喬令瑜，周維，徐宇秋，程娟

干眼是眼科常見的眼表疾病，其病因較多，發(fā)病機制復雜[1]。目前，我國干眼的發(fā)病率已達到21%～30%[2]，且發(fā)病率呈上升趨勢。圍絕經期女性是干眼高發(fā)人群，該時期女性干眼發(fā)病率高達89.5%[3]。目前臨床對圍絕經期干眼的治療仍以干眼常規(guī)療法為主，缺乏針對性的治療手段。本文將近年來針對圍絕經期干眼的中西醫(yī)研究進展予以綜述，以期為后續(xù)研究及優(yōu)化治療方案提供參考。

1 圍絕經期干眼的西醫(yī)認識

干眼的發(fā)生與性激素分泌異常關系密切[4]。性激素分布于人的瞼板腺、淚腺、角膜等眼表組織中，并通過其眼表受體調控眼表的促炎因子表達和抗炎因子分泌，維持眼表穩(wěn)態(tài)[5]。圍絕經期女性由于性腺衰退，激素分泌下降，導致體內激素調節(jié)紊亂，促使眼表產生炎癥反應，導致干眼的發(fā)生。有研究[6]顯示，和干眼相關的眼部不適癥狀與月經周期中的性激素波動顯著相關，圍絕經期綜合征患者的主訴中也常包含眼部不適。張宏等[7]研究發(fā)現，圍絕經期干眼患者的結膜上皮細胞標志物CXCR3 陽性細胞表達率顯著高于非圍絕經期干眼患者的水平，推測圍絕經期性激素水平的失衡可能導致CXCR3表達率增高，刺激眼表發(fā)生炎癥反應。進一步研究[8]發(fā)現，CXCR3 與圍絕經期全身性激素的變化雖無直接關系，但圍絕經期干眼患者較非圍絕經期干眼患者眼表炎癥的發(fā)生以及炎性細胞的浸潤更為明顯，這提示眼表炎癥與局部的性激素缺失有關。

1.1 雌激素

當前學術界普遍認為雌激素會對眼表產生促炎作用[6]，但也有與此相反的觀點。SCUDERI 等[9]研究顯示，補充植物雌激素可以顯著改善絕經期后婦女干眼的癥狀和體征。Eduardo等[10]提出，雌激素對維持年輕女性眼表的生理功能有益，對老年女性則無益甚至有害。Truong 等[11]經過分析有關雌激素對干眼癥狀和體征影響的相互矛盾發(fā)現，認為雌激素并非直接作用于眼表，而是通過對雄激素的拮抗而實現對眼表功能的調控。趙萍等[12]發(fā)現，雌性大鼠去勢后，血清雌二醇和睪酮水平均降低，淚膜破裂時間（tear break-up time，BUT）與淚液分泌試驗（Schirmer I test，SIT）降低，給予性激素治療后，眼表組織促凋亡及抑凋亡因子表達量即出現變化，推斷性激素水平失衡可能是導致圍絕經期干眼的原因。

1.2 雄激素

目前可以明確的是，雄激素可抑制眼表炎癥，維持眼表穩(wěn)態(tài)。雄激素作用于腺泡上皮細胞，與相應的脂質產生區(qū)結合，然后轉錄特定的基因以調控眼表脂質的分泌，維持眼表淚液正常分泌，對淚腺及瞼板腺起保護作用[10]。圍絕經期間體內雄激素水平明顯偏低，瞼板腺脂質分泌不足，導致蒸發(fā)過強型干眼[13]。同時，雄激素水平降低通過其眼表受體影響淚腺的正常分泌及免疫功能，淚液分泌水平及淚膜穩(wěn)定性降低，將進一步對角膜及結膜產生損害[14]。

2 圍絕經期干眼的西醫(yī)治療

干眼常規(guī)治療手段包括淚液替代療法、激素補充療法、抗炎治療、物理療法等，均對圍絕經期干眼有不同程度的治療效果，其中正處于研發(fā)階段的雄激素及擬雄激素類滴眼液有望在未來成為圍絕經期干眼的特異性治療藥物。由于圍絕經期干眼患者常伴有其他全身癥狀，因此，推薦進行眼科和婦科聯合評估制定治療方案。

2.1 淚液替代療法

常見的人工淚液包括玻璃酸鈉滴眼液、聚乙二醇滴眼液等，只能起到暫時緩解干眼癥狀的作用，尋求可針對圍絕經期干眼病因治療的滴眼液成為近期研究熱門。有研究[15]認為，含有1%脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）的滴眼液治療圍絕經期干眼的效果更優(yōu)于人工淚液。江威等[16]采用桑色素滴眼液治療兔的圍絕經期干眼，治療后實驗組各項指標均明顯優(yōu)于對照組，角膜上皮下神經彎曲度減小、密度增加，認為桑色素滴眼液可作為雄激素替代藥物應用于圍絕經期干眼的治療中。雄激素及擬雄激素類滴眼液具有廣泛的應用前景。

