宋偉丹，張小莉，張 偉,2，馬紅霞，楊玉英（.聯(lián)勤保障部隊第九八四醫(yī)院藥劑科，北京 00094；2.武警北京總隊機(jī)動第四支隊衛(wèi)生隊，北京 0002）

阿立哌唑是第2代抗精神病藥物，為首個“多巴胺（dopamine，DA）系統(tǒng)穩(wěn)定劑”，具有獨特的D2和5-羥色胺1A（5-HT1A）受體部分激動作用以及5-HT2A受體拮抗作用，不僅可以治療精神分裂癥的各種癥狀和改善認(rèn)知功能，且較少引起錐體外系反應(yīng)（extrapyramidal symptom，EPS）、糖脂代謝障礙等抗精神病藥的常見不良反應(yīng)[1]。本例精神分裂癥患者應(yīng)用利培酮引起高催乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL），精神科臨床藥師查閱相關(guān)資料，建議醫(yī)生調(diào)整用藥為阿立哌唑，并全程監(jiān)護(hù)阿立哌唑引起震顫的不良反應(yīng)。以藥品不良反應(yīng)為切入點、多學(xué)科聯(lián)合是精神科臨床藥師參與臨床工作的重要模式，本案例報道旨為臨床開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供思路，保障患者用藥安全有效。

1 病例概況

患者，女性，32歲，體質(zhì)量74 kg，身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）25.08 kg·m-2，主因“反復(fù)思考、猶豫不決、發(fā)呆、多疑7年余，復(fù)發(fā)伴加重6個月”于2019年6月10日入院。病程7年，曾先后使用利培酮口服液、富馬酸喹硫平片治療，效果不佳。2015年3月給予阿立哌唑片（30 mg，qd）、鹽酸舍曲林膠囊（200 mg，qd）治療，病情控制尚可。否認(rèn)煙酒史，曾有阿立哌唑引起雙手震顫的藥品不良反應(yīng)史，給予相應(yīng)對癥治療后震顫消失。2018年10月因備孕停止服藥，隨后出現(xiàn)敏感多疑。入院診斷：偏執(zhí)型精神病、強(qiáng)迫性神經(jīng)癥。

2 主要治療經(jīng)過

根據(jù)患者既往藥物治療效果及停藥原因，入院第1天給予阿立哌唑片（5 mg，qn）、丙戊酸鎂緩釋片（0.25 g，qn）、鹽酸舍曲林膠囊（50 mg，qm）。入院第2天，患者極度不配合檢查，拒絕藥物治療，給予癸酸氟哌啶醇注射液（50 mg，im，st）、停用阿立哌唑片，改為利培酮口服液（1 mg，bid，摻入非酒精飲料或食物中隱蔽給藥）、丙戊酸鎂緩釋片（0.5 g，qn）、鹽酸舍曲林膠囊（250 mg，qm）。入院性激素六項結(jié)果顯示血清催乳素（PRL）53.68 ng·mL-1。第4天，患者存在強(qiáng)迫思維、被害妄想，拒絕藥物治療及相關(guān)檢查，利培酮口服液加量至1.5 mg，bid。第7天，利培酮口服液加量至2 mg，bid。第10天，患者出現(xiàn)外走行為，偶有情緒激動，利培酮口服液加量至2 mg，qm和3 mg，qn。第15天，患者主動交流，偶有情緒激動，但仍不配合治療，給予癸酸氟哌啶醇注射液（50 mg，im，st）。第24天，患者精神癥狀較前好轉(zhuǎn)，尚能配合治療。復(fù)查PRL示：191.98 ng·mL-1，較前明顯升高，臨床藥師考慮很可能為利培酮引起的不良反應(yīng)，建議利培酮口服液減量至3 mg，qn，增加抗精神病藥物阿立哌唑片5 mg，qn。第29天，患者言語交流可，未表現(xiàn)出激動情緒，增加阿立哌唑片至10 mg，qn。第32天，患者訴肢體及口舌發(fā)麻，未查及明顯EPS。阿立哌唑片加量至20 mg，qn。第35天，患者訴偶有雙下肢不自主震顫，查體可見四肢不自主震顫，未查及其它EPS，給予鹽酸苯海索片（2 mg，qd）對癥治療。第38天，患者未再訴口舌發(fā)麻，四肢不自主震顫減輕。停用利培酮口服液，阿立哌唑片加量至30 mg，qn。第47天，患者未再訴肢體震顫，情緒平穩(wěn)。第52天，復(fù)查PRL示8.01 ng·mL-1。第77天，鹽酸苯海索片減量至1 mg，qd。第96天，病情平穩(wěn)，停用鹽酸苯海索片，患者出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 利培酮引起HPRL的臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該例患者因拒絕治療，入院第2天開始予利培酮口服液隱蔽給藥治療精神分裂癥，性激素六項顯示：PRL 53.68 ng·mL-1，臨床藥師分析患者入院PRL高于正常值（25 ng·mL-1），而PRL增高為利培酮常見的不良反應(yīng)，提示醫(yī)生定期監(jiān)測PRL水平。醫(yī)生采納建議，治療23 d后復(fù)查PRL為191.98 ng·mL-1，達(dá)到嚴(yán)重HPRL（PRL≥100 ng·mL-1），臨床藥師建議醫(yī)生逐漸減量至停用利培酮，第52天PRL降至8.01 ng·mL-1。根據(jù)患者病史可排除其他病因，根據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價，該患者發(fā)生的HPRL與利培酮的關(guān)聯(lián)性為“很可能”。

