楊復鏘 梁華益 潘路娟 劉東菊 覃月秋

右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西百色 533000

HMGB1是一種在真核生物中普遍存在的、與脫氧核糖核酸（DNA）結合的非組蛋白。HMGB1主要存在于細胞核中，由細胞主動分泌或被動釋放后，參與炎癥、免疫、自噬和凋亡等病理生理過程。其中HMGB1介導細胞自噬與凋亡在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用成為近年研究的熱點。近年研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1通過介導細胞自噬與凋亡影響糖尿病[1]、急性胰腺炎[2]、胰腺癌[3-4]等胰腺相關疾病的進展及預后。本文簡要綜述了HMGB1的生物學特征、HMGB1對細胞自噬、凋亡的調(diào)控及其在胰腺相關疾病中的作用。

1 HMGB1概述

高遷移率族（high mobility group，HMG）蛋白于30年前被發(fā)現(xiàn)并因其在蛋白印跡電泳中具有高遷移率而得名[5]。HMGB1屬于HMGB家族，是HMGB家族中表達最豐富的一種，擁有2個帶正電荷的DNA結合域（A盒和B盒）和1個由大量的天冬氨酸和谷氨酸殘基組成的酸性C末端[6]。HMGB1誘發(fā)炎性反應依賴于B盒；A盒拮抗B盒的促炎效應且可以與Beclin 1結合增強自噬[7]；而C末端可促進A盒、B盒與DNA相互作用。

HMGB1的生物學作用與其定位、氧化還原狀態(tài)及受體密切相關。根據(jù)HMGB1的三個保守半胱氨酸殘基（23位、45位和106位）的不同氧化還原狀態(tài)，可將其劃分為三個亞型：全巰基HMGB1（23位、45位和106位半胱氨酸的巰基均處于還原狀態(tài)）、二硫化HMGB1（23位與45位半胱氨酸之間形成二硫鍵，106位半胱氨酸仍處于還原狀態(tài)）和氧化型HMGB1（23位、45位和106位半胱氨酸的巰基均被氧化成磺基）。在細胞核中，HMGB1發(fā)揮作用依賴于全巰基HMGB1，作為DNA伴侶參與維持基因組穩(wěn)定性。胞核的HMGB1可通過誘導熱休克蛋白家族B1的表達引起自噬[6]。HMGB1可借助核孔穿梭在細胞核和胞漿之間。HMGB1發(fā)生磷酸化、乙?；图谆刃揎椏纱偈蛊鋸陌讼虬|(zhì)富集[8]。在細胞質(zhì)中，二硫化HMGB1與B細胞淋巴瘤/白血病2（Bcl-2）競爭結合Beclin 1，從而引發(fā)自噬和抑制凋亡[9-10]。胞外HMGB1主要是通過晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）、Toll樣受體4（TLR4）和CXC基序趨化因子受體4（CXCR4）相互作用而發(fā)揮生物學效應[11]。全巰基HMGB1可以與CXC型趨化因子配體12（CXCL12）形成復合物并與CXCR4受體結合，促進趨化因子釋放并募集白細胞[11]。全巰基HMGB1與RAGE受體相互作用可以引發(fā)細胞自噬[11]。二硫化HMGB1通過TLR4發(fā)出信號，引發(fā)促炎細胞因子的釋放從而誘導炎癥[11]。而氧化型HMGB1則無致炎作用，通過激活TLR4受體促進細胞凋亡[12]。

2 HMGB1對細胞自噬、凋亡的調(diào)控作用

細胞自噬是溶酶體降解胞內(nèi)多余、受損成分的過程。通常所說的自噬泛指巨型自噬，其形成受許多分子的調(diào)節(jié)。激活RAGE[13]、Beclin 1[2]和c-Jun氨基末端激酶（JNK）[14]等分子可引起自噬增強，而蛋白激酶B（Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路的活化則抑制自噬[1]。細胞凋亡是一種ATP依賴、酶介導、基因控制的生理過程，有利于及時終止異常細胞的生命活動，維持機體的穩(wěn)態(tài)。激活不同的分子及信號通路可調(diào)控細胞凋亡過程。TLR4[15]和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）[16]的活化常引起凋亡增加；而JNK/胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）[16]和PI3K/Akt/GSK-3β信號通路[17]的激活則可抑制細胞凋亡。HMGB1可通過激活上述分子信號通路調(diào)控細胞自噬和凋亡。

2.1 HMGB1引起細胞自噬和細胞凋亡，共同促進細胞死亡

HMGB1與細胞自噬和細胞凋亡密切相關。有研究發(fā)現(xiàn)阿霉素通過促進HMGB1表達使心肌細胞自噬和凋亡增加導致心臟損傷[18]。Wang等[14]發(fā)現(xiàn)HMGB1可能通過激活JNK來解除Bcl-2對Bax和Beclin 1抑制作用，從而引起自噬和凋亡增加，促進肝缺血再灌注損傷的發(fā)生與發(fā)展。Jin等[1]證實了HMGB1通過抑制Akt/mTOR信號通路增強自噬，從而引起細胞凋亡增加，最終導致糖尿病的惡化。

2.2 HMGB1引起細胞凋亡并抑制自噬，促進細胞死亡

Shi等[17]研究表明，小膠質(zhì)細胞分泌的HMGB1可維持其持續(xù)產(chǎn)生氧化應激和炎癥反應，從而引起3-磷酸肌醇激酶（PI3K）/Akt/糖原2合成酶激酶-3β（GSK-3β）信號通路的失活導致海馬神經(jīng)元凋亡。為了進一步探明HMGB1引起海馬神經(jīng)元凋亡的原因，Guo等[15]用siRNA沉默海馬神經(jīng)元HMGB1后發(fā)現(xiàn)，HMGB1和TLR4蛋白表達顯著降低，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元凋亡并增強自噬，認為HMGB1可能通過TLR4引起細胞凋亡并抑制自噬。然而HMGB1如何促使細胞凋亡并抑制細胞自噬的具體機制尚未清楚。