2.2 激素補充療法

因圍絕經期干眼與性激素缺乏有關，采用激素補充療法（hormone replacement therapy，HRT）治療圍絕經期干眼成為可能。Jin 等[17]研究表明，圍絕經期干眼患者接受HRT 后BUT延長，瞼板腺功能明顯好轉。張素紅等[18]采用HRT 聯合聚乙二醇滴眼液點眼，治療3 個月后實驗組有效率達93.4%，獲得良好療效。Feng 等[19]納入88 名絕經后1 年以上的干眼婦女，治療組予HRT 療法，發(fā)現HRT 可明顯增加50 歲以下的干眼患者的淚液分泌量，并猜測HRT 對50 歲以上婦女療效不佳，是由于該年齡段婦女眼表的雌激素受體缺失。Sumet 等人[20]對絕經后確診為雄激素缺乏的干眼患者予低劑量的經皮雄激素治療，證實經皮雄激素可在短期內緩解絕經后干眼患者的癥狀和體征，提高生活質量。此外，尚有11 例絕經后出現干眼癥狀的女性采用HRT 治療后癥狀減輕的報道[11]。由于長期采取HRT 有可能增加婦女罹患卵巢癌的風險[21]，因此，需聯合婦科對患者全身情況進行評估后謹慎采用HRT，以減少副作用的發(fā)生。

2.3 其他療法

非甾體類抗炎藥，如普拉洛芬滴眼液可顯著抑制輕中度干眼患者的眼表炎癥，中重度干眼患者可采用環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）滴眼液或他克莫司（tacrolimus，又名FK506）滴眼液[22-24]，臨床可視病情酌情使用。5%立他司特滴眼劑（商品名XiidraTM）作為細胞間黏附因子抑制劑類新藥，治療干眼效果明顯，副作用輕微，已于近期獲得FDA 批準，該藥有望在干眼治療領域發(fā)揮作用[25]。濕房鏡、熱敷等物理治療手段對圍絕經期干眼同樣有效，尚有強脈沖光熱能動療法和熱脈動療法應用于干眼且效果良好的報道[26-27]。因此，建議采用物理療法作為圍絕經期干眼的輔助治療措施，以提高治療效果，增加患者舒適度。改變生活方式可促進干眼癥狀的緩解，如適量增加含ω-3 不飽和脂肪酸食物的攝入[28]、增加環(huán)境濕度、減少電子產品的使用等。由于圍絕經期女性激素分泌水平降低，容易出現包括干眼在內的一系列身心癥狀，做好宣教及心理疏導工作，有助于緩解患者不適。

3 圍絕經期干眼的中醫(yī)認識

中醫(yī)學未對圍絕經期干眼有直接記載，可將其歸為“白澀癥”“干澀昏花癥”等范疇?！吨T病源候論》[29]曰：“夫五臟六腑皆有津液，通于目者為淚”，提出了臟腑與眼的密切關系?！端貑枴ば魑鍤馄穂30]記載：“五臟化液……肝為淚”，“肝開竅于目”，“肝受血而能視”，可見眼與肝的關系最為緊密。圍絕經期女性，因腎虛于下，水不涵木，易致肝膽不和，氣血受遏而目失所養(yǎng)，出現眼干、眼澀等不適癥狀?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)·午后昏朦》[31]提出干眼為腎陰虛所致。女子絕經后全身生理機能衰退，腎氣日衰，天癸耗竭，肝血虧損，臟腑精氣不能上輸于目；日久則虛火內生，灼傷目珠，導致干眼的發(fā)生?！蹲C治準繩》[32]記載：“治惟滋陰養(yǎng)水，略帶抑火，以培其本”，認為干眼總屬虛證，治以滋陰為要，輔以清熱之法。由上可知，圍絕經期干眼的發(fā)生與肝、腎等臟腑的功能失調密切相關。

圍絕經期干眼患者常伴有潮熱汗出、心悸失眠等其他不適，在本院就診的圍絕經期干眼患者的證型也以肝郁氣滯、肝腎陰虛為多。對該病的診斷應綜合患者眼部及全身癥狀進行辨證，以明晰治療方案。

4 圍絕經期干眼的中醫(yī)治療

中醫(yī)具有“一人一法”“一人一方”的診療特色，可針對患者的病情差異，運用中藥內服、外治、針灸等多種手段對包括圍絕經期干眼在內的一系列圍絕經期癥狀進行治療，療效確切，安全可靠，患者接受度高。近年來鬼針草、密蒙花、淫羊藿等眼科常用中藥陸續(xù)被證實具有擬雄激素作用，成為當前研究熱點，并受到臨床廣泛應用。

