武華鈺，楊志明

心力衰竭(heart failure，HF)是由多種原因?qū)е碌膹?fù)雜性疾病，是所有心血管疾病的終末期表現(xiàn)[1-2]。長(zhǎng)期以來，心力衰竭治療一直是難以攻克的難題，有關(guān)心力衰竭治療的研究層出不窮，但研究結(jié)果不甚理想。臨床上現(xiàn)治療心力衰竭的方案，并沒有很好地降低再住院率和死亡率[1]。因此，如何降低心力衰竭死亡率、復(fù)發(fā)率及再住院率，一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)問題。鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑是一種新型的降糖藥物，具有良好的心血管保護(hù)作用[3-5]。達(dá)格列凈安全性及有效性證據(jù)試驗(yàn)(DAPA-HF試驗(yàn))表明，SGLT2抑制劑對(duì)心力衰竭病人普遍(包含非2型糖尿病病人)具有心血管保護(hù)作用，可降低心力衰竭死亡率，改善心力衰竭癥狀、減少住院率、提高生存率[6]。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)將達(dá)格列凈應(yīng)用于紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭(HFrEF)病人的治療。

關(guān)于SGLT2抑制劑治療心力衰竭病人普遍獲益的機(jī)制尚不清楚，但因其在2型糖尿病病人和非2型糖尿病病人中有相同的臨床療效，考慮與其降糖作用關(guān)系不大。本研究就SGLT2抑制劑在改善心臟能量代謝、心肌舒縮功能及心室重構(gòu)方面對(duì)SGLT2抑制劑可能的作用機(jī)制加以總結(jié)，以期為臨床SGLT2抑制劑用于治療心力衰竭提供理論依據(jù)。

1 SGLT2抑制劑

SGLTs家族是一類位于小腸黏膜和腎近曲小管中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，SGLT2是其中一員[7]。SGLT2主要分布于腎近曲小管S1、S2 段，重吸收腎小球?yàn)V過液中約90%的葡萄糖。SGLT2抑制劑是一類新型降糖藥物，不依賴于胰島素，選擇性抑制腎小管上皮細(xì)胞 SGLT2 功能，抑制葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，從而達(dá)到降糖目的。目前，共有6種 SGLT2 抑制劑在全球上市，在中國(guó)批準(zhǔn)上市的為達(dá)格列凈、恩格列凈及卡格列凈3種。

2 SGLT2抑制劑對(duì)心力衰竭病人的普遍保護(hù)作用

自從磺脲類降糖藥出現(xiàn)嚴(yán)重心血管副作用后，所有降糖藥物上市前必須進(jìn)行心血管不良反應(yīng)研究，SGLT2抑制劑亦進(jìn)行了相關(guān)研究，如EMPA-REG OUTCOME研究、Canvas研究和DECLARE-TIMI58研究，分別研究恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病病人心血管結(jié)局的影響，3項(xiàng)研究結(jié)果均表明，SGLT2抑制劑可明顯改善2型糖尿病病人的心血管結(jié)局，顯著降低心血管疾病死亡率及心力衰竭住院率，提高病人生活質(zhì)量[3-5]。

DAPA-HF試驗(yàn)首次研究了SGLT2抑制劑對(duì)伴或不伴2型糖尿病的HFrEF病人臨床結(jié)局的影響，評(píng)估達(dá)格列凈對(duì)心力衰竭發(fā)病率和死亡率的影響[6]。該試驗(yàn)將4 744例病人隨機(jī)分組為達(dá)格列凈與安慰劑組，兩組均給予心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)“金三角”治療，結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可明顯降低心力衰竭病人心血管死亡率和(或)心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)明顯改善病人癥狀[6]。此研究?jī)纱罅咙c(diǎn)為：①首次發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑對(duì)非2型糖尿病的心力衰竭病人有顯著保護(hù)作用；②研究發(fā)現(xiàn)兩組的心血管事件曲線在早期(數(shù)周或數(shù)月)便出現(xiàn)分離，時(shí)間越長(zhǎng)，獲益越明顯。第1個(gè)亮點(diǎn)為達(dá)格列凈被納入心力衰竭指南提供了理論依據(jù)，第2個(gè)亮點(diǎn)促使人們開始研究心臟早期獲益可能的機(jī)制。

3 SGLT2抑制劑使心力衰竭病人普遍獲益的潛在機(jī)制

在DAPA-HF試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，心力衰竭病人使用SGLT2抑制劑早期即可獲益，但降低心血管疾病危險(xiǎn)因素從而臨床獲益常需要數(shù)年才能實(shí)現(xiàn)[8]。因此，推測(cè)SGLT2抑制劑早期獲益機(jī)制與其減重、降壓、降尿酸、調(diào)脂等作用不直接相關(guān)[9-12]。目前的研究多集中在心肌能量代謝、心室舒縮功能、心室重構(gòu)方面。

