbon-ion radiotherapy,CIRT)對(duì)于接受CIRT 治療NSCLC 患者,肺V5 和V10 是RP發(fā)生的劑量學(xué)預(yù)測(cè)因子[10]。

        1.1.2 平均肺劑量(mean lung dose,MLD)、全肺受照射名義平均劑量(mean normalized total dose,NTDmean)、正常組織并發(fā)癥概率(normal tissue complication probability,NTCP)

        MLD 是指全肺受照射的平均劑量,可顯著影響RILT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8],MLD≥12 Gy 與RP 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[11]。NTDmean 是根據(jù)DVH 圖算出的肺平均生物學(xué)劑量,是一個(gè)預(yù)示RP的重要指標(biāo),其數(shù)值越大則RP 發(fā)生率越高。NTCP 是指正常組織接受一定體積劑量照射后發(fā)生并發(fā)癥的概率,NTCP 值與RP 發(fā)生率相關(guān)。

        1.1.3 肺等效均勻劑量

        王誠等[2]研究表明,采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)(volumetric modulated arc therapy,VMAT)技術(shù)進(jìn)行胸部腫瘤放療患者,肺等效均勻劑量能較好區(qū)分有無肺炎兩組,建議肺等效均勻劑量限制在510 cGy 以內(nèi)。

        1.1.4 靶區(qū)

        對(duì)于以SBRT 腫瘤原發(fā)和轉(zhuǎn)移性肺癌患者,內(nèi)腫瘤區(qū)>4.21 ml 和計(jì)劃靶區(qū)>14.35 ml 可作為RP 發(fā)生的有效預(yù)測(cè)因子[12]。

        1.2 放射治療技術(shù)

        1.2.1 二維放療

        接受常規(guī)放療的乳腺癌患者的RP 發(fā)生率約1/5。胸壁電子線照射、鎖骨上野接受6MV X 線照射、更寬的下肺距離、年齡>50 歲與較高的RP 發(fā)生率有關(guān)[13]。

        1.2.2 IMRT

        三維適形放療(3-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)和IMRT 具有相似的總生存時(shí)間(over all survival,OS),但是IMRT 可降低2 級(jí)RP 發(fā)生率[14-15];而4D-CT/IMRT 較3D-CRT 可延長OS,更能保護(hù)正常肺組織而減輕肺損傷[16]。

        1.2.3 SBRT 技術(shù)

        對(duì)于中央型或外周型Ⅰ期NSCLC,SBRT的2 級(jí)RP 發(fā)生率較低[7]。以基于VMAT的SBRT 技術(shù)治療不可手術(shù)早期NSCLC,僅約10%患者發(fā)生明顯的肺體積和一氧化碳彌散量減少,生活質(zhì)量幾乎無明顯受損,劑量-體積參數(shù)在臨床、放射影像學(xué)和功能毒理學(xué)方面沒有明確的預(yù)測(cè)價(jià)值[17]。

        1.2.4 質(zhì)子治療技術(shù)

        接受質(zhì)子治療的伴有特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)的肺部腫瘤患者,包括肺癌和肺轉(zhuǎn)移瘤,結(jié)果表明質(zhì)子治療比手術(shù)、SBRT 和傳統(tǒng)放療更安全,但需密切關(guān)注不良事件,包括RP 發(fā)生和IPF 惡化[18]。

        1.2.5 CIRT

        肺活量百分率和V30 是CIRT 患者發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)因子[19]。

        1.2.6 再程放療

        肺部腫瘤患者接受再程放療,自初次放療到再程放療的中位間隔時(shí)間26.8(11.4~92.3)個(gè)月,中位放療劑量60.0(54.0~87.5)Gy(NSCLC)、50.0(50.0~87.5)Gy(小細(xì)胞肺癌),僅發(fā)生1例3 級(jí)RP,且無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)[20]。

        2 腫瘤因素

        2.1 腫瘤大小

        胸部SBRT 后RILT 發(fā)生率較低,腫瘤體積較大是RILT 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子[8]。

