趙紫楠，金鵬飛，李可欣，田 超，胡 欣△

（1.北京醫(yī)院藥學(xué)部·藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心·中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京100730；2.北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心，北京100730；3.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心·首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京100045）

益生菌是臨床使用最廣泛的微生態(tài)制劑，依據(jù)菌株的來(lái)源和作用機(jī)制可分為原籍菌制劑、共生菌制劑和真菌制劑[1]。目前，益生菌在兒科中應(yīng)用廣泛。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)循證指南和專家共識(shí)均肯定其在消化系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等多個(gè)臨床領(lǐng)域中的應(yīng)用價(jià)值[2－5]。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌包括長(zhǎng)型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌，均為健康人體胃腸道正常菌群，主要用于治療腸道菌群失調(diào)引起的腹瀉、慢性腹瀉、抗菌藥物治療無(wú)效的腹瀉及便秘。為此，系統(tǒng)檢索了雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌的臨床應(yīng)用情況，并對(duì)其應(yīng)用的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行循證評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象：適應(yīng)證不限。干預(yù)措施：雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌，劑量和療程不限。對(duì)照措施：安慰劑或其他陽(yáng)性治療藥物，劑量和療程不限。結(jié)局指標(biāo)：不限。研究類型：系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SR）／Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[6－9]。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；文獻(xiàn)類型為綜述、信件、病例報(bào)告及評(píng)論類文章；無(wú)法提取、轉(zhuǎn)換、獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library，Embase，PubMed，CBM及中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫(kù)[8－9]，以“雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌”“Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus”為中英文關(guān)鍵詞進(jìn)行全文檢索或主題檢索，檢索時(shí)限自建庫(kù)起至2021年4月21日。

1.4 文獻(xiàn)檢索、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選，使用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表分別對(duì)納入研究進(jìn)行定性分析，內(nèi)容包括研究的基線數(shù)據(jù)和各指標(biāo)結(jié)局，包含研究人群、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)、療程和研究結(jié)果。對(duì)于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，還應(yīng)提取研究視角、模擬隊(duì)列人數(shù)、模型等信息[6－9]。對(duì)于納入文獻(xiàn)（臨床研究及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究），根據(jù)研究類型，采用描述性分析方法對(duì)研究結(jié)論進(jìn)行分類匯總[7－9]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢索文獻(xiàn)239篇，剔重及閱讀文題和摘要后初篩得到文獻(xiàn)193篇，獲取全文后進(jìn)行復(fù)篩，最終納入126項(xiàng)研究。其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)97項(xiàng)，前瞻性隊(duì)列研究27項(xiàng)，回顧性隊(duì)列研究2項(xiàng)。應(yīng)用領(lǐng)域包括腹瀉、肝臟疾病、便秘、幽門螺桿菌感染、小兒高膽紅素血癥、支氣管哮喘等。

2.2 兒科疾病

2.2.1 小兒腹瀉

共44項(xiàng)臨床試驗(yàn)[10－53]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在小兒腹瀉中的應(yīng)用進(jìn)行了研究。小兒腹瀉的發(fā)生與病原微生物、消化功能紊亂、抗菌藥物不合理使用、氣候變化、飲食不當(dāng)?shù)榷喾N因素有關(guān)，以發(fā)熱、嘔吐、腹痛、排便次數(shù)增多及大便性狀異常為主要臨床表現(xiàn)[23，54]。治療方案包括在補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持、降溫、糾正水電解質(zhì)紊亂、維持酸堿平衡等常規(guī)治療基礎(chǔ)上，單獨(dú)應(yīng)用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌或與蒙脫石散間隔2 h聯(lián)用，療程在3 d至1周不等[55－56]。41項(xiàng)臨床研究[10－13，15－48，51－53]結(jié)果均顯示，應(yīng)用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合或不聯(lián)合蒙脫石散均能有效縮短患兒腹瀉、發(fā)熱、腹痛、大便異常的時(shí)間等，且安全性良好，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

