陳 夜 肖東瓊

四川大學華西第二醫(yī)院急診醫(yī)學科，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，四川成都 610041

川崎病（KD）是一種影響兒童的急性、發(fā)熱性血管炎，通常表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，結(jié)膜充血，急性非膿性頸部淋巴結(jié)腫大，口唇發(fā)紅、皸裂和四肢末端水腫[1]。在診斷KD 的基礎上，一些患兒在疾病的急性期可能會經(jīng)歷血流動力學不穩(wěn)定，血壓下降甚至休克，患兒收縮壓持續(xù)低于同齡兒童正常收縮壓低值的20%及以上，或合并組織低灌注的臨床體征，Kanegaye 等[2]于2009年首次描述了這一現(xiàn)象，并將其定義為川崎病休克綜合征（KDSS），KDSS 在KD患兒中的發(fā)病率為1.9%～7.0%。KDSS是KD 的一種嚴重表現(xiàn)形式，為了改善患兒的預后，早期識別KDSS 和提供適當?shù)闹委煼浅Ｖ匾?。本文從KDSS 的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、實驗室指標、治療和預后等方面對其進行歸納總結(jié)，以便盡早治療，進而改善患兒的預后。

1 發(fā)病機制

1.1 血管炎和毛細血管滲漏

免疫炎癥反應異常被認為是KD 的主要發(fā)病機制，而在KDSS 中全身炎癥反應更為明顯。在KDSS患兒急性發(fā)熱期，Seo 等[3]發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)及宿主免疫反應后產(chǎn)生的細胞因子可能與冠狀動脈異常（CAAS）的發(fā)生有關(guān)。在KDSS 的急性期，免疫系統(tǒng)被激活，導致循環(huán)中促炎細胞因子增加，損傷毛細血管內(nèi)皮，引起毛細血管滲漏，較低的血清白蛋白、鈉和鉀濃度可能與血管炎癥引起的蛋白質(zhì)泄漏有關(guān)，這種血管通透性的增加是促進KDSS 發(fā)展的因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，低血容量和休克也可能是由于毛細血管泄漏造成的，如全身毛細管滲漏綜合征（SCLS）[4]。SCLS是可逆性血漿外滲、血管塌陷和血容量耗竭，并伴有血管滲漏增加引起的低白蛋白血癥。Park 等[5]發(fā)現(xiàn)SCLS 除導致血管滲漏增加，嚴重時還可能導致胸腔積液、心包積液和腹水的出現(xiàn)。

1.2 心肌功能障礙

KD患兒有可能會出現(xiàn)CAAS，包括冠狀動脈擴張和動脈瘤。KD 引起的CAAS是兒童獲得性心臟病的重要原因。Cakan 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，KDSS 出現(xiàn)CAAS、二尖瓣反流和心肌功能障礙的風險比KD 更大。研究顯示，在兒科收治的丙種球蛋白（IVIG）輸注無效伴血流動力學不穩(wěn)定的KDSS患兒，患冠狀動脈瘤的風險更高[7]?；純撼Ｓ卸獍攴戳鳌⑷獍攴戳骱妥笮氖夜δ苷系K，同時伴肌鈣蛋白I（cTnTI）水平升高，而瓣膜受累往往與瓣膜炎、心肌炎或乳頭肌功能障礙有關(guān)[8]。Parthasarathy 等[9]發(fā)現(xiàn)，KDSS患兒B型鈉尿肽（BNP）的平均水平高于KD患兒7倍，該生物標志物由心室心肌細胞合成，是心肌細胞應激的指標，BNP 水平升高與舒張功能障礙有關(guān)。這表明KDSS患兒容易出現(xiàn)心功能不全，Lin 等[10]發(fā)現(xiàn)BNP 升高可能與心肌和內(nèi)皮細胞引起的局部心肌缺血有關(guān)。

1.3 細胞因子釋放增加

血漿中的細胞因子濃度容易受到炎癥嚴重程度的影響。Xie 等[11]發(fā)現(xiàn)KDSS組血白蛋白、鈉和鉀的濃度明顯低于KD，在IVIG 無應答者和CAAS 的患兒中，白細胞介素-6（IL-6）和白細胞介素-10（IL-10）水平明顯升高。Wakita 等[12]在KD 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，白細胞介素-1（IL-1）與血管炎、CAAS 和腹主動脈瘤的發(fā)生有關(guān)。同時Li 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，KDSS患兒血清中IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和γ-干擾素（INF-γ） 等細胞因子的水平明顯高于對照組KD患兒。綜上，KDSS患兒中各種細胞因子和其他炎癥標志物的失衡較KD患兒更典型。

2 臨床表現(xiàn)和實驗室指標

2.1 臨床表現(xiàn)

