宋娜 吳施國 謝星星 邱祥玉 湯小虎,2

(1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2.云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021)

原發(fā)性肝癌(Primary liver cancer，PLC)，簡稱肝癌，通常發(fā)生在肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，是我國常見的惡性腫瘤之一。其典型癥狀和體征通常出現(xiàn)在中晚期，主要有脅痛、乏力、消瘦、黃疸、腹水等癥狀[1]，而肝癌伴隨的癌性疼痛一方面是由于肝癌細(xì)胞的浸潤容易導(dǎo)致肝臟包膜被牽拉致痛，且隨著癌癥的進(jìn)一步發(fā)展，肝臟鄰近的血管、周邊神經(jīng)、淋巴管、軟組織等相繼被肝癌細(xì)胞侵犯、壓迫或刺激，從而加重疼痛；另一方面是因?yàn)樵诟伟┠[瘤惡化擴(kuò)散發(fā)展的過程中產(chǎn)生的一系列化學(xué)致痛物質(zhì)，包括腫瘤自身的代謝或壞死組織分解的產(chǎn)物等會不斷刺激痛覺感受器，從而導(dǎo)致疼痛產(chǎn)生并進(jìn)一步加重[2]。在2018年出版的《癌癥疼痛診療規(guī)范》中[3]顯示，患者初診時期的癌痛發(fā)生率大約為25%，晚期高達(dá)60%～80%，且其中有1/3的患者為重度疼痛。尤其對于中晚期的肝癌患者而言,疼痛不僅影響其生存質(zhì)量，也直接影響腫瘤的治療效果，機(jī)體免疫力也會在嚴(yán)重疼痛的狀態(tài)中逐步降低，加重腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。

目前通常采用WHO推薦的“三階梯藥物止痛法”方案，雖然一定程度上可以緩解疼痛，但是長期使用鎮(zhèn)痛劑所帶來的不良反應(yīng)較大，因此在應(yīng)用過程中也會受到不同程度的制約[4]。在最新的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019版)》[5]中指出了中醫(yī)藥在防治腫瘤疾病方面具有公認(rèn)的良好療效和提高生活質(zhì)量的優(yōu)勢，已成為肝癌治療的重要手段之一。研究顯示，很多中藥副作用較小，具有多種途徑、多方效應(yīng)、多個靶點(diǎn)的綜合抗腫瘤的功效，不容易使患者產(chǎn)生耐受性、依賴性，還可以提高機(jī)體免疫力[6]。中醫(yī)治病強(qiáng)調(diào)并重視整體觀念，遵循“辨證論治”的治療原則，利用藥物之間相互配伍炮制的增效減毒關(guān)系，能較明顯地改善患者臨床癥狀和生存質(zhì)量并延長其生存時間[7][8]。鑒此，筆者就近年來部分中藥抗肝癌及其疼痛的分子機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 肝癌癌痛的中醫(yī)病因病機(jī)

在中醫(yī)學(xué)中，肝癌一般屬于“癥瘕”“脅痛”“黃疸”“肝積”“肥氣”“鼓脹”等范疇?！鹅`樞·百病始生篇》曰：“積之始生，得寒乃生,厥乃成積”[9]，提示寒邪容易致積?！峨y經(jīng)·五十五難》云：“肝之積名曰肥氣，在左脅下，如覆杯，有頭足?！薄胺e者，陰氣也，其始發(fā)有常處，其痛不離其部……”[10]，明確指出了肝癌的患病部位及特征，也闡釋了癌痛與原發(fā)部位的相應(yīng)關(guān)系?！吨T病源候論》曰：“診得肝積，脈弦而細(xì)，兩脅下痛，邪走心下[11]”，亦強(qiáng)調(diào)了肝癌的脈象及疼痛位置范圍?！毒霸廊珪氛f：“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病[12]”，表明身體虛弱的人更容易患此病。而疼痛在中醫(yī)古文獻(xiàn)中亦有記載，《證治要訣》言：“痞塞不通，背痛心痛?！薄堆C論》言：“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則周身作痛，以其堵氣之往來，故滯礙而痛?！薄端貑枴づe痛論》云：“脈泣則血虛，血虛則痛。”《圣濟(jì)總錄》又云：“積氣在腹中，久不差，牢固推之不移者，……按之其狀如杯盤牢結(jié)，久不已，令人身瘦而腹大，至死不消。”這些經(jīng)典論述對疼痛的原因均作出了一定分析，由此可見疼痛分虛實(shí)，而肝癌疼痛與痰濁血瘀的癌毒，陽氣不足、寒凝瘀滯，氣機(jī)不暢，血行受阻從而引發(fā)的不通則痛有關(guān)。且在癌病初期，癌痛在邪盛而正虛不甚時，以寒凝、氣滯、血瘀、濕阻、痰凝、熱毒等實(shí)證表現(xiàn)為主；中晚期由于癌腫耗傷人體正氣，氣血不能正常輸布于身體四處，以致臟腑經(jīng)脈失養(yǎng)，氣血陰陽虧虛，臟腑功能衰敗，主要以正虛為主，“不榮則痛?！盵13]由于引起肝癌及其導(dǎo)致疼痛的病因病機(jī)比較復(fù)雜，目前在辨證分型方面，肝癌在中醫(yī)范疇里沒有一個比較公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，因此大部分醫(yī)者依舊會根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)對肝癌進(jìn)行辨證分型和組方用藥，但基本離不開氣滯血瘀、濕熱蘊(yùn)結(jié)、寒凝痰阻、氣血虧虛、脾腎虧虛等類型。