8項(xiàng)臨床試驗(yàn)[14，50，57－62]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在小兒急性腹瀉中的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。小兒急性腹瀉發(fā)病急，主要表現(xiàn)為大便次數(shù)增多、性狀改變，多伴有腹部疼痛、嘔吐、發(fā)熱等。近年來(lái)，益生菌制劑在小兒急性腹瀉治療中的效果逐漸得到認(rèn)可，其能通過(guò)改善患兒胃腸蠕動(dòng)功能和恢復(fù)胃腸菌群平衡作用來(lái)改善胃腸功能，促進(jìn)腹瀉癥狀緩解[63]。4項(xiàng)臨床試驗(yàn)[50，57，59－60]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合蒙脫石散與單用蒙脫石散進(jìn)行了比較，1項(xiàng)臨床試驗(yàn)[61]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合口服補(bǔ)液鹽Ⅲ與單用利巴韋林進(jìn)行了比較，2項(xiàng)臨床試驗(yàn)[58，62]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合口服補(bǔ)液鹽Ⅲ與安慰劑進(jìn)行了比較，1項(xiàng)臨床試驗(yàn)[14]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合小兒腹瀉寧與凝結(jié)芽孢桿菌活菌聯(lián)合小兒腹瀉寧進(jìn)行了比較。結(jié)果均顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌組在總有效率及縮短退熱、腹痛停止、排便次數(shù)恢復(fù)正常、嘔吐消失時(shí)間等方面療效均較好。

8項(xiàng)臨床試驗(yàn)[64－71]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌防治小兒抗菌藥相關(guān)性腹瀉進(jìn)行了研究?？咕幭嚓P(guān)性腹瀉是指用抗菌藥治療感染性疾病而引發(fā)的腸道菌群失調(diào)，臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、腹脹等癥狀。長(zhǎng)期濫用抗菌藥而引發(fā)的腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致發(fā)生抗菌藥物相關(guān)性腹瀉最主要的原因，重者可引發(fā)偽膜性腸炎[64，72]。納入試驗(yàn)在使用抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療的基礎(chǔ)上，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌預(yù)防和／或治療小兒抗菌藥相關(guān)性腹瀉進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌組在提高總體有效率、降低腹瀉發(fā)生率、縮短腹瀉開(kāi)始與持續(xù)時(shí)間等方面效果較好，且安全性良好。

5項(xiàng)臨床試驗(yàn)[49，73－76]中就雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在小兒呼吸道感染繼發(fā)性腹瀉中的應(yīng)用進(jìn)行了研究。呼吸系統(tǒng)感染在兒科十分常見(jiàn)，患兒可能繼發(fā)腹瀉。一旦出現(xiàn)腹瀉，患兒可伴發(fā)發(fā)熱、嘔吐、腹痛等臨床癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)不同程度的水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，加重患兒病情，導(dǎo)致醫(yī)院內(nèi)獲得性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)患兒家庭造成了一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究中納入的4項(xiàng)臨床試驗(yàn)[47，73－75]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌防治小兒呼吸系統(tǒng)感染性疾病繼發(fā)腹瀉進(jìn)行了研究，療程5～15 d。結(jié)果顯示，在降低腹瀉發(fā)生率、縮短退熱、止瀉時(shí)間等方面效果較好，且安全性良好。

3項(xiàng)臨床試驗(yàn)[77－79]中就雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在小兒感染性腹瀉中的應(yīng)用進(jìn)行了研究，在抗菌治療的基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌。感染性腹瀉為多發(fā)于小兒的消化系統(tǒng)疾病，主要由病毒、細(xì)菌等病原菌感染引起，具有發(fā)病率高、起病急等特點(diǎn)。若未及時(shí)干預(yù)，可導(dǎo)致體液丟失、水電解質(zhì)紊亂、脫水，嚴(yán)重影響生長(zhǎng)發(fā)育，結(jié)果顯示，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌可顯著改善患兒的大便次數(shù)、糞便性狀，縮短腹瀉時(shí)間，減輕炎性反應(yīng)。