3.1 改善心肌能量代謝

3.1.1 正常心肌能量代謝 三磷酸腺苷(ATP)是心臟唯一能直接利用的能量物質(zhì)。生理?xiàng)l件下，脂肪酸是主要的能量代謝底物，葡萄糖、酮體、氨基酸等是次要能量來源。但心肌細(xì)胞的能量代謝底物選擇具有靈活性，可根據(jù)能量需求、供氧量、底物等的改變而發(fā)生適應(yīng)性改變[13]。能量供應(yīng)代謝底物的轉(zhuǎn)變受到多種因素的調(diào)節(jié)，其中5′-AMP激活的蛋白激酶(AMPK)研究最為廣泛，活化后的AMPK可促進(jìn)脂肪酸氧化[14]。

3.1.2 心力衰竭時(shí)心肌能量代謝失衡 心肌能量代謝異常是心力衰竭的先兆和誘因。心力衰竭病人主要的變化是心肌細(xì)胞缺氧，氧化磷酸化和ATP生成減少，心臟供氧不足[14]。心力衰竭早期，因脂肪酸產(chǎn)能需消耗較多氧氣，心肌能量代謝發(fā)生適應(yīng)性改變，葡萄糖成為主要的供能物質(zhì)。葡萄糖雖耗氧少，但產(chǎn)能低，使得心臟能量進(jìn)一步缺乏，如此惡性循環(huán)，加速心力衰竭進(jìn)程。

3.1.3 SGLT2改善心肌能量代謝機(jī)制 臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑組出現(xiàn)較高的酮體水平，而酮體是比脂肪酸和葡萄糖更高效的能量燃料，以比脂肪酸更高效的方式產(chǎn)生ATP，釋放的能量比葡萄糖多，可有效改善心肌細(xì)胞能量缺乏狀態(tài)，因此,推測(cè)SGLT2抑制劑改善心力衰竭可能的機(jī)制為刺激生酮，具體生理機(jī)制為SGLT2抑制劑誘導(dǎo)尿糖增加，機(jī)體胰島素水平下降，胰高血糖素水平增加，脂解作用增強(qiáng)，使酮體水平增加，改善心肌能量缺乏狀態(tài)，也可增強(qiáng)心肌收縮功能、減輕心室不良重構(gòu)[15-16]。

研究者建立非2型糖尿病的心力衰竭動(dòng)物模型，研究SGLT2抑制劑改善心肌能量代謝可能的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑組酮體循環(huán)水平、酮體利用率、酮體代謝的關(guān)鍵酶水平與活性明顯增加；脂肪酸和支鏈氨基酸利用率、代謝關(guān)鍵酶水平亦增高，但沒有酮體顯著；葡萄糖利用與代謝明顯下降[15]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑可通過上調(diào)AMPK、抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT1)等方式降低葡萄糖的攝取與代謝[17-18]。此外，SGLT2抑制劑調(diào)節(jié)了與脂肪酸代謝相關(guān)的基因(PPARα和ACADM)，并恢復(fù)了心力衰竭時(shí)上調(diào)的基因[19]。以上研究結(jié)果均表明，SGLT2抑制劑通過改善心肌能量代謝改善心功能。

3.2 改善心肌收縮與舒張功能 Ca2+和Na+在心肌舒縮過程中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。正常心肌細(xì)胞收縮耦聯(lián)過程中，Na+內(nèi)流產(chǎn)生去極化，細(xì)胞膜上的L型鈣離子通道開放，少量的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)[20]。進(jìn)入胞漿內(nèi)的Ca2+與肌漿網(wǎng)上的受體(RyR)結(jié)合，引發(fā)肌漿網(wǎng)釋放更多的Ca2+。細(xì)胞外鈣流入和肌漿網(wǎng)釋放Ca2+導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量升高，即鈣瞬變[21]。Ca2+與收縮蛋白結(jié)合，從而引起心肌收縮。

心力衰竭時(shí)，心肌細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，糖酵解和無氧酵解增加，細(xì)胞內(nèi)H+聚集，激發(fā)Na+-H+轉(zhuǎn)運(yùn)體1(NHE1)糾正細(xì)胞酸中毒，引起Na+內(nèi)流增多[22]。另外，Na+-K+-ATP酶活性受到胞內(nèi)pH值過低及能量供應(yīng)不足的影響，無法將Na+泵出胞外[23]。內(nèi)流增多和泵出受阻共同作用使得細(xì)胞內(nèi)Na+過度蓄積。進(jìn)而激活Na+-Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCX)，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，同時(shí)RyR磷酸化，造成通道開放增加和自發(fā)性舒張期Ca2+釋放，共同引起胞漿內(nèi)鈣超載，阻礙心肌細(xì)胞松弛，導(dǎo)致舒張功能障礙[24]。舒張期肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+含量下降，胞漿內(nèi)最終使得收縮期鈣瞬變所需的Ca2+減少，造成收縮功能障礙[25]。