2 中藥抗肝癌及其疼痛的分子機(jī)制研究

2.1活血化瘀藥 王景春等[14]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)川芎多糖的藥物劑量在62.5～1000 μg/mL的范圍內(nèi)時，人肝癌HepG2細(xì)胞能夠比較明顯地被抑制，結(jié)果表明在體外環(huán)境下，川芎多糖能夠抑制人源性腫瘤細(xì)胞的生長。生物堿類在延胡索中主要起到鎮(zhèn)痛的作用，其他成分如延胡索乙素又有一定的保肝作用。在抑制急性炎癥和緩解神經(jīng)性疼痛方面，延胡索提取物能夠充分發(fā)揮作用，并且呈現(xiàn)出比較明顯的多巴胺受體拮抗劑的特性[15]。張元元等[16]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，郁金在治療肝癌方面可以通過關(guān)鍵靶點(diǎn)產(chǎn)生相關(guān)作用，其中有7個關(guān)鍵靶點(diǎn)節(jié)點(diǎn)分別是MAPK1、MAPK3、AKT1、JUN、RE-LA、BCL2、CASP8。周寧等[17]實(shí)驗(yàn)研究表明，姜黃素能夠通過抑制Notch1信號通路降低肝癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡，降低炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)，從而發(fā)揮其抗肝癌的作用。唐淵[18]等研究表明，莪術(shù)醇能通過抑制COX-2和VEGF的基因表達(dá)從而產(chǎn)生誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2凋亡的作用。王春宇等[19]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀方能夠通過抑制PD-1的表達(dá)抑制肝癌轉(zhuǎn)移，且活血化瘀方組的CD31-MVD值顯著低于模型組，同時升高了CD4+T/CD8+T比值，上調(diào)了CD4+T，下調(diào)了CD8+T的表達(dá)，提示全方還可以通過抑制血管生成，提高機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。活血化瘀藥能減輕相關(guān)炎癥反應(yīng)，改善血液循環(huán)和機(jī)體的代謝功能并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫[20]，這對于中醫(yī)藥抗肝癌在臨床的發(fā)展也能起到一定的積極作用。

2.2溫里藥 溫里藥一般具有不同程度的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗缺氧等作用[20]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明生附子具有消炎、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗凝血、抗休克的作用，遵循使用規(guī)范且長期應(yīng)用能夠有效提高機(jī)體免疫力和增加抗腫瘤的作用。林玉坤等[21]通過實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果顯示，與模型組相比，生附子水煎液治療組小鼠的腫瘤組織重量較輕，組間比較有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明生附子能夠在一定程度上抑制肝癌組織的生長。干姜的多種活性成分具有抗炎、抗氧化、抗癌及免疫調(diào)節(jié)作用[22]，其主要揮發(fā)油6-姜酚可通過Bax/bcl2、p38/MAKP、TNF-α等途徑產(chǎn)生抗腫瘤及其轉(zhuǎn)移的作用[23]。馬曉茜等[24]通過大、小鼠的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究干姜水提物的解熱與鎮(zhèn)痛活性，結(jié)果表明干姜的水提物具有明顯的解熱、鎮(zhèn)痛作用。Hu等[25]發(fā)現(xiàn)在小鼠肝細(xì)胞癌細(xì)胞中，吳茱萸堿能通過上調(diào)Wnt/β-catenin信號通路中含有WW結(jié)構(gòu)域的WWOX的表達(dá)以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。Shi等[26]發(fā)現(xiàn)在小鼠肝癌異種移植模型和人肝細(xì)胞癌中，VEGF-A誘導(dǎo)的血管生成會受到吳茱萸堿通過下調(diào)β-catenin的表達(dá)起作用，且在轉(zhuǎn)錄水平上降低VEGF-A水平，結(jié)果說明吳茱萸堿可通過阻斷腫瘤血管的生成，起到抑制腫瘤發(fā)生的作用。騰光壽等[27]對小鼠進(jìn)行了耳廓腫脹抗炎和扭體反應(yīng)鎮(zhèn)痛試驗(yàn)的研究，結(jié)果認(rèn)為小茴香揮發(fā)油能夠起到一定的抗炎和鎮(zhèn)痛作用。盛鳳等[28]運(yùn)用四逆湯對肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞(HepG2)的生物學(xué)行為進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)四逆湯組與對照組比較，HepG2細(xì)胞的增殖率較低，細(xì)胞遷移的距離較短，向Transwell下室遷移的細(xì)胞比例低，表明四逆湯能抑制HepG2細(xì)胞增殖、遷移及侵襲，并促進(jìn)其產(chǎn)生凋亡。

