王 燕，劉嘉霖，張 鵬，賈雅楠，邢昱晶，胡風云

帕金森病是一種常見的神經系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)分為運動障礙和非運動障礙。運動障礙表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙。非運動障礙癥狀包括自主神經功能紊亂、認知能力下降、抑郁、感覺障礙、帕金森病性精神障礙及睡眠障礙。早期藥物治療效果顯著，而長期治療療效減退，甚至出現(xiàn)嚴重的癥狀波動或異動癥，而腦深部電刺激術可改善帕金森病運動障礙?，F(xiàn)綜述腦深部電刺激術治療帕金森病的可能作用機制。

1 腦深部電刺激術治療帕金森病概述

腦深部電刺激術是在腦內特定的神經核團植入電極，釋放高頻[1]。Albe等[2]報道以100～200 Hz頻率刺激丘腦腹中核可改善帕金森病病人震顫癥狀。Benabid等[3]臨床研究證實，丘腦腹中核腦深部電刺激術減輕帕金森病病人癥狀方面可達到與丘腦切開術相同的療效，由此開始了腦深部電刺激術時代。有研究報道了完成首例蒼白球內側部腦深部電刺激術并證實其能有效改善帕金森病癥狀[4]。一項大規(guī)模臨床研究證實，丘腦底核腦深部電刺激術能顯著改善帕金森病病人運動癥狀，同時減少多巴胺用量[1]，自此腦深部電刺激術被批準用于臨床治療帕金森病。

腦深部電刺激術在短時間內可明顯改善帕金森病病人運動癥狀及生活質量，不同癥狀緩解時間不同，靜息性震顫即刻緩解，而肌張力障礙需要數(shù)周才能明顯改善[5]，提示腦深部電刺激術可能通過不同通路發(fā)揮作用。目前，腦深部電刺激術除用于治療帕金森病，還用于難治性癲癇、頑固性疼痛、特發(fā)性震顫、原發(fā)性肌張力障礙的治療。由于腦深部電刺激術在帕金森病的應用最廣，因此對腦深部電刺激術機制的研究主要來自帕金森病。

2 腦深部電刺激術治療帕金森病的作用機制

2.1 從“抑制假說”到“干擾理論” 最早關于腦深部電刺激術機制理論是“抑制假說”，這一假說的基礎是皮層-紋狀體-丘腦運動調節(jié)環(huán)路，帕金森病病人黑質多巴胺耗竭導致丘腦底核和蒼白球內側部放電率增加，進而導致丘腦前腹核和外側核放電率降低，引起運動不能，腦深部電刺激術高頻電刺激可阻斷丘腦底核/蒼白球內側部過度放電從而改善運動癥狀[6]。之后在此基礎上發(fā)展而來的“干擾理論”認為并非丘腦底核和蒼白球內側部放電率增加，而是丘腦底核和蒼白球內側部不規(guī)則放電模式導致基底神經節(jié)功能失調，出現(xiàn)帕金森病癥狀。腦深部電刺激術的高頻電刺激通過調節(jié)丘腦底核與蒼白球內側部異常放電模式發(fā)揮作用，腦深部電刺激術電刺激軸突產生動作電位，且兩次脈沖之間間隔過短不能恢復至靜息電位，可減少神經元異常放電[7-8]。一項研究為“干擾理論”的作用通路提供了依據(jù)，Whalen等[9]發(fā)現(xiàn)，帕金森病病人較正常人基底節(jié)區(qū)組胺水平升高，1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MTPT)小鼠模型注射組織胺可調節(jié)放電節(jié)律同時改善帕金森病癥狀，而注射高鉀溶液可增加基底節(jié)區(qū)放電頻率但未改善帕金森病癥狀。丘腦底核腦深部電刺激術可增加小鼠腦內內源性組胺釋放，通過下調組胺受體通道顯著降低，腦深部電刺激術改善運動癥狀和調節(jié)放電模式能力，因此推測腦深部電刺激術改善帕金森病癥狀可能通過刺激內源性組胺釋放及下游作用通路，調節(jié)腦內異常放電模式實現(xiàn)的。

2.2 抑制病理震蕩 正常運作的神經網(wǎng)絡中可檢測到振蕩波，一般認為振蕩波促進空間內不同神經元之間的動態(tài)交流和可塑性。大腦皮層、基底節(jié)、丘腦和小腦之間的感覺運動回路中異常增加的病理β帶振蕩(13～40 Hz)活動可能是導致帕金森病運動癥狀的原因之一，由于正常的β振蕩有助于維持“停止”行為。因此，過度的β振蕩可能導致運動遲緩，其中異常增加的低頻β帶振蕩(13～20 Hz)與肌張力增高和運動遲緩有關，而高頻β帶振蕩(21～40 Hz)與“凍結步態(tài)”關系密切[10]。腦深部電刺激術破壞和抑制β振蕩，從而降低運動遲緩和僵硬程度。一項納入8例腦深部電刺激術治療帕金森病病人的研究，通過計算機反饋特定針對腦內β振蕩活動的閉環(huán)刺激，病人癥狀改善了50%，較傳統(tǒng)的連續(xù)刺激或隨機刺激獲益更高[11]，同時證實抑制病理震蕩在改善帕金森病癥狀中的重要作用。