利培酮具有明顯刺激PRL分泌的作用，在低劑量時也可發(fā)生，為較高風(fēng)險致HPRL藥物，且與PRL升高水平具有劑量相關(guān)性[2-3]。HPRL可致女性停經(jīng)、月經(jīng)紊亂、溢乳、骨質(zhì)疏松、催乳素瘤、心血管疾病患病風(fēng)險增加[4]，還與不孕不育存在相關(guān)性[5]?；颊邽橛g期女性，BMI處于超重水平，HPRL會使患者受孕困難，增加心血管疾病風(fēng)險，因此患者達(dá)到嚴(yán)重HPRL時，臨床藥師建議醫(yī)生需調(diào)整抗精神病藥物治療方案。

研究[4]顯示阿立哌唑引起HPRL風(fēng)險相對較低。對于先前使用抗精神病藥導(dǎo)致泌乳素增加時，加用阿立哌唑可減少對結(jié)節(jié)漏斗系統(tǒng)D2受體的拮抗程度，有效降低泌乳素水平[6]。文獻(xiàn)[4,7]報道聯(lián)用阿立哌唑5 mg·d-1能降低利培酮引起的HPRL，但長期聯(lián)用可能增加EPS、糖尿病、代謝綜合征發(fā)生的風(fēng)險[4]。臨床藥師分析該患者既往服用阿立哌唑療效較好，雖有阿立哌唑引起震顫的不良反應(yīng)史，但給予對癥治療后癥狀消失，未影響生活質(zhì)量。另外阿立哌唑?qū)w重的影響小[2]。故臨床藥師建議醫(yī)生采取減停和交叉換藥的方式逐步替換為阿立哌唑片（30 mg·d-1）單藥治療[2]，并于2周后復(fù)查PRL，醫(yī)生采納建議。臨床藥師教育患者，合理進(jìn)行戶外活動，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，攝入優(yōu)質(zhì)蛋白，降低骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險。