2.3清熱解毒藥 清熱解毒藥一般具有解熱和抗病原微生物的作用，能夠增強(qiáng)機(jī)體的特異性或非特異性免疫功能，還具有鎮(zhèn)靜與抗腫瘤等功效[20]。唐純明等[29]通過研究山慈菇提取物并對其進(jìn)行不同濃度的實(shí)驗(yàn)探究，結(jié)果表明山慈菇提取物對肝癌SMMC-7721細(xì)胞能夠起到一定的抑制其增殖的作用，同時還可以抑制細(xì)胞中TNF-α、IL-6的表達(dá)和分泌。劉曉卉等[30]對白花蛇舌草和半枝蓮及其藥對組合的抗腫瘤作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，其研究結(jié)果表明白花蛇舌草和半枝蓮都能夠顯著增加人肝癌Bel7402細(xì)胞PKM1表達(dá)，還可以明顯抑制Bel7402細(xì)胞中PKM2的表達(dá)，但是單味藥在抑制PKM2的表達(dá)和升高PKM1的表達(dá)方面均不及藥對組的作用，說明PKM可能是這兩味藥協(xié)同抑制糖酵解從而起到抗腫瘤的作用，由此能夠體現(xiàn)出中藥在治療疾病方面的具有多種途徑、多個靶點(diǎn)的作用。母慧娟等[31]對蒲公英粗醇提取物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)其含藥血清能夠抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞增殖、黏附及運(yùn)動。黃芩具有解熱保肝的功效，能夠抑制HCC生長，其機(jī)制包括誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡和分化、干擾細(xì)胞間通訊、抑制蛋白質(zhì)合成、抑制癌細(xì)胞遷徙以及逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥等方面，具體的機(jī)制還需進(jìn)一步探討和研究[32]。劉嘉輝等[33]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，馬齒莧能夠通過作用于MAPK1、IGF1、AKT1、HRAS、ALB和GRB2關(guān)等鍵靶點(diǎn)發(fā)揮其抗肝癌的作用，且具有多靶點(diǎn)、多通路的潛在作用機(jī)制。楚小鴿等[34]運(yùn)用清熱解毒方的實(shí)驗(yàn)研究表明，中藥低、中、高劑量組均具有抗腫瘤作用，并且存在一定的量效關(guān)系，其中中藥高劑量組的抗腫瘤作用均優(yōu)于其他劑量組，其發(fā)揮抗腫瘤的作用與機(jī)制可能與下調(diào)炎性微環(huán)境中的趨化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3、IL-1β及上調(diào)CXCR2的表達(dá)有關(guān)。