4.1 復方

李群英等[33]采用一貫煎加味治療圍絕經期干眼，認為玻璃酸鈉滴眼液點眼加用一貫煎加味對圍絕經期干眼具有良好治療效果。楊華等[34]應用溫腎逍遙湯口服治療，認為溫腎逍遙湯對圍絕經期干眼患者的眼部癥狀和各項觀察指標均有效，該研究還發(fā)現溫腎逍遙湯可升高雌激素水平，緩解全身癥狀，提高患者生活質量。于靜等[35]觀察葆青湯治療圍絕經期干眼的療效，總有效率達92.1%，顯示葆青湯可緩解圍絕經期干眼患者主觀癥狀，改善干眼各項指標。

4.2 針刺

大量研究證實，針刺可促進淚液分泌、提高淚膜穩(wěn)定性、抑制眼表炎癥反應，有助于恢復眼表穩(wěn)態(tài)。Liu 等人[36]對圍絕經期干眼患者采用針刺睛明、攢竹、絲竹空等眼周穴聯合人工淚液治療，治療組眼表疾病指數（ocular surface disease index，OSDI）評分、BUT 均有改善,認為針刺療法可有效緩解干眼癥狀及體征。廖良等[37]針刺睛明、承泣、絲竹空、魚腰及全身穴位加人工淚液治療,結果顯示，針刺治療可減輕干眼癥狀，改善干眼檢查指標，提高視覺質量,對患者情緒亦有改善。段小莉等[38]采用腹針聯合玻璃酸鈉滴眼液治療圍絕經期干眼，患者主觀癥狀及干眼檢查指標改善幅度均明顯優(yōu)于對照組，猜測腹針可能對圍絕經期女性體內激素水平具有調節(jié)作用。

4.3 外治

中藥外治包括中藥制劑滴眼、中藥熏蒸等，可使藥物直接作用于眼部，維持局部藥物濃度，持續(xù)發(fā)揮藥效。彭曉芳等[39]采用密蒙花滴眼液對去勢雄兔滴眼，4 周后雄兔干眼各項指標均有改善，結膜中炎性因子表達量下降，MUC5AC 蛋白表達量增加，認為密蒙花滴眼液對去勢雄兔眼表炎癥有改善作用。邵毅等[40]采用鬼針草滴眼液對去勢雌兔滴眼，證實鬼針草滴眼液治療圍絕經期兔的干眼有效。因中藥制為滴眼液的技術難度較高，因此臨床大多選擇中藥熏蒸療法。陳亞娟等[41]采用杞菊甘露方熏蒸加玻璃酸鈉滴眼液治療圍絕經期干眼，治療后試驗組各項臨床指標的改善程度均優(yōu)于玻璃酸鈉對照組，認為杞菊甘露方熏蒸加玻璃酸鈉滴眼液可提高淚膜穩(wěn)定性，促進角膜上皮修復，緩解干眼不適癥狀。

5 動物模型的建立

建模動物可選用大鼠、小鼠、兔。目前圍絕經期干眼最常用的建模方法是雙側卵巢切除法，該法簡單易行，可使動物性激素水平迅速下降并達到干眼判定標準。但此類模型更符合絕經后女性的激素水平，不能準確模擬出女性圍絕經期體內性激素的復雜變化。選用自然衰老（15 個月齡）或4-乙烯基環(huán)己烯(4-vinylcyclohexene,VCH)的代謝物4-乙烯基環(huán)己烯雙環(huán)氧化物(4-vinylcyclohexene dioxide,VCD)注射形成的動物模型與人的圍絕經期激素水平變化貼近[42]，或更適用于探究圍絕經期干眼與性激素變化的復雜關系。此外，在探討雄激素及擬雄激素類藥物對雄激素缺乏型干眼的影響時，尚可選用非那雄胺造模或去勢雄性動物。

6 小結

綜上所述，圍絕經期干眼與性激素具有密切關系。性激素通過其眼表受體調控眼表的促炎因子表達和抗炎因子分泌，對維持眼表穩(wěn)態(tài)具有重要作用，女性圍絕經期性激素水平下降，眼表穩(wěn)態(tài)遭到破壞，進而導致圍絕經期干眼的發(fā)生。目前可以明確的是雄激素在眼表具有抗炎作用，而雌激素對于眼表的作用則看法不一。性激素在圍絕經期干眼發(fā)生發(fā)展過程中的具體作用機制有待進一步研究。圍絕經期干眼發(fā)病率較高，然目前臨床缺乏圍絕經期干眼的特異性治療方法。近期已有雄激素及擬雄激素滴眼液用于動物及臨床實驗中，并取得了較好療效?；趪^經期干眼患者常合并有其他圍絕經期癥狀，在臨床治療中需視患者個體情況，聯合婦科進行綜合評估，謹慎采用HRT。中醫(yī)治療圍絕經期干眼有其獨特優(yōu)勢，中藥內服、針刺、熏蒸等方法均有不同程度的治療效果，且可兼顧患者全身癥狀進行治療，安全可靠，患者接受度高。因此，在圍絕經期干眼治療方案中應以中醫(yī)治療為主要手段，輔以眼部抗炎人工淚液補充等手段。