3.2 阿立哌唑引起震顫的關(guān)聯(lián)性評價

患者入院第24天，給予阿立哌唑片5 mg·d-1治療并逐漸加量至20 mg·d-1。入院第35天，患者出現(xiàn)四肢不自主震顫，震顫與阿立哌唑具有時間相關(guān)性，且患者曾有過阿立哌唑引起雙手震顫的不良反應(yīng)史。但患者發(fā)生震顫的不良反應(yīng)前20 d曾給予癸酸氟哌啶醇注射液（50 mg，im）治療，該藥為長效制劑，半衰期約為3周，一次給藥可獲得長達(dá)4周的穩(wěn)定療效，即在患者發(fā)生震顫時癸酸氟哌啶醇仍在治療濃度范圍內(nèi)。該藥EPS發(fā)生率達(dá)80%左右，以急性肌張力障礙、靜坐不能最為常見[2]，故不能排除該藥引起震顫的可能。患者在發(fā)生震顫不良反應(yīng)時聯(lián)用利培酮口服液（3 mg·d-1），也不能排除利培酮引起震顫的可能。綜上，根據(jù)藥品不良反應(yīng)相關(guān)性評價，該患者發(fā)生四肢震顫不良反應(yīng)與阿立哌唑“可能”相關(guān)。

3.3 阿立哌唑引起震顫的發(fā)生率及機(jī)制

曾有meta分析[8]顯示阿立哌唑引起震顫的概率低于其他抗精神病藥，甚至低于安慰劑。但也有綜述[9]顯示阿立哌唑較利培酮肌張力障礙發(fā)生率低，但震顫的發(fā)生率高。阿立哌唑短期治療期間EPS發(fā)生率較低，震顫的發(fā)生率為4% ～ 9%[6]。在黑質(zhì)-紋狀體通路中，阿立哌唑阻斷突觸前膜5-HT2A受體所介導(dǎo)的多巴胺脫抑制釋放現(xiàn)象并不明顯[10]，只有當(dāng)阿立哌唑占據(jù)95%以上的紋狀體D2樣受體時才可能發(fā)生EPS，高于其他抗精神病藥誘發(fā)EPS的D2受體結(jié)合閾值（80%）[1]。

3.4 阿立哌唑引起震顫的影響因素和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

阿立哌唑引起震顫可能與藥物劑量過大和CYP2D6代謝酶失調(diào)相關(guān)。在一項關(guān)于阿立哌唑治療兒童精神病和雙相情感障礙的回顧性研究中[11]，較高劑量更容易導(dǎo)致EPS和震顫，在CYP2D6酶系統(tǒng)功能失調(diào)的人群中風(fēng)險可能更高。有文獻(xiàn)[12]報道阿立哌唑在肝臟通過細(xì)胞色素CYP2D6、CYP3A4廣泛代謝為活性代謝物脫氫阿立哌唑。CYP2D6是一個具有高度多態(tài)性的基因，慢代謝者比快代謝者惡心/嘔吐發(fā)生率更高，但該文未證實基因慢代謝是否與發(fā)生EPS有關(guān)。另有一項研究[13]也發(fā)現(xiàn)阿立哌唑所致EPS與藥物劑量有關(guān)，EPS病人組最大給藥劑量及每公斤體重給藥劑量顯著高于未出現(xiàn)EPS病人組。另外夏季服用阿立哌唑發(fā)生EPS概率高于其他季節(jié)，可能與病人水分消耗增多，血容量減少，體內(nèi)血藥濃度相對增高有關(guān)，也可能由于細(xì)胞色素P450酶參與體溫調(diào)節(jié)過程，而參與藥物代謝的細(xì)胞色素酶相對減少，導(dǎo)致血藥濃度升高。該患者用藥10 d內(nèi)阿立哌唑由5 mg加量至20 mg后出現(xiàn)震顫不良反應(yīng)，結(jié)合患者既往阿立哌唑用藥史，考慮不良反應(yīng)與CYP2D6代謝酶失調(diào)相關(guān)性不高?；颊哒痤澋牟涣挤磻?yīng)可能與夏季短時間內(nèi)藥量增加，導(dǎo)致阿立哌唑及其代謝產(chǎn)物血藥濃度相對升高有關(guān)。因此，阿立哌唑在夏季加量過程中，應(yīng)注意EPS的發(fā)生。本患者有震顫不良反應(yīng)史，臨床藥師在查房過程中重點關(guān)注患者是否發(fā)生EPS，提醒醫(yī)生在夏季給予阿立哌唑時應(yīng)謹(jǐn)慎加量，緩慢滴定。醫(yī)生考慮患者目前阿立哌唑尚未達(dá)到治療劑量，震顫不良反應(yīng)能夠耐受，需要繼續(xù)增加阿立哌唑劑量。臨床藥師建議加用苯海索治療，為防止加重EPS，避免再次應(yīng)用癸酸氟哌啶醇注射液，醫(yī)生采納。同時臨床藥師告知患者按時服藥，少量多次增加飲水量；告知護(hù)士為患者調(diào)節(jié)好室內(nèi)溫度，減少患者出汗。