2.2.2 其他腹瀉

文獻(xiàn)顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌治療成人急性腹瀉[80]、腹瀉型腸易激綜合征腸菌群失調(diào)[81]、索拉菲尼等化療相關(guān)性腹瀉[82－83]和預(yù)防老年抗菌藥物相關(guān)性腹瀉[84]均有效果。本品作為常規(guī)治療輔助藥物，均表現(xiàn)出良好的效果和安全性。

2.3 新生兒高膽紅素血癥

8項(xiàng)臨床試驗(yàn)[85－92]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在新生兒和早產(chǎn)兒高膽紅素血癥中的有效性和安全性進(jìn)行了研究。新生兒高膽紅素血癥又稱黃疸，多發(fā)生在患兒皮膚、黏膜、鞏膜等位置，是新生兒出生后的正常生理性反應(yīng)，也可能是多種疾病的主要臨床表現(xiàn)。若膽紅素水平過(guò)高且未能及時(shí)救治，會(huì)對(duì)新生兒的發(fā)育帶來(lái)較嚴(yán)重的影響。由于新生兒腸道內(nèi)未建立起正常菌群，不能將結(jié)合膽紅素還原成尿膽素原類化合物隨糞便或經(jīng)腎臟排出，增加了膽紅素的重吸收，造成肝紅素水平升高?？诜p歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌，能有效調(diào)節(jié)患兒腸道菌群，減少腸肝循環(huán)，對(duì)黃疸消退可產(chǎn)生促進(jìn)作用。本文納入試驗(yàn)對(duì)在藍(lán)光照射等常規(guī)療法的基礎(chǔ)上，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌的效果進(jìn)行了研究，療程3～7 d。結(jié)果顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在降低血清總膽紅素水平、縮短黃疸消退時(shí)間等方面效果較好，能提高高膽紅素血癥患兒的療效。

2.4 肝膽系統(tǒng)疾病

2.4.1 肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎

5項(xiàng)臨床試驗(yàn)[93－97]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎中的效果和安全性進(jìn)行了研究。自發(fā)性腹膜炎是肝硬化患者發(fā)生率較高的并發(fā)癥，隨著患者機(jī)體免疫防御功能的降低、門靜脈高壓及腸道循環(huán)狀態(tài)嚴(yán)重障礙等異常情況發(fā)生，使得腸道黏膜組織抵御致病細(xì)胞的屏障保護(hù)系統(tǒng)功能明顯降低，腸道黏膜組織的通透性顯著增加，致病細(xì)菌可順利進(jìn)入腹腔，進(jìn)而引起廣泛性腹膜感染。臨床發(fā)現(xiàn)在積極抗感染治療的基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌輔助治療肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎效果較好。本研究中納入試驗(yàn)結(jié)果顯示，在護(hù)肝降酶、利尿、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)支持及給予敏感抗菌藥物等措施的基礎(chǔ)上，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌治療2周，可改善肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者的臨床癥狀及體征、腸黏膜屏障功能，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，顯著改善預(yù)后。

2.4.2 非酒精性脂肪性肝病

3項(xiàng)臨床試驗(yàn)[98－100]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在非酒精性脂肪性肝病中的應(yīng)用進(jìn)行了研究。隨著人類生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病已成為我國(guó)最常見(jiàn)的慢性肝病，其發(fā)生與防治更多聚焦于腸道微生態(tài)[101]。研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生與腸道微生態(tài)紊亂有關(guān)。腸道菌群紊亂和腸壁通透性增加等通過(guò)免疫反應(yīng)介導(dǎo)，在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[102]。調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)可能是治療非酒精性脂肪性肝病的重要靶點(diǎn)[103]，納入的2項(xiàng)試驗(yàn)在常規(guī)保肝治療基礎(chǔ)上，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌治療3～6個(gè)月。結(jié)果顯示，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌有助于改善患者的腸道菌群紊亂及改善胰島素抵抗，降低轉(zhuǎn)氨酶水平，緩解炎性反應(yīng)。

