郭 昕，王金寶，程光惠

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 放射治療科，吉林 長春130033)

1 臨床資料

患者為67歲女性，6年前診斷為IB期(FIGO 2009)宮頸癌，行子宮切除術(shù)，術(shù)后病理為中-高分化腺癌，浸潤深度約為1 cm，侵及子宮肌層，左右宮旁和陰道殘端未見癌組織，盆腔淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后行6 Gy/3f外照射治療后拒絕繼續(xù)治療。3年前發(fā)現(xiàn)右側(cè)宮旁復(fù)發(fā)，行尼妥珠單抗+順鉑化療1周期，尼妥珠單抗+多西他賽+順鉑化療1周期，尼妥珠單抗+多西他賽+奈達鉑化3周期，而后進行全盆腔外照射12 Gy/6 f，因發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移中止治療，后給予宮旁復(fù)發(fā)病灶外照射60 Gy/30 f。3個月前再次復(fù)發(fā)，行白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達鉑化療1周期，白蛋白結(jié)合型紫杉醇+貝伐單抗化療1周期，貝伐單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達鉑化療1周期，白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療1周期。為尋求進一步近距離放射治療入吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院。入院后查體發(fā)現(xiàn)陰道頂端粘連，長度約為3 cm，右側(cè)宮旁輕微增厚。MRI顯示，陰道殘端右側(cè)膀胱三角區(qū)可見結(jié)節(jié)狀長T1長T2信號影，與輸尿管開后處分界不清，大小約為1.9 cm × 1.3 cm，同時彌散信號增高，提示右側(cè)輸尿管繼發(fā)梗阻，此外骶骨左側(cè)可見斑片狀長T1長T2信號影，邊界不清，提示腫瘤存在骶骨轉(zhuǎn)移。治療方案：給予患者3D適形近距離放射治療，在麻醉條件下通過超聲引導(dǎo)進行施源器和插植針植入，植入后應(yīng)用MRI進行定位，處方劑量為28 Gy/4f。患者子宮切除術(shù)陰道殘端解剖結(jié)構(gòu)較為特殊，陰道長度縮短，同時右側(cè)瘤體與輸尿管緊密相鄰需要控制插植針植入深度，此外病灶被坐骨所遮擋，經(jīng)會陰插植需要避開坐骨達到病灶處，標準施源器無法滿足上述要求，因此應(yīng)用3D打印技術(shù)建立個體化會陰插植模板及陰道圓柱形施源器。

應(yīng)用SketchUp(v8.0，Trimble Inc.，USA)軟件建模個體化施源器，以MUPIT施源器為設(shè)計基礎(chǔ)，個體化施源器分為兩個部分：陰道圓柱形施源器和會陰插植模板。陰道圓柱形施源器為會陰插植模板確定坐標原點和插植方向，主體部分由帶折角的圓柱體和頂端的半球體組成，底端附加環(huán)狀轉(zhuǎn)換器。折角圓柱體的底面直徑為20 mm，兩端高度分別為20 mm和40 mm，所成夾角為165°，形成了沿長軸方向的15°偏移；頂端的半球體直徑為20 mm，能夠和折角圓柱的第二段高度40 mm部分平滑銜接；轉(zhuǎn)換器為內(nèi)徑20.4 mm、外徑30 mm、高度12 mm的圓環(huán)。插植模板的作用是引導(dǎo)插植操作，其整體形態(tài)為外輪廓65 mm × 75 mm的倒角矩形，厚度10 mm；中央位置設(shè)置直徑30.4 mm的圓孔，組裝時將陰道圓柱形施源器底端的轉(zhuǎn)換器穿過圓孔；模板下方去掉直徑25 mm的拱形區(qū)域，為插植過程中，經(jīng)直腸探頭的實時引導(dǎo)留出適宜空間。插植針孔垂直分布在模板上，遵循巴黎系統(tǒng)正方形插植規(guī)則，構(gòu)成10 mm間距8行7列的方形矩陣，在矩陣中每一個單元正方形中心再添加一個針孔，可借助實時引導(dǎo)，細致調(diào)整所增加插植針的位置，實現(xiàn)劑量的適當外擴，彌補預(yù)計劃與實際操作之間的誤差。模板整體的最小插植間距為45度方向7.07 mm，符合巴黎系統(tǒng)插植間距的要求(8 mm-22 mm)。陰道圓柱形施源器應(yīng)用3D打印機(MakerBot Replicator 5th Gen;MakerBot Industries,NY,USA)打印，會陰插植模板應(yīng)用亞克力板切割制作。治療時，將陰道圓柱形施源器安裝在會陰插植模板上并置入陰道內(nèi)，在經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)模板根據(jù)預(yù)計劃所確定位置和深度進行插植，并根據(jù)超聲實時結(jié)果優(yōu)化。

