李 瑤，尹良軍，朱靜君，張 鵬

（1.陜西省銅川市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，陜西 銅川727031；2.陜西省銅川市農(nóng)畜產(chǎn)品質(zhì)量安全檢驗(yàn)檢測(cè)中心，陜西 銅川727031）

國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是國(guó)家頒布的計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)，是國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分，是藥品檢定的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，是控制藥品質(zhì)量必不可少的工具，是實(shí)現(xiàn)量值傳遞的安全載體，也是作為校正測(cè)試儀器與方法的物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)[1]。在藥品的分析與檢驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的不規(guī)范貯藏與使用是偏差的來(lái)源之一，只有嚴(yán)格按使用說(shuō)明書(shū)要求管理和使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，才能提高藥品檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。規(guī)范化和制度化管理及使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，在一定程度上可反映實(shí)驗(yàn)室工作的高水準(zhǔn)和高質(zhì)量。為此，借鑒國(guó)際藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理要求，結(jié)合工作實(shí)踐，闡述了藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理和使用中的常見(jiàn)問(wèn)題及解決辦法，探索并建立了簡(jiǎn)便、實(shí)用、科學(xué)、有效的管理程序?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 建立規(guī)范化管理程序

1.1 對(duì)照品的概念和分類

明晰標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的概念、熟悉標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分類是有效管理對(duì)照品的基礎(chǔ)。2020年版《中國(guó)藥典（四部）》凡例[2]中規(guī)定：國(guó)家藥品對(duì)照品系指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中用于鑒別、檢查、含量測(cè)定、雜質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)檢查等的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，但不包括色譜法中的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)。標(biāo)準(zhǔn)品系指用于生物檢定、抗菌藥物或生物藥品中含量或效價(jià)測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，以效價(jià)單位（U）表示。兩者均由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)指定的單位制備、標(biāo)定和供應(yīng)[3]。

根據(jù)用途，藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可分為5類，包括標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、對(duì)照提取物、對(duì)照藥材、參考品[2]。常用對(duì)照品可分為以下5類：1）鑒別用，用于鑒別項(xiàng)下紅外、薄層色譜等；2）檢查用，用于檢查項(xiàng)下有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度等，純度一般不低于99%；3）含量測(cè)定用，用于含量測(cè)定，純度應(yīng)不低于99.5%；4）熔點(diǎn)校正用，用于校正熔點(diǎn)溫度計(jì)，如偶氮苯（69℃）、磺胺（166℃）、雙氰胺（210.5℃）、糖精（229℃）、酚酞（263℃）等；5）溶出度校正片，通常為水楊酸校正片，用于校正溶出儀或試驗(yàn)操作技術(shù)。

1.2 采購(gòu)

由實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理員申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)采購(gòu)計(jì)劃，質(zhì)量管理科負(fù)責(zé)購(gòu)買(mǎi)。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理員應(yīng)具有藥學(xué)或分析專業(yè)知識(shí)，熟悉標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的性質(zhì)、貯存條件、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理程序。管理員一般應(yīng)在第4季度清查標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用情況，對(duì)下年度的需求量進(jìn)行預(yù)測(cè)，并制訂采購(gòu)計(jì)劃。國(guó)內(nèi)購(gòu)買(mǎi)應(yīng)首選國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量主管部門(mén)批準(zhǔn)、頒布并授權(quán)生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，可直接從中國(guó)食品藥品檢定研究院（簡(jiǎn)稱中檢院）郵購(gòu)，也可在被授權(quán)的二級(jí)供應(yīng)商處購(gòu)買(mǎi)。若確因工作需求要購(gòu)買(mǎi)進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)時(shí)，一定要對(duì)經(jīng)銷商的資質(zhì)進(jìn)行評(píng)估[4]。2015年版《中國(guó)藥典》涉及藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)1 019種，中檢院可提供997種（97.84%）；2020年版《中國(guó)藥典》涉及藥品對(duì)照品4 980種，中檢院可提供4 298種（86.31%）。

1.3 驗(yàn)收入庫(kù)

專人驗(yàn)收：科室標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理員負(fù)責(zé)接收和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