高劑量舍曲林、丙戊酸與阿立哌唑的聯(lián)合使用會影響阿立哌唑血藥濃度。有文獻(xiàn)[14]報道舍曲林對CYP2D6有輕至中強(qiáng)度抑制作用，當(dāng)高劑量舍曲林與阿立哌唑聯(lián)用一周后，阿立哌唑濃度升高，停用舍曲林后一周阿立哌唑濃度降低。有綜述[15]指出丙戊酸對CYP3A4和/或P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）有溫和誘導(dǎo)作用，阿立哌唑是一種CYP3A4和P-gp底物，當(dāng)聯(lián)合丙戊酸會輕度降低前者濃度，停用丙戊酸阿立哌唑濃度會輕度升高，聯(lián)合使用時應(yīng)注意監(jiān)測藥物血藥濃度。該患者使用舍曲林250 mg·d-1，劑量超過該藥常用劑量，很可能影響阿立哌唑代謝致其血藥濃度升高。但同時丙戊酸會使阿立哌唑血藥濃度降低。多種藥物的聯(lián)合作用下，阿立哌唑的血藥濃度是否受影響，需要更多的臨床研究證實。臨床藥師提醒醫(yī)生在多藥聯(lián)用時應(yīng)注意監(jiān)測阿立哌唑及其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度。

3.5 阿立哌唑引起震顫的治療

阿立哌唑引起震顫可給予苯海索（2 mg，bid）治療[6]。需注意的是，苯海索為中樞性抗膽堿能藥，長期應(yīng)用會使中樞乙酰膽堿功能下降，繼而影響認(rèn)知。但小劑量、短期的（4 mg·d-1，持續(xù)4周）苯海索治療對患者認(rèn)知功能沒有損害，反而因改善EPS而提高患者的注意力，改善認(rèn)知功能[16]。為避免苯海索出現(xiàn)“撤藥反應(yīng)”，應(yīng)在癥狀控制后1 ～ 3個月逐漸減量至停用[17]。該患者給予苯海索2 mg·d-1治療，12 d后震顫及口周發(fā)麻的癥狀減輕至消失。臨床藥師協(xié)助醫(yī)生制定苯海索減量方案，每月減量1 mg直至停用。苯海索減量期間，患者未出現(xiàn)精神癥狀及震顫癥狀。為減輕苯海索口干、便秘的不良反應(yīng)，臨床藥師教育患者少量多次飲水，多食粗纖維食物。

4 討論

目前非典型抗精神病藥物廣泛應(yīng)用于臨床，其藥品不良反應(yīng)以消化系統(tǒng)損害和神經(jīng)系統(tǒng)損害為主，且不同藥物呈現(xiàn)特有的不良反應(yīng)[18]。本例患者應(yīng)用利培酮后達(dá)到嚴(yán)重HPRL，臨床藥師協(xié)助醫(yī)生調(diào)整藥物為阿立哌唑，并對阿立哌唑加量過程中出現(xiàn)震顫的不良反應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。當(dāng)發(fā)生藥品不良反應(yīng)，抗精神病藥物已獲得益處且副作用與劑量相關(guān)但不緊迫時，可降低藥物劑量，也可換藥治療，尋求患者治療的最佳劑量[19]。通過此案例，提示臨床藥師在參與精神科疾病診療的過程中，需密切關(guān)注藥品不良反應(yīng)，以循證證據(jù)為依托，為醫(yī)生提供最佳的處理策略，配合醫(yī)生調(diào)整治療方案并防治藥品不良反應(yīng)，積極開展患者教育，保障患者用藥安全、有效。