2.3 神經保護作用 Wallace等[12]研究發(fā)現(xiàn)，予以丘腦底核腦深部電刺激術預處理的MTPT組動物模型中黑質多巴胺神經元存活率高于未行腦深部電刺激術的對照MTPT組，提示丘腦底核腦深部電刺激術對黑質多巴胺神經元損害具有保護作用，但具體機制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，腦深部電刺激術引起腦源性神經營養(yǎng)因子水平增加，推測腦深部電刺激術可能通過產生腦源性神經營養(yǎng)因子進而發(fā)揮神經保護作用[13]。相關研究支持異常的免疫反應參與帕金森病發(fā)生發(fā)展[14]。Vedam-Mai等[15]實驗發(fā)現(xiàn)，行腦深部電刺激術的大鼠接受植入電極高頻電刺激后與對照組相比，腦內活化小膠質細胞明顯減少，提示腦深部電刺激術中高頻電刺激可能通過免疫調節(jié)發(fā)揮神經保護作用。上述研究均為動物實驗，存在局限性，由于倫理原因，導致相關臨床試驗較少，針對神經元的新型無創(chuàng)檢查手段開發(fā)可能極大推動研究的進展。

2.4 促進人類功能性連接體正?；?隨著神經影像學研究手段的發(fā)展，人們對大腦功能研究從局部描述逐漸轉向交互的大腦網(wǎng)絡結構?！叭祟惞δ苄赃B接體”框架對大腦的各個部分及相互關系進行全局分析。Hou等[16]對帕金森病病人進行了靜息態(tài)功能磁共振成像檢查，結果發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，帕金森病病人腦內存在異常的功能連接模式，晚期帕金森病病人小腦-紋狀體環(huán)路功能連接體增加，而皮層-基底節(jié)連接體減少，且其異常程度與帕金森病病人疾病嚴重程度有關。有研究發(fā)現(xiàn)，腦深部電刺激術可增加帕金森病病人異常減少的大腦皮質-紋狀體之間的功能性連接體數(shù)量，進而減少異常增加的紋狀體-小腦之間連接體，調節(jié)帕金森病病人腦內異常功能連接狀態(tài)[17]。Atasoy等[18]研究發(fā)現(xiàn)，人類大腦功能網(wǎng)絡是由諧波模式預測的，諧波模式在自然界中無處不在，神經網(wǎng)絡諧波模式由人類大腦皮層的解剖結構，即人類連接體控制，稱為“連接體諧波”，靜止狀態(tài)下腦內振蕩網(wǎng)絡與某些頻率諧波模式匹配。這個發(fā)現(xiàn)可能解釋了帕金森病病理震蕩與功能連接體模式異常之間的聯(lián)系。進一步關于腦深部電刺激術對諧波模式影響的研究有助于理解腦深部電刺激術對腦功能連接體的作用。目前關于“人類功能性連接體”研究有限，進一步研究相互作用方式有助于揭示腦深部電刺激術機制。

2.5 廣泛的神經調節(jié)作用 除了改善運動癥狀，丘腦底核腦深部電刺激術對帕金森病病人的非運動癥狀也有一定作用，尤其是多汗直立性低血壓、流涎、便秘等自主神經癥狀[19]，推測腦深部電刺激術對自主神經通路有影響。迷走神經背核和孤束核構成的迷走復合體可作為迷走神經中樞，從結構上分析，迷走復合體與黑質之間缺乏直接神經纖維投射。相關研究采用追蹤技術結合免疫熒光技術研究黑質纖維投射，結果表明存在從迷走復合體至下丘腦外側區(qū)、室旁核和藍斑的神經纖維及黑質至丘腦外側區(qū)、室旁核、藍斑的神經纖維，因此，黑質與迷走復合體存在間接的神經聯(lián)系[20]。腦深部電刺激術可能作用于迷走神經，對外周心血管、消化系統(tǒng)甚至免疫系統(tǒng)具有一定的調節(jié)作用。結合腦深部電刺激術治療帕金森病起效時間跨度特征，認為腦深部電刺激術作用目標不是某一核團，而是腦內廣泛的神經網(wǎng)絡，通過某一特定核團作為觸發(fā)點，影響神經元軸突電活動及神經遞質釋放，突觸間信號傳遞甚至遠處神經遞質受體作用，進而影響整個神經網(wǎng)絡。有學者提出，采用腦深部神經調節(jié)取代腦深部電刺激術可解釋其生理意義[5]。

3 小 結

綜合以上假說，腦深部電刺激術可能通過多種機制發(fā)揮作用。雖然刺激靶點固定，但其作用不局限于某一核團，而是通過刺激這一核團對全腦廣泛的神經網(wǎng)絡發(fā)揮調節(jié)作用，糾正異常的神經網(wǎng)絡連接及作用模式，進而改善帕金森病病人臨床癥狀。這一過程可能通過腦深部電刺激術直接改變神經元電活動，還可能通過釋放神經遞質和其他生物活性物質間接發(fā)揮作用。關于腦深部電刺激術治療帕金森病作用機制，需要精密的神經系統(tǒng)成像設備，對腦結構和功能進行深層次分析，進一步深入了解帕金森病的發(fā)病機制。