外觀驗(yàn)收：對(duì)新購(gòu)回的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)首先應(yīng)進(jìn)行外觀驗(yàn)收。管理員要認(rèn)真復(fù)核與購(gòu)買(mǎi)單的一致性，核對(duì)名稱、適用范圍，退回不符合要求者，驗(yàn)收符合要求者。檢查外包裝密封是否完好，有無(wú)破損與泄漏。檢查瓶貼標(biāo)簽、證書(shū)、標(biāo)識(shí)是否清楚，物理性質(zhì)是否正確，生產(chǎn)日期、效期、純度是否滿足試驗(yàn)條件，貯存條件有無(wú)特殊要求[5]。退回外觀驗(yàn)收不合格者，驗(yàn)收合格者填寫(xiě)對(duì)照品入庫(kù)入賬記錄，此賬目可參考固定資產(chǎn)管理賬目，一品一賬。首頁(yè)編寫(xiě)品種登記目錄，內(nèi)頁(yè)1個(gè)品種1頁(yè)賬目。填寫(xiě)內(nèi)容包括購(gòu)進(jìn)日期、品名、批號(hào)、編號(hào)、收入數(shù)量、來(lái)源、效期及存放地點(diǎn)，之后方可入庫(kù)。做好紙質(zhì)賬目的同時(shí)可設(shè)置Excel電子表格賬目，以方便查詢。

技術(shù)性驗(yàn)收：1）采用不同標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)間相互比對(duì)的方法，如不同制造商、同一制造商的不同批號(hào)，用一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)對(duì)二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行核查；2）通過(guò)實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)確認(rèn)量值；3）送至有資質(zhì)的校準(zhǔn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行校準(zhǔn)；4）測(cè)試樣品時(shí)插入對(duì)照品溶液，采用間隔回測(cè)的方法；5）測(cè)試近期參加過(guò)水平測(cè)試結(jié)果滿意的樣品、檢測(cè)足夠穩(wěn)定的不確定度與被核查對(duì)象相近的實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制樣品，采用t檢驗(yàn)法進(jìn)行確認(rèn)[6]。技術(shù)性驗(yàn)收合格者可正常使用，不合格者可視情況降級(jí)使用，并備注好該品種、該批號(hào)，以供下次購(gòu)買(mǎi)參考。

1.4 分類貯存

貯存條件：2020年版《中國(guó)藥典（四部）》其他通則項(xiàng)下0291國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通則，第五條“國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的儲(chǔ)存”規(guī)定，“國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的儲(chǔ)存條件根據(jù)其理化特性確定。除另有規(guī)定外，國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)一般在室溫條件下儲(chǔ)存”。因此，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)一般存放于干燥、陰涼、避光的常溫環(huán)境中，特殊品種應(yīng)按瓶貼標(biāo)簽或證書(shū)要求妥善保存，如維生素E需避光低溫保存，某些批號(hào)的輔酶Q10需冷凍保存等。

貯存方式：檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)設(shè)置專區(qū)有序存放標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，該區(qū)域應(yīng)標(biāo)識(shí)清楚、明顯。由管理員編制存放目錄，按類別分為一般化學(xué)對(duì)照品、抗菌藥物、中藥對(duì)照品、對(duì)照藥材、麻精毒放、英國(guó)政策化學(xué)家實(shí)驗(yàn)室（LGC）雜質(zhì)、體外診斷標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)準(zhǔn)溶液等大類分柜保存。每柜可另設(shè)分區(qū)，選擇查找方便、快速的方法分區(qū)域保存，建議以中文名首字母順序擺放。

貯存期限：要注意標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用期限，過(guò)期、變質(zhì)的不宜使用。對(duì)于中檢院不再保障其效值的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)批號(hào)，使用前應(yīng)對(duì)其做好評(píng)估，且開(kāi)瓶后建議一次性用完，以免開(kāi)瓶后長(zhǎng)期不用，一經(jīng)打開(kāi)即應(yīng)在開(kāi)封標(biāo)簽上注明開(kāi)啟日期、開(kāi)啟人和有效期[7]。同時(shí)，重復(fù)使用過(guò)程中應(yīng)盡量避免標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分解、污染或吸潮，盡量使用稱量紙條稱量，使用完畢立即用封口膜封存，并按規(guī)定儲(chǔ)存。

1.5 正確使用

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用原則：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用原則為節(jié)約成本，杜絕浪費(fèi)，減少誤差，稱樣量的差異應(yīng)能保證更低的相對(duì)誤差，實(shí)際工作中用精度為萬(wàn)分之一的天平精密稱定10 mg標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，就能滿足普通藥品含量測(cè)定的穩(wěn)定性和重復(fù)性需求；標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用后，應(yīng)及時(shí)記錄，包括使用日期、使用批號(hào)、使用數(shù)量、使用人，同時(shí)在Excel電子表格賬目上下賬。

正確開(kāi)啟：很多標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)置玻璃安瓿中保存，啟開(kāi)時(shí)必須嚴(yán)格防止玻璃屑掉入瓶中。正確操作方法如下：輕微振敲安瓿，盡量使內(nèi)容物聚集于底部，砂輪切割幾圈后，平置或頭部略向下斜置安瓿，帶好防護(hù)手套，雙手拇指頂住頸部發(fā)力，注意拇指與食指不要捏得過(guò)緊，以免捏碎頭部。啟開(kāi)安瓿后，將安瓿稍許向下傾斜，輕微振敲，因玻璃屑較重，若混入內(nèi)容物中，可將其振出。