2.3 HMGB1引起細胞自噬并抑制細胞凋亡，促進細胞存活

HMGB1對細胞自噬與凋亡的調(diào)控有利于細胞的生存。相關文獻報道HMGB1與Beclin1結合形成復合物，增強自噬進而減弱細胞凋亡，這為接受化療的腫瘤細胞提供保護作用[19]。其他研究者發(fā)現(xiàn)HMGB1可通過激活RAGE[13]或促使JNK磷酸化[20]引起腫瘤細胞自噬增加和凋亡減少。Jeon等[21]證實了HMGB1在瘢痕中高表達并通過增強自噬、抑制凋亡而促進瘢痕的形成；HMGB1使成纖維細胞ERK1/2、AKT和NF-κB等信號分子表達增加，而給予甘草甜素抑制HMGB1表達后則出現(xiàn)相反的結果且自噬降低、凋亡增加，提示ERK1/2、Akt和NF-κB等信號分子也可能參與HMGB1對自噬與凋亡的調(diào)控。自噬與凋亡的交互作用受許多分子的調(diào)節(jié)，研究認為HMGB1對自噬和凋亡的調(diào)控作用因其氧化還原狀態(tài)不同而異[10]，但具體作用機制尚不明確，有待于未來進一步的實驗研究。

3 HMGB1介導細胞自噬和凋亡在胰腺相關疾病中的作用

3.1 糖尿病

最近的研究表明胰島細胞損傷與HMGB1異常表達有關。Chung等[22]在實驗中發(fā)現(xiàn)用英夫拉色烯抑制胞質(zhì)HMGB1的水平可促進細胞凋亡，抑制自噬，降低細胞在應激條件下的存活率，進而導致細胞功能障礙而引發(fā)糖尿病。Wang等[23]則發(fā)現(xiàn)胰島細胞釋放的HMGB1可激活p38 MAPK信號分子引起細胞半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）依賴性細胞凋亡，從而引發(fā)糖尿病。此外，也有研究報道了基因沉默HMGB1可引發(fā)Akt/mTOR信號通路的活化和自噬的抑制，引起凋亡減少，減輕足細胞的損傷進而延緩糖尿病所引起的腎小球功能的惡化[1]。目前關于HMGB1在糖尿病中對自噬和凋亡的調(diào)控研究尚少，進一步研究其作用機制將可能為糖尿病的臨床診治提供新思路。

3.2 急性胰腺炎

已有研究表明在急性胰腺炎中，胰腺細胞凋亡增加可能與HMGB1表達增加密切相關[24]。Zhao等[25]在雨蛙素誘導的重癥急性胰腺炎（SAP）細胞模型中觀察到胰腺細胞凋亡率增加時，HMGB1和NF-κBp65被顯著激活，給予地塞米松抑制凋亡時，HMGB1和NF-κBp65的活性均被顯著抑制，提示在SAP中，可能是HMGB1通過激活NF-κB介導胰腺細胞凋亡的發(fā)生。另有研究顯示HMGB1通過促進自噬參與急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展：Yu等[2]在牛磺膽酸鈉誘導的SAP大鼠中發(fā)現(xiàn)，HMGB1最初是在細胞核中表達增加以啟動自噬，隨后進入細胞質(zhì)并與Beclin 1結合以增強自噬，最后HMGB1被釋放到胞外可作為炎癥因子引起全身性損害，導致重癥急性胰腺炎大鼠不斷惡化。然而在急性胰腺炎中，胞外HMGB1如何維持自噬詳細機制尚不清楚。

3.3 胰腺癌

Xie等[26]觀察到化療后的胰腺癌患者機體中除自噬減少和凋亡增加外，細胞外HMGB1表達也增加，認為HMGB1可能與胰腺癌細胞自噬和凋亡調(diào)控密切相關。Xiong等[3]在實驗中觀察到對化學藥物有耐受性的胰腺癌細胞高表達HMGB1，進一步研究發(fā)現(xiàn)miR-410-3p可在胰腺癌中通過靶向HMGB1的3'非編碼區(qū)（3'-UTR）來抑制HMGB1誘導的自噬，進而增強化學藥物對癌細胞的有效性。而Liu等[4]則發(fā)現(xiàn)過表達miR-218引起HMGB1表達水平降低，進而引起胰腺癌細胞凋亡增加并提高對吉西他濱的敏感性。這表明利用miRNA靶向抑制HMGB1進而減弱自噬或者促進凋亡可能成為治療胰腺癌的新思路。

4 結論

HMGB1是一種對氧化還原劑敏感的多功能分子，不同氧化還原形式的HMGB1與各種分子相互作用可介導炎癥、自噬、凋亡、免疫耐受，從而引起機體的生理和病理改變。近些年的研究發(fā)現(xiàn)HMGB1可以通過調(diào)控細胞自噬或細胞凋亡而參與胰腺損傷、炎癥、腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。因此，靶向調(diào)節(jié)HMGB1來調(diào)控細胞自噬與凋亡將可能影響到疾病的轉(zhuǎn)歸。目前HMGB1在胰腺疾病中調(diào)控自噬凋亡的具體機制尚未明確，還有待于未來進一步研究以期為胰腺疾病診治提供新靶點和策略。