3.2.1 Ca2+調(diào)節(jié) Ca2+調(diào)節(jié)中鈣離子釋放通道受體RyR是對(duì)鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)呈依賴性的。CaMKⅡ上調(diào)及其介導(dǎo)的Ca2+調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的失調(diào)是心力衰竭的標(biāo)志[18]。心力衰竭時(shí)CaMKⅡ表達(dá)增加并過度激活，使CaMKⅡ依賴的RyR磷酸化，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+失衡。研究表明，SGLT2抑制劑可降低CaMKⅡ活性、CaMKⅡ依賴性RyR磷酸化水平及舒張期Ca2+泄漏的發(fā)生率，改善心肌收縮功能[25-26]。SGLT2抑制劑可能通過抑制CaMKⅡ活性、減少舒張期Ca2+釋放，改善收縮功能。同時(shí)，SGLT2抑制劑可能降低舒張期胞漿內(nèi)Ca2+含量，改善心肌舒張功能。然而，SGLT2抑制劑作用于CaMKⅡ的上游機(jī)制尚不明確，確切的信號(hào)級(jí)聯(lián)仍需進(jìn)一步探索。

3.2.2 Na+調(diào)節(jié) Bertero等[22]提出了“鈉假說”，即恩格列凈可能通過抑制細(xì)胞膜上NHE1來減輕心力衰竭細(xì)胞內(nèi)鈉負(fù)荷。亦有其他研究者提出，SGLT2抑制劑可能直接作用于NHE1[27]。由此推測(cè)，SGLT2抑制劑可能通過抑制NHE1活性，降低心肌細(xì)胞中Na+和Ca2+濃度，恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)離子平衡，改善心肌舒縮功能。

3.3 改善心室重構(gòu) 心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞促纖維化機(jī)制異常激活，過度的膠原蛋白沉積導(dǎo)致心室僵硬，破壞心臟結(jié)構(gòu)的完整性。另一方面，炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激也被激活，加速細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心室重構(gòu)。心室重構(gòu)導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)降低，進(jìn)而加重心力衰竭。在有關(guān)SGLT2抑制劑對(duì)心力衰竭病人的保護(hù)研究中發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑可明顯改善心室重構(gòu)[28]。首先，SGLT2抑制劑可通過轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smad蛋白(TGF-β/Smad)途徑抑制膠原蛋白形成和沉積、通過活性氮氧化物/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(RONS/STAT3)依賴性途徑促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞活化，同時(shí)降低成纖維細(xì)胞活性，減輕心肌纖維化程度，改善心室重構(gòu)[29-31]。另外，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平與心臟肥大密切相關(guān)[32]。CaMKⅡ和NHE1均可調(diào)節(jié)胞漿內(nèi)Ca2+水平，可能與心肌纖維化和心臟肥大有關(guān)[27，33]。SGLT2抑制劑可抑制CaMKⅡ和NHE1活性，由此可減輕心室肥厚及心肌纖維化程度，改善心室重構(gòu)，亦可通過降低心肌肥大及纖維化相關(guān)基因表達(dá)或轉(zhuǎn)錄，減輕心臟重塑[34]。其次，SGLT2抑制劑可減輕心力衰竭時(shí)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。SGLT2抑制劑可能通過激活A(yù)MPK，增加蛋白激酶B磷酸化，減少炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)途徑，降低炎性因子及活性氧水平，減輕細(xì)胞凋亡，減弱心臟重塑[35-37]。此外，SGLT2抑制劑可通過激活的AMPK、SIRT1和缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α/HIF-2α等，促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬，及時(shí)清除有害細(xì)胞，維持心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，減少細(xì)胞丟失，最終改善心室重構(gòu)[38-39]。

4 小 結(jié)

既往臨床試驗(yàn)主要圍繞SGLT2抑制劑對(duì)2型糖尿病病人的心血管益處，相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)也多集中于其在糖尿病伴或不伴有心力衰竭模型中的作用機(jī)制。DAPA-HF試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，非2型糖尿病病人同樣可以從SGLT2抑制劑中獲益，但目前尚未明確其分子機(jī)制。本研究基于DAPA-HF試驗(yàn)，重點(diǎn)討論SGLT2抑制劑對(duì)于普遍心力衰竭病人可能的獲益機(jī)制。達(dá)格列凈獲批用于心力衰竭治療，將為后續(xù)研究提供大量臨床數(shù)據(jù)，有利于對(duì)其作用機(jī)制、臨床效果、安全性的進(jìn)一步評(píng)估。心力衰竭“金三角”或?qū)⒊蔀闅v史，SGLT2抑制劑有望作為第四種藥物聯(lián)合治療心力衰竭，切實(shí)有效地并提高病人生活質(zhì)量、降低死亡率。