嚴(yán)格密封：使用后，應(yīng)嚴(yán)格密封，或轉(zhuǎn)移至經(jīng)105℃烘干后并置干燥器中冷卻至室溫的西林瓶中密封，置干燥器中，某些品種應(yīng)按使用說(shuō)明再置冰箱中冷藏。對(duì)于易吸潮的標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品，如奧美拉唑等用于含量測(cè)定，啟開(kāi)后應(yīng)立即使用，剩余部分可再次用于鑒別，建議不再用于含量測(cè)定；對(duì)于引濕性較弱、穩(wěn)定性良好的品種，如氯霉素等啟開(kāi)后若保存得當(dāng)，可用于含量測(cè)定，使用時(shí)間視儲(chǔ)存條件而定，必要時(shí)做期間檢查[8－11]。

保證藥品檢驗(yàn)結(jié)果量值的可溯源和準(zhǔn)確性，標(biāo)準(zhǔn)品溶液應(yīng)制訂貯存期限并進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)溶液一般貯存于2～8℃冰箱中，其間隔時(shí)限可根據(jù)其具體特性來(lái)確定[12]。按照藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，配制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)溶液，計(jì)算濃度，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行正常產(chǎn)品檢驗(yàn)。待標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)溶液放置到期限（通常根據(jù)穩(wěn)定性確定為3 d、7 d、1個(gè)月等），按照藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，新配制的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)溶液（按藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)）計(jì)算含量；同時(shí)，將舊的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)溶液（當(dāng)做產(chǎn)品）按藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)，并計(jì)算含量。相對(duì)偏差不大于1.0%，表明標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)溶液穩(wěn)定，期限內(nèi)可用于檢驗(yàn)；依此，繼續(xù)重復(fù)確定標(biāo)準(zhǔn)品的具體貯存時(shí)間[13]。

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)期間核查：已開(kāi)封使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)要定期進(jìn)行期間核查，核查方法可參考技術(shù)性驗(yàn)收方法。本實(shí)驗(yàn)室常用的方法為將需要做期間核查的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)與新開(kāi)封的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行比對(duì)，采用藥典檢測(cè)方法或標(biāo)準(zhǔn)曲線法，計(jì)算其含量。采用t檢驗(yàn)法雙側(cè)檢驗(yàn)判斷期間核查與標(biāo)準(zhǔn)證書(shū)賦值的符合性。查t分布表，t0.05與t0.02自由度為n－1。若t≤t0.05說(shuō)明該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的核查結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)值無(wú)顯著差異，可正常使用；若t0.05＜t≤t0.02說(shuō)明該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的核查結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)值稍有差異，可疑，需采取其他方法再次核查；若t＞t0.02說(shuō)明該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的核查結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)值有顯著差異，不能正常使用，或降級(jí)或銷毀[14]。

1.6 清庫(kù)銷毀

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理員以固定頻次登錄國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品網(wǎng)站，對(duì)即將失效、停用品種名單及批號(hào)，執(zhí)行清庫(kù)銷毀程序或采取重新驗(yàn)證其特性量值及適用性，本著節(jié)約的原則，或可降級(jí)使用。

2 存在的問(wèn)題及對(duì)策建議

2.1 存在的問(wèn)題

對(duì)照品與標(biāo)準(zhǔn)品混用：對(duì)照品與標(biāo)準(zhǔn)品是2個(gè)不同的概念，藥典凡例中已作出明確定義，“對(duì)照品系指用于鑒別、檢查、含量測(cè)定和校正檢定儀器性能的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)”。文獻(xiàn)中常將兩種概念混淆，認(rèn)為對(duì)照品就是標(biāo)準(zhǔn)品，是一種物質(zhì)兩種提法而已，造成錯(cuò)誤的原因是有的藥品既有對(duì)照品，又有標(biāo)準(zhǔn)品。如當(dāng)用微生物法測(cè)定頭孢克洛效價(jià)時(shí)使用頭孢克洛標(biāo)準(zhǔn)品，采用高效液相色譜（HPLC）法或紫外分光光譜（UV）法測(cè)定時(shí)，以頭孢克洛作對(duì)照品；非那西丁當(dāng)用作熔點(diǎn)校準(zhǔn)物質(zhì)時(shí)用熔點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)品，測(cè)定含量時(shí)用對(duì)照品。即使是同一種物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品，其規(guī)格、標(biāo)定方法及用途都是不同的。