患者采用1次手術(shù)植入進行2次近距離放射治療的加速分割方案，應(yīng)用3D打印施源器行近距離放射治療共計4次，近距離放射治療施源器植入手術(shù)完成后用“T”字帶固定，后行MRI影像定位，并在Oncentral治療計劃系統(tǒng)上勾畫靶區(qū)和OARs。預(yù)計劃中MRI見腫瘤侵犯右側(cè)宮旁，且腫瘤緊挨輸尿管，因此我們在近輸尿管處植入2-3根插植針，同時應(yīng)用斜向針插入坐骨后腫瘤。兩次植入手術(shù)分別植入5枚和7枚插植針。患者BT總劑量為33.42 GyEQD2，膀胱D2cc總劑量為22.64 GyEQD2，直腸D2cc總劑量為13.53 GyEQD2，乙狀結(jié)腸D2cc總劑量為2.55 GyEQD2，小腸D2cc總劑量為9.90 GyEQD2。根據(jù)時間-劑量-分次(Time-Dose-Fraction，TDF)模型時間衰減作用對于既往外照射劑量進行等效劑量的估算，BT+外照射GTV D90劑量為87.41 GyEQD2，HR-CTV D90劑量為71.72 GyEQD2，輸尿管D0.1cc劑量為74.89 GyEQD2，輸尿管D1cc劑量為60.42 GyEQD2。患者治療期間無急性副反應(yīng)發(fā)生，病情平穩(wěn)。

2 討論

近距離放射治療是宮頸癌主要的治療方案，近距離放射治療可以有效改善患者局部預(yù)后情況[1]，具有局部劑量高、照射時間較短、定位精準等特點。既往研究證明對于接受過手術(shù)和放化療的患者單獨應(yīng)用BT可以達到較好的療效[2]。NCCN指南推薦對于放療后復(fù)發(fā)未達到盆壁且病灶較小的患者，可選擇應(yīng)用近距離放射治療。輸尿管狹是窄宮頸癌放射治療后常見的并發(fā)癥之一[3]，研究發(fā)現(xiàn)放射治療相關(guān)的輸尿管狹窄多數(shù)發(fā)生在輸尿管遠端[4]，患者可能出現(xiàn)腰背疼痛不適等癥狀，易發(fā)生尿路感染，長期輸尿管梗阻可能會引起腎功能損害，嚴重者可能導(dǎo)致腎衰竭的發(fā)生。本研究所報道的患者為子宮切除術(shù)后，無宮腔且陰道殘端較短，同時病灶部位緊鄰輸尿管部位，垂直經(jīng)會陰插植也受到坐骨的遮擋，無法應(yīng)用標準化施源器治療。我們利用3D打印技術(shù)，制作個體化會陰模板和陰道圓柱形模板行近距離治療，采用1次手術(shù)植入進行2次近距離放射治療的加速分割方案，控制插植針與輸尿管的位置關(guān)系，以達到消除局部病灶目的，同時降低輸尿管及其他危及器官劑量從而減少治療期間急性副反應(yīng)和晚期副反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

患者復(fù)發(fā)病灶位于右側(cè)宮旁，插植受到坐骨遮擋，應(yīng)用標準化施源器治療時可能無法覆蓋全部腫瘤，常需額外植入經(jīng)會陰的組織間插植針，優(yōu)化插植針分布，以提高HR-CTV的劑量覆蓋率，但經(jīng)會陰徒手插植可能因插植誤差，導(dǎo)致插植針分布不合理影響劑量分布，即使利用經(jīng)直腸超聲實時引導(dǎo)反復(fù)調(diào)整插植方向也會給患者帶來較大創(chuàng)傷。此外，患者子宮切除術(shù)后陰道長度較短，標準尺寸陰道圓柱形施源器可能無法適配陰道，從而影響靶區(qū)劑量。由于上述原因，我們根據(jù)患者情況應(yīng)用3D打印技術(shù)設(shè)計并制作了個體化施源器。陰道圓柱形施源器采用15°折角式設(shè)計，以調(diào)整插植模板的方向，既保證插植針避開坐骨的遮擋，植入靶區(qū)，還可以使進針點僅位于外陰，而不傷及陰道壁。既往研究也證明3D打印個體化施源器有利于靶區(qū)的覆蓋。Sethi R等[5]報道了3例利用3D打印陰道圓柱形施源器治療解剖不適合標準尺寸施源器的婦科腫瘤患者，均取得滿意效果。利用3D打印技術(shù)還可根據(jù)腫瘤所在位置設(shè)置插植針，從而進一步提高局部劑量，達到更好的高劑量靶區(qū)覆蓋。Lindegaard等[6]人的研究也是利用3D打印技術(shù)制作了一個帶有個體化斜向插植針引導(dǎo)孔的小型環(huán)形施源器治療陰道狹窄的宮頸癌患者，施源器適配且靶區(qū)劑量覆蓋良好。