KDSS 發(fā)病率在男女間無明顯差異，大部分患兒年齡在5歲以下，我國的發(fā)病率低于西方國家，但同樣容易發(fā)生IVIG 無反應性KD 和CAAS[14]。除了常見的冠狀動脈瘤外，Chen 等[15]發(fā)現(xiàn)患兒還易發(fā)生獲得性瓣膜返流（二尖瓣、三尖瓣反流），心包積液，左室射血分數(shù)下降，心電圖缺血性改變，更易發(fā)生心律失常，甚至心肌梗死。KDSS 的重要特征是多器官功能損害，可能合并肺炎，消化道癥狀（嘔吐、腹瀉、消化道出血和腸穿孔），腎衰竭，蛋白尿，無菌性膿尿，葡萄膜炎，肝炎，睪丸炎，腹膜炎，腸系膜炎，脾血管炎，胰腺炎，膽囊炎，無菌性腦膜炎，腦梗死，彌散性血管內(nèi)凝血和噬血細胞綜合征；李薇玢等[16]發(fā)現(xiàn)KDSS 較血流動力學穩(wěn)定的KD患兒更易出現(xiàn)心臟及其他多器官損害。

2.2 實驗室指標

尚無專門針對KDSS 的實驗室指標，但它們可以幫助排除KDSS 并預測病情走向。研究顯示，KDSS患兒白細胞計數(shù)、中性粒細胞、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、BNP、肌酸激酶MB（CKMB）、cTnTI 和鐵蛋白（FeP）水平明顯高于KD患兒，而血紅蛋白、白蛋白常降低。中性粒細胞被認為是炎癥持續(xù)的標志，而淋巴細胞是免疫反應的標志[17-18]。Ha 等[19]發(fā)現(xiàn)，高中性粒細胞/淋巴細胞比率（NLR）可能意味著炎癥反應和免疫反應之間的失衡。

相比于KD患兒，KDSS患兒有較明顯的心臟和心電圖異常，因此所有患兒在急性期均要接受心電圖和超聲心動圖檢查。超聲心動圖能詳細研究冠狀動脈的異常，此外，Qiu 等[20]發(fā)現(xiàn)KDSS患兒與KD患兒相比，冠狀動脈異常發(fā)生率更高，且左室射血分數(shù)降低較KD患兒明顯。KDSS患兒急性期全身炎癥反應明顯，除常見心臟損害，如冠脈病變、瓣膜反流、心肌損害及心包積液等，還有如肝大、胸腔積液、腹腔積液、關(guān)節(jié)積液、腸道炎性改變、腎臟損傷等。對于冠狀動脈病變的患兒，除常規(guī)技術(shù)外，心臟MRI是一種較新的技術(shù)，已被用于隨訪患兒的預后，并具有無輻射和無創(chuàng)成像的優(yōu)點，其可以提供關(guān)于心臟結(jié)構(gòu)信息和心臟組織的功能。有研究發(fā)現(xiàn)，心臟MRI 可以用于識別心肌炎癥，左心室功能、冠狀動脈管腔和血管壁的病變，而在慢性期可能有助于危險分層和治療指導[21]。KDSS患兒相對于KD患兒實驗室指標變化更顯著，因此KD患兒上述指標明顯改變時應考慮KDSS 的可能性。

3 治療

雖然KD 通常是一種自限性疾病，但與這種疾病相關(guān)的心血管并發(fā)癥可能導致血管閉塞、心臟缺血和冠狀動脈破裂，甚至死亡，是發(fā)達國家兒童獲得性心血管疾病的主要病因[22]。而KDSS 還可能導致多器官功能的損害，臨床上KDSS 通常被誤診為感染性休克，錯過了最佳的治療時機。

關(guān)于使用IVIG 治療KD 可追溯到20 世紀80年代。從那時起，其已成功地用于治療大多數(shù)KD 病例，并已成為治療標準。Bayers 等[23]發(fā)現(xiàn)IVIG 治療在癥狀發(fā)作后10 d 內(nèi)開始，單次劑量為2 g/kg，可以得到最佳的治療效果。IVIG 的作用機制包括：超抗原的中和、抑制腫瘤壞死因子，中和致病自身抗體，抑制炎性細胞因子的釋放，調(diào)節(jié)B 細胞和T 細胞功能。在患有KDSS 的兒童中，因為免疫炎癥反應更強，IVIG 抵抗的可能性更大，冠狀動脈擴張的風險也更高。KDSS患兒需要早期積極治療，以減少全身血管炎癥，IVIG 延遲治療會增加CAAS 的發(fā)生率。但標準治療后，部分患兒仍可能出現(xiàn)CAAS。由于KDSS患兒靜脈注射IVIG 無反應性的可能更大，往往需要第二次注射IVIG或其他額外治療。Ikeda 等[24]發(fā)現(xiàn)KDSS患兒IVIG無反應的作用機制可能是由于存在天然的抗細胞因子抗體，當細胞因子過度產(chǎn)生時，IVIG 中天然存在的抗細胞因子抗體的數(shù)量可能不足以完全阻斷過量的細胞因子，從而導致IVIG 無反應性KDSS。基于以上事實，目前還沒有臨床或生物標志物來識別存在IVIG 耐藥風險的兒童，雖然糖皮質(zhì)激素的使用存有爭議，但最近的研究[25]表明，KDSS患兒有更嚴重的炎癥反應，短期使用糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥反應，保護冠狀動脈，降低冠狀動脈異常的風險。同時Saneeymehri 等[26]發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可能有助于下調(diào)炎癥介質(zhì)，防止白細胞遷移，降低毛細血管滲漏，因此在KDSS患兒早期使用糖皮質(zhì)激素尚有好處。治療IVIG無反應性KDSS，除了額外的IVIG 和糖皮質(zhì)激素，還可以使用環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子抑制劑和血漿置換等手段[27]。在KDSS患兒中，多次的IVIG 和糖皮質(zhì)激素足以控制疾病，但必要時可以考慮上述治療手段。