將標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不用于標(biāo)定的測(cè)定方法：盡管同一批對(duì)照品不同標(biāo)定方法的含量有很好的相關(guān)性，但并不完全相同，有時(shí)差異會(huì)很大。如英國(guó)Glaxo公司提供的頭孢呋肟酯對(duì)照品，HPLC法標(biāo)定為96.9%，供含量測(cè)定用；UV法為98.8%，供溶出度測(cè)定用。藥典凡例明確規(guī)定，中檢院所發(fā)對(duì)照品僅用于正文中所規(guī)定的分析方法。但由于中檢院提供的對(duì)照品使用說(shuō)明書(shū)不夠詳盡，大多無(wú)對(duì)照品質(zhì)量要求及標(biāo)定方法；藥典中也常存在對(duì)照品的問(wèn)題，如常將含量測(cè)定用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于溶出度檢查，而含量測(cè)定方法與溶出度分析方法又不同，使用混亂，導(dǎo)致結(jié)果偏差。

2.2 對(duì)策建議

應(yīng)嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)使用對(duì)照品：一般情況下，供鑒別、檢查用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不能用于含量測(cè)定。使用紅外鑒別用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)時(shí)應(yīng)注意樣品晶型上的差異，必要時(shí)可采用相同的方法對(duì)樣品和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)重結(jié)晶。如氨芐西林鈉具有多種晶型，可用丙酮對(duì)樣品和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)重結(jié)晶后測(cè)定，以確保二者晶型和紅外光譜圖一致。

應(yīng)采用適宜方法測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)水分含量：除另有規(guī)定外，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用時(shí)應(yīng)采用適宜的方法測(cè)定其水分含量，應(yīng)按干燥品（或無(wú)水物）進(jìn)行計(jì)算后使用，否則會(huì)造成含量測(cè)定結(jié)果偏高。對(duì)于熱穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，可按瓶簽說(shuō)明直接干燥后使用；對(duì)于熱不穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，可同時(shí)另取1份作干燥失重，扣除水分后使用。此外，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)若含有結(jié)晶水或鹽基，使用時(shí)應(yīng)換算[15]。

以中檢院提供的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為法定對(duì)照品：以法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作對(duì)照標(biāo)化的原料可稱為二級(jí)對(duì)照品或工作對(duì)照品[16]。藥品生產(chǎn)單位為節(jié)約成本，可使用工作對(duì)照品進(jìn)行日常檢驗(yàn)，但市場(chǎng)監(jiān)督管理部門(mén)下屬的藥品檢驗(yàn)所必須使用法定對(duì)照品，這樣出具的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)才具有法律效力。

加強(qiáng)貴細(xì)對(duì)照品的使用及保存管理：實(shí)驗(yàn)室使用的大部分對(duì)照品都很昂貴，如大部分的雜質(zhì)對(duì)照品，如硫酸長(zhǎng)春地辛對(duì)照品還不好買(mǎi)，如果按標(biāo)準(zhǔn)管理方法，開(kāi)啟后一次性使用，顯然難以實(shí)現(xiàn)。應(yīng)評(píng)估對(duì)照品開(kāi)瓶后穩(wěn)定性研究的方案，如1支對(duì)照品用5次，大概1個(gè)月用完，開(kāi)瓶后的穩(wěn)定性既要考慮化合物性質(zhì)，又要關(guān)注實(shí)際使用中是否發(fā)生變化，還要定量稀釋成濃溶液，分裝保存，并研究其穩(wěn)定性[17]。

加強(qiáng)特殊管理對(duì)照品（精神類、麻醉類、毒性類、放射類）的管理：精神類、麻醉類、毒性類、放射類特殊管理對(duì)照品應(yīng)按國(guó)家《特殊藥品管理辦法》管理，在驗(yàn)收、領(lǐng)用、銷毀時(shí)雙人簽字、發(fā)放、下賬。

3 結(jié)語(yǔ)

藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)規(guī)范化管理和使用是為了指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理員和使用者嚴(yán)格按規(guī)范操作，便捷查詢標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)庫(kù)存，試驗(yàn)時(shí)使用放心，購(gòu)買(mǎi)時(shí)目標(biāo)明確，保障管理全過(guò)程完整、透明、可追溯。Excel電子賬目的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可避免重復(fù)購(gòu)買(mǎi)或中途停止試驗(yàn)等待標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)到貨的情況發(fā)生，造成不必要的浪費(fèi)，或影響檢驗(yàn)工作的正常開(kāi)展，不僅能提高檢驗(yàn)效率，還可最大限度地保證藥品檢驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、可靠、真實(shí)、有效[18－20]。