2.4.3 肝硬化

文獻(xiàn)顯示，對(duì)肝硬化[104]、乙型肝炎肝硬化[105－107]、失代償期乙型肝炎肝硬化[108]和肝衰竭[109]均有效果?；谀c道微生物菌群對(duì)病毒性肝炎的影響，可利用益生菌改善腸道微環(huán)境輔助治療肝硬化。納入試驗(yàn)探討了在使用恩替卡韋等抗病毒、保肝治療基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌的效果。結(jié)果顯示，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌能在短期內(nèi)改善患者的肝功能指標(biāo)，降低血清肝纖維化指標(biāo)水平，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

2.5 消化系統(tǒng)疾病

2.5.1 幽門螺桿菌感染

4項(xiàng)臨床試驗(yàn)[110－113]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在幽門螺桿菌感染中的效果和安全性進(jìn)行了研究。四聯(lián)療法是現(xiàn)階段治療幽門螺桿菌感染的一線方案，但同時(shí)也可能對(duì)腸道益生菌產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致機(jī)會(huì)致病菌過(guò)度繁殖，腸道正常微生物構(gòu)成的生物屏障及其所具有的生物拮抗作用被破壞，最終導(dǎo)致腸道功能紊亂，引發(fā)便秘或腹瀉等不良反應(yīng)。益生菌在消化道中廣泛存在，對(duì)于增強(qiáng)機(jī)體免疫力、維持胃腸道正常菌群的平衡有重要作用。同時(shí)，益生菌還能降低應(yīng)用抗菌藥物所致的不良反應(yīng)發(fā)生，且其可合成大量乙酸、乳酸，刺激腸道蠕動(dòng)、預(yù)防便秘[114]。3項(xiàng)臨床試驗(yàn)[111－113]結(jié)果顯示，在四聯(lián)或三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌，對(duì)于提高幽門螺桿菌的消除率及總有效率等效果顯著。1項(xiàng)臨床試驗(yàn)[110]結(jié)果顯示，在四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用本品對(duì)改善總有效率及幽門螺桿菌清除率無(wú)顯著效果。

2.5.2 急性胰腺炎

3項(xiàng)臨床試驗(yàn)[115－117]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎中的應(yīng)用進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌可緩解炎性反應(yīng)，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌還可降低高脂血癥性急性胰腺炎患者12個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率[117]。

2.5.3 諾如病毒性腸炎

3項(xiàng)臨床試驗(yàn)[118－120]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在諾如病毒性腸炎中應(yīng)用的效果進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，在蒙脫石散治療基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌，對(duì)諾如病毒性腸炎的臨床癥狀、臨床療效、炎性因子及腸道菌群均有較好的改善效果。

2.5.4 潰瘍性結(jié)腸炎

2項(xiàng)臨床試驗(yàn)[121－122]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在潰瘍性結(jié)腸炎中的應(yīng)用進(jìn)行了研究。潰瘍性結(jié)腸炎是消化內(nèi)科的常見(jiàn)疾病，主要指發(fā)生于患者結(jié)腸、直腸位置的非特異性炎性疾病。近年來(lái)，益生菌類藥物廣泛用于潰瘍性結(jié)腸炎患者[123]。納入研究在使用美沙拉嗪等標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌治療2～4周，可顯著改善患者的腸道微生態(tài)環(huán)境，有效減輕腸黏膜炎性反應(yīng)。

2.5.5 老年慢性便秘

2項(xiàng)臨床試驗(yàn)[124－125]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在老年慢性便秘中的效果和安全性進(jìn)行了研究。慢性便秘不僅會(huì)嚴(yán)重降低老年患者的生命質(zhì)量，且與阿爾茨海默病、肝性腦病[126]、乳腺疾病、結(jié)直腸癌等的發(fā)生也有一定關(guān)系。老年慢性便秘是多種因素共同作用的結(jié)果，如多病共存、多藥共用、腸道動(dòng)力下降等，且發(fā)病后多伴有腸道菌群失調(diào)。因此，促進(jìn)腸道微生態(tài)環(huán)境恢復(fù)正常是治療老年慢性便秘的有效手段。納入研究結(jié)果顯示，與單用聚乙二醇4000散相比，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合聚乙二醇4000散治療可有效改善老年慢性便秘的臨床癥狀，且安全性良好。