既往研究對于放化療后復(fù)發(fā)宮頸再程放療無統(tǒng)一靶區(qū)劑量要求，應(yīng)注根據(jù)患者既往放療情況綜合考慮劑量限值。Mahantshetty等人對于30例既往有放療史的宮頸癌復(fù)發(fā)患者單獨應(yīng)用BT進行再程放療，>40 GyEQD2劑量組局部控制率顯著高于對照組(52% vs 34%)，具有更好的療效[7]。本研究應(yīng)用3D打印插植模板和陰道插植圓柱形模板治療宮旁復(fù)發(fā)的宮頸癌患者，GTV D90BT劑量為33.42 GyEQD2，小于上述研究推薦劑量，主要是因為復(fù)發(fā)灶緊鄰輸尿管，為了保護危及器官限制了靶區(qū)劑量。參考一般宮頸癌劑量，ABS推薦EBRT+BT HR-CTV D90劑量應(yīng)達到85-90 GyEQD2劑量；NCCN指南建議腫瘤較大或緩解程度較差的患者HR-CTV D90劑量不得低于87 GyEQD2。本研究患者既往外照射劑量根據(jù)TDF模型時間衰減作用估算的等效劑量，BT+外照射HR-CTV D90總劑量約為71.72 GyEQD2，患者預(yù)后情況有待進一步隨訪。

輸尿管狹窄和損傷易發(fā)生在近距離放射治療中，主要是由于插植針在植入過程中可能與輸尿管距離過近，甚至穿透輸尿管，造成輸尿管梗阻、放療劑量高，繼而發(fā)生腎盂積水、腎實質(zhì)損傷等[4]。對于但輸尿管在既往近距離放射治療研究中常常被忽略，其主要原因是輸尿管位置在CT中難以判斷。本研究病例應(yīng)用超聲實時引導(dǎo)插植針精準植入，而后行MRI影像定位，MRI下可以準確勾畫輸尿管的解剖結(jié)構(gòu)和亞結(jié)構(gòu)，判斷插植針與各個危及器官相對位置，防止出現(xiàn)輸尿管及其他危及器官放療相關(guān)副反應(yīng)。關(guān)于輸尿管劑量相關(guān)研究，目前尚無統(tǒng)一的耐受劑量。Joshua等對于應(yīng)用外照射+IC/IS近距離放射治療的242例宮頸癌患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，輸尿管D0.1cc≥77 Gy發(fā)生3級輸尿管晚期副反應(yīng)的發(fā)生率為28.6%，而D0.1cc<77 Gy發(fā)生3級輸尿管晚期副反應(yīng)的發(fā)生率為7.5%。在輸尿管D0.1cc≥85 Gy和D0.1cc≥90 Gy發(fā)生3級輸尿管晚期副反應(yīng)的發(fā)生率分別為33.3%和40.0%[8]。本研究患者輸尿管輸尿管D0.1cc劑量為74.89 Gy，低于文獻報道的77 Gy，預(yù)計患者輸尿管嚴重副反應(yīng)發(fā)生的可能性較低。

對于無法應(yīng)用宮腔管等傳統(tǒng)腔內(nèi)/組織間插植的復(fù)發(fā)宮頸癌患者，可應(yīng)用3D打印技術(shù)制作個體化施源器。3D打印制作的會陰插植模板和陰道圓柱形施源器插植模板引導(dǎo)的插植有更好的插植針分布和更好的劑量適形，保證靶區(qū)高劑量覆蓋的同時能很好的保護OARs，3D打印技術(shù)對復(fù)雜形狀病灶有較好的應(yīng)用價值。同時應(yīng)用超聲實時引導(dǎo)，MRI影像定位保證插植針精準植入，可以有效保護輸尿管等危及器官，提高患者生活質(zhì)量。