環(huán)孢素作為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，會阻斷白細胞介素-2（IL-2）的釋放，通過改善血管反應性，穩(wěn)定血流動力學，增加組織灌注，從而調(diào)節(jié)細胞免疫和減輕炎癥反應。但鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑會損傷內(nèi)皮細胞，因此，研究[28]顯示環(huán)孢素只能作為一種后備的治療選擇，需要進一步研究以找到最佳劑量，并評估其安全性。環(huán)磷酰胺是一種免疫抑制藥物，其能抑制DNA 合成，減少細胞因子的釋放，從而降低炎癥反應。但目前研究[29]提示患兒使用后沒有冠狀動脈瘤的緩解或加重，需要進一步的研究來確定這種藥物在KDSS 治療中的療效。甲氨蝶呤是一種抗代謝物，可抑制DNA 合成和復制所需的二氫葉酸還原酶。Jang 等[30]發(fā)現(xiàn)其可阻斷IL-1和IL-6 的釋放，既往用于治療難治性KD，降低了患兒的炎癥反應，沒有發(fā)現(xiàn)不良影響，但用于KDSS 的資料較少，需進一步進行多中心、前瞻性研究以確定其有效性。

TNF-α 最初由T 淋巴細胞產(chǎn)生，之后由單核細胞/巨噬細胞釋放，是介導細胞損傷的關(guān)鍵炎癥細胞因子之一。其通過增加黏附分子的表達促進內(nèi)皮細胞的激活，并促進化學物質(zhì)的釋放，還能刺激基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，進而加速動脈瘤形成。因此，使用TNF-α 阻滯劑可能是KDSS患兒預防動脈瘤形成的治療策略之一。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α受體阻滯劑依那西普聯(lián)合IVIG 的治療方法，患兒發(fā)熱時長縮短且不需要額外的IVIG 進行治療[31]。此外，研究[32]顯示在標準治療中加入抗血小板Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑阿昔單抗可使動脈瘤直徑減小，從而獲得更好的預后。阿昔單抗有助于促進血管重塑，降低CAAS 的風險。

在KDSS 中，炎癥介質(zhì)升高是發(fā)生CAAS 的危險因素。因此，血漿置換去除各種炎癥細胞因子，可以作為一種降低CAAS 風險的選擇。研究[33]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過血漿置換治療，患兒IL-6、IL-17、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、TNF-α、腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）和腫瘤壞死因子受體2（TNFR2）的水平降低，未出現(xiàn)其他不良影響。如果患兒在疾病早期發(fā)生心血管功能衰竭，需盡早轉(zhuǎn)入兒科重癥監(jiān)護室（PICU），給予額外治療，包括血管活性藥物、通氣支持，嚴重的KDSS患兒可能需要體外膜肺氧合（ECMO）以支持心肺功能[34]。

4 預后

患兒的預后與早期診斷和治療有關(guān)，KDSS患兒心臟受累的嚴重程度與經(jīng)典KD 相比，突出的血管炎癥可能導致更高的冠狀動脈受累發(fā)生率，從而導致嚴重的心臟功能障礙，應在疾病早期階段保持警惕。研究發(fā)現(xiàn)，KDSS 的死亡率為6.8%，死亡原因為心肌梗死、腦出血、支氣管肺炎等[35]。KDSS是KD 的一種罕見表現(xiàn)，也可能作為KD 的首次表現(xiàn)，必須盡早診斷，并立即開始治療，以防止此類患兒產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的結(jié)果。

5 小結(jié)

KDSS是一種日益被認識的現(xiàn)象，其特點是收縮期低血壓，灌注不良或分配性休克，緩慢的毛細血管充盈，心肌功能障礙，KDSS是由于更強烈的血管炎與毛細血管滲漏，使得細胞因子釋放增加導致心肌功能障礙的一種炎癥綜合征。KDSS是一種影響多器官的系統(tǒng)性疾病，表現(xiàn)為心臟、胃腸道、神經(jīng)、呼吸和腎臟多器官受損，反映潛在的廣泛性血管炎。KDSS是嚴重KD的一種表現(xiàn)，有較高的死亡率。一旦考慮診斷為該疾病，需要更積極的治療。對于此類患兒要注意加強監(jiān)測，早發(fā)現(xiàn)、早治療，以減少其嚴重危及生命的并發(fā)癥發(fā)生。