2.4補(bǔ)氣藥物 補(bǔ)氣藥能夠增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫、細(xì)胞免疫及體液免疫功能，具有扶正祛邪、抗氧化與抗腫瘤等作用[20]。鄭雪瑩等[35]通過實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明人參皂苷Rh2能夠顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移，能夠誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞分化和凋亡，降低肝癌細(xì)胞耐藥性，從而提高機(jī)體的整體免疫力，發(fā)揮其抗肝癌的作用。徐穎佳等[36]研究表明，肝癌HepG2腫瘤干細(xì)胞的增殖能夠被黃芪多糖抑制，主要是通過AMPK-mTOR信號通路中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡而發(fā)揮其作用。趙桂芝等[37-38]通過實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明高、中劑量的白術(shù)醇提物能夠顯著降低腹腔注射醋酸引起的小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)(P<0.01)，同時還可以明顯提升小鼠的熱板痛閾值(P<0.01)，表明白術(shù)醇提物的鎮(zhèn)痛作用較好。鄺佩霞等[39]的研究表明，經(jīng)過異甘草素處理后的肝癌H22細(xì)胞通過TUNEL法檢測會出現(xiàn)大量細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象，在這一過程中參與凋亡執(zhí)行的Caspase-3蛋白的表達(dá)也呈顯著上升趨勢。盧海林等[40]研究表明，補(bǔ)中益氣湯能降低肝癌患者血清TNF-α、IL-8的含量，能夠改善肝癌患者的不適癥狀并提高生活質(zhì)量，其抗腫瘤機(jī)制可能與抑制腫瘤細(xì)胞生長以及減少全身免疫反應(yīng)過度有關(guān)。

2.5其他藥物 盧新蘭等[41]通過實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明柴胡皂苷D可誘導(dǎo)人肝癌Hep3B細(xì)胞同時發(fā)生caspase依賴性凋亡和非caspase依賴性類凋亡。桂枝附子藥對能夠下調(diào)血清中TNF-α、IL-6的表達(dá)水平，提升大鼠的痛閾[42]，具有一定的抗炎鎮(zhèn)痛作用[43]。賈文艷等[44]發(fā)現(xiàn)，鱉甲會對腫瘤干細(xì)胞的周期產(chǎn)生一定的影響，能夠抑制干細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與Wnt/β-catenin信號通路被抑制有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸能夠抑制肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其作用機(jī)制可能是與通過調(diào)控JAK2/STAT3/TWIST通路并阻斷肝癌EMT的發(fā)生有關(guān)。王淑靜等[45]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿作用人肝癌細(xì)胞48h之后，細(xì)胞數(shù)量減少且體積縮小，出現(xiàn)凋亡小體等形態(tài)學(xué)改變，細(xì)胞中己糖激酶(HK)、丙酮酸激酶(PK)、琥珀酸脫氫酶(SDH)活性降低明顯，乳酸(LD)含油量降低，結(jié)果表明氧化苦參堿能夠通過干擾HepG2細(xì)胞的能量代謝抑制細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。曾普華等[46]通過實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明人肝癌HepG2細(xì)胞的生長在益氣化瘀解毒方的含藥血清中出現(xiàn)被抑制的效果，與單味中藥相比，全方的抑瘤作用更明顯，由此亦可體現(xiàn)中藥復(fù)方的整體治療效果更有其特色。

3 討論

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，其伴隨的癌性疼痛給患者帶來了很多痛苦，這也是現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)界仍需攻克的難關(guān)。由于肝癌的發(fā)病機(jī)制錯綜復(fù)雜及其伴隨的疼痛使患者難耐，單純應(yīng)用西藥或者單靶點(diǎn)藥物治療具有比較明顯的局限性,作為目前主要治療手段之一的中醫(yī)藥憑借其辨證論治的治療原則、整體觀念的獨(dú)特理論體系，在治療肝癌及其疼痛方面的綜合治療效果能夠得到很大認(rèn)可，中醫(yī)中藥作為惡性腫瘤綜合治療措施中的一個重要組成部分，在提高患者生存質(zhì)量、減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、降低痛閾值、延長患者生存期等方面有著比較獨(dú)特的優(yōu)勢[1]。不論是中藥單體、中藥復(fù)方或方劑等的運(yùn)用，中藥一方面可使機(jī)體的某些不平衡導(dǎo)致的加劇性疼痛趨于平衡，止痛效果持久，效果緩和且副作用??；另一方面中藥能與西藥配合使用協(xié)同止痛，增強(qiáng)療效，減少西藥副作用。但中藥種類多樣、成分復(fù)雜、混合使用，其藥理作用也是多個方面、多種途徑的，文中涉及的只是部分類別的中藥，還有很多中藥仍然值得我們?nèi)パ芯?，尤其是?fù)方制劑中哪些成分起主要作用以及作用的靶點(diǎn)其具體機(jī)制等仍需進(jìn)一步研究探討。相信隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，中藥抗腫瘤及其疼痛的分子機(jī)制進(jìn)一步被闡釋認(rèn)證后,能夠在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合的作用靶點(diǎn)以治療腫瘤，從而增強(qiáng)癌痛的鎮(zhèn)痛療效，減輕患者用藥的不良反應(yīng)和痛苦，提高患者們的生活質(zhì)量。