2.5.6 功能性便秘

文獻(xiàn)顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌對(duì)功能性便秘[127－128]和慢性功能性便秘[129]均有效果。功能性便秘是指排除器質(zhì)性疾病及藥物因素導(dǎo)致的便秘，臨床表現(xiàn)為糞便干硬、排便次數(shù)減少和／或排便困難，患者常伴隨腹脹、腹痛及食欲下降等癥狀。功能性便秘患者若長(zhǎng)期服用蒽醌類瀉藥，部分患者將出現(xiàn)藥物依賴、電解質(zhì)紊亂、腸絞痛、肌痙攣和大便失禁等藥物副作用。納入研究顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合乳果糖治療功能性便秘療效顯著，可有效改善臨床癥狀，且安全性較高。其中，1項(xiàng)臨床試驗(yàn)[127]結(jié)果顯示，對(duì)比小劑量應(yīng)用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌（每次2 g，1日3次），大劑量（每次4 g，1日3次）聯(lián)合乳果糖連續(xù)治療2周對(duì)改善臨床癥狀效果更佳。

2.6 呼吸系統(tǒng)疾病

2項(xiàng)臨床試驗(yàn)[130－131]中對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在支氣管哮喘及支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎中應(yīng)用的效果和安全性進(jìn)行了研究。益生菌可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道免疫功能改善全身免疫狀態(tài)，對(duì)防治變態(tài)反應(yīng)性疾病效果較好[132－133]，在布地奈德、孟魯司特鈉等常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌治療3個(gè)月的效果進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌療效較好，患者的血清神經(jīng)生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1水平均顯著降低，血清γ干擾素水平顯著升高，且安全性較好。

2.7 其他疾病

結(jié)果顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌對(duì)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎[134]、嬰幼兒輪狀病毒性腸炎[135]、新生兒胃腸功能障礙[136]、早產(chǎn)低出生體質(zhì)量?jī)篬137]、早產(chǎn)兒細(xì)菌感染率及出院體質(zhì)量[138]、小兒濕疹[139]、小兒功能性便秘[140]、小兒1型糖尿病[141]、兒童巨細(xì)胞病毒感染性肝炎[142]、急性胰腺炎[115]、膿毒癥[143]、急性腸胃炎[144]、動(dòng)脈粥樣硬化[145]、肺癌[146]和重癥顱腦外傷術(shù)后胃腸功能和認(rèn)知功能的改善[147]均有效果，且安全性較好。

3 討論

根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌在小兒腹瀉、新生兒高膽紅素血癥等兒科疾病，肝硬化、非酒精性脂肪性肝病等肝膽系統(tǒng)疾病，幽門螺桿菌感染、急性胰腺炎等消化系統(tǒng)疾病，支氣管哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的多個(gè)領(lǐng)域中的應(yīng)用均有較好的有效性與安全性。但也存在一定局限性：1）目前的臨床研究質(zhì)量不一，且尚無(wú)針對(duì)本品的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。2）針對(duì)同一適應(yīng)證、同一人群的臨床試驗(yàn)研究方案不一致，包括研究藥物的給藥方案、對(duì)照組藥品的選擇結(jié)局指標(biāo)等，以上內(nèi)容的異質(zhì)性直接導(dǎo)致針對(duì)雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)無(wú)法達(dá)到定量合并的標(biāo)準(zhǔn)，故只能進(jìn)行定性分析。期待未來(lái)針對(duì)每個(gè)適應(yīng)證人群都能有更高質(zhì)量、統(tǒng)一方案的臨床研究，以提供更科學(xué)的臨床用藥依據(jù)。