        2.2 聯(lián)合治療

        ①手術(shù)。對(duì)于解剖性肺切除(anatomic lung resection,ALR)后SBRT 患者,先行ALR 并不增加4~5 級(jí)RP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。②化療。接受紫杉類化療聯(lián)合放療的局晚期食管癌患者,紫杉類化療與2+級(jí)RP 無明顯相關(guān)性[4]。③靶向治療。NSCLC 患者在胸部放療后接受表皮長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療,其中4.4%(7例)發(fā)生放射回憶性肺炎[22]。

        3 患者因素

        3.1 年齡

        高齡是胸部SBRT 后RILT 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子[8]。接受常規(guī)放療的乳腺癌患者,年齡>50 歲與較高的RP 發(fā)生率有關(guān)[13],而鐘瓊等[23]認(rèn)為NSCLC 三維適形調(diào)強(qiáng)放療后RP 發(fā)生與年齡無關(guān)。

        3.2 性別

        陳偉等[24]研究發(fā)現(xiàn)女性出現(xiàn)RP 發(fā)生率為22.86%,高于男性的RP 發(fā)生率(4.61%),性別是預(yù)測(cè)2 級(jí)RP的一個(gè)顯著性因素。但是也有研究認(rèn)為RP 發(fā)生與患者性別無關(guān)[23]。

        3.3 吸煙

        吸煙似乎與RP 呈負(fù)相關(guān),特別是在接受放療期間仍在吸煙的患者。接受同步放化療的不可切除局晚期NSCLC 患者中,吸煙者RP 發(fā)生率低。吸煙對(duì)RP的保護(hù)性作用,可能是由于減輕放療所致炎癥,增加肺和/或血清中還原型谷胱甘肽水平,從而保護(hù)肺而免受氧化性損傷[25]。

        3.4 美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOGPS)評(píng)分

        NSCLC 患者接受螺旋斷層放療,ECOG PS 是≥3 級(jí)RP 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子[26]。logistic 回歸分析顯示ECOG PS評(píng)分與RP 發(fā)生率相關(guān)。

        3.5 肺功能

        接受常規(guī)放療的乳腺癌患者,影響發(fā)生RP的肺功能參數(shù)主要是肺總?cè)萘縖13]。放療前的肺功能與RP的概率有關(guān),若放療前第1 秒呼氣量>2 L,則放療后發(fā)生RP的概率明顯降低,而放療前氧分壓<80 mmHg(1 mmHg=0.133 kpa)的患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重RP。

        3.6 合并癥

        ①慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD)。目前伴COPD的胸部腫瘤放療患者RP 發(fā)生率仍有爭議[27]。某些研究顯示COPD是RP的風(fēng)險(xiǎn)因子,SBRT 治療伴COPD的Ⅰ期肺癌患者,COPD 是遲發(fā)性輕微放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)因子[28]。接受放療的患者發(fā)生RP的高危人群包括伴有COPD的老年男性[29]。但是,部分研究顯示伴有嚴(yán)重COPD患者發(fā)生RP 較肺功能正常的患者更輕微,也有研究報(bào)道COPD 不影響RP[27]。②肺氣腫。肺氣腫是局晚期NSCLC 患者,特別是肺鱗癌患者接受胸部放療而發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)因子[30]。③間質(zhì)性肺病。伴有間質(zhì)性肺病是RP的顯著預(yù)測(cè)因子[31]。④肺部感染。放療期間肺部感染與RP 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[11]。

        4 小結(jié)

        盡管現(xiàn)代精準(zhǔn)放療技術(shù)可以減少腫瘤周圍正常組織的放射劑量,放射性肺損傷仍然是胸部腫瘤,特別是肺癌患者接受放療所需面對(duì)的不良事件。放射性肺損傷一旦發(fā)生則直接影響治療效果及生存質(zhì)量,甚至可造成約2%死亡率[32]。在臨床工作中,對(duì)于需接受胸部放療患者應(yīng)充分評(píng)估RP 高危因素,并預(yù)測(cè)發(fā)生RP 風(fēng)險(xiǎn)。全面了解并應(yīng)用放射性肺損傷的生物標(biāo)志物,有助于篩選出放射性肺損傷的易感人群;系統(tǒng)性把握放射性肺損傷的影響因素,有助于采取合適的干預(yù)措施減少放射性肺損傷的發(fā)生概率。總之,探索放射性肺損傷的生物標(biāo)志物及影響因素對(duì)于胸部腫瘤放療領(lǐng)域具有重要價(jià)值。

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