耿 彪， 黨和勤， 任廣偉， 周國慶， 耿 濤綜述， 張顏波審校

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要生化改變是患者紋狀體區(qū)多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失衡，出現(xiàn)多巴胺水平降低，乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對亢進[1]。PD在全人群中患病率約為0.3%，65歲以上老年人群患病率為1%～2%，85歲以上老年人患病率為3%～5%，其治療成本較高，給個人、家庭及整個社會都帶來沉重的經(jīng)濟負擔。臨床上PD患者以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢障礙為主要運動癥狀，以嗅覺障礙、吞咽困難、胃腸道功能障礙和精神障礙為主要非運動癥狀。隨著患者病情進展，運動癥狀和非運動癥狀逐漸加重，至疾病后期常出現(xiàn)運動并發(fā)癥，包括劑末惡化、“開-關(guān)”現(xiàn)象、異動癥等[2]。

1 帕金森的藥物治療

藥物治療是帕金森治療過程中的主要且首選的手段，常用口服抗帕金森藥物包括：擬多巴胺類藥物、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑、抗膽堿類藥物、促多巴胺釋放藥物等。由于PD患者病情發(fā)展過程中常出現(xiàn)的胃腸道功能障礙、吞咽困難等非運動癥狀，一方面會導致患者口服藥物的吸收困難，影響治療效果，使患者病情出現(xiàn)波動[3]；另一方面會使患者出現(xiàn)誤吸和延遲胃排空，導致口服多巴胺類藥物出現(xiàn)延遲“開”期或無“開”期應答等運動并發(fā)癥[4]，嚴重影響患者生活質(zhì)量。為解決上述問題，過去十年羅替高汀透皮貼劑、阿撲嗎啡注射劑、左旋多巴腸內(nèi)注射液、左旋多巴干粉吸入劑等非口服制劑已經(jīng)成功上市應用于PD治療[5]。本文通過對羅替高汀非口服制劑的研發(fā)、臨床應用進行總結(jié)，重點對羅替高汀貼片的安全性、有效性及與口服多巴胺受體激動劑藥物的轉(zhuǎn)換策略進行闡述，為臨床治療PD拓寬治療方案提供理論參考。

2 羅替高汀非口服制劑

羅替高汀是新型非麥角類多巴胺受體激動劑，可激動多巴胺受體D1-D5，與5-羥色胺受體和α-腎上腺素能受體有顯著親和力[6]。羅替高汀由肝臟細胞色素P450酶系代謝，經(jīng)過尿液排出體外，與其他藥物相互作用較少，但口服給藥生物利用率非常低，因此近年來非口服制劑的研制為其臨床應用治療帕金森病開創(chuàng)新的局面。

2.1 羅替高汀貼片 羅替高汀貼片是由背膜、藥物基質(zhì)及保護襯墊3部分組成，貼劑中平均約45%的羅替高汀在24 h內(nèi)被連續(xù)釋放，維持穩(wěn)定的血藥濃度。研究表明每天輪換在下腹部、大腿、臀部、脅腹部、肩膀及上臂應用，在6個月內(nèi)其平均血藥濃度是穩(wěn)定的，而肩部給藥顯示有最高的生物利用度，貼片被取下后，血藥濃度以半衰期5～7 h的速度降低。因其使用方法簡單、血藥濃度波動較小及患者長期應用依從性較高等原因，而作為常規(guī)治療方案應用[7]。

2.1.1 羅替高汀貼片治療PD有效性 運動癥狀的改善：在一項關(guān)于羅替高汀貼片治療早期PD的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，納入242例早期PD患者，經(jīng)過11 w的試驗周期通過統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)中日常生活活動和運動檢查評分的總得分對比顯示：在改善帕金森患者運動癥狀方面羅替高汀貼片有明顯的劑量依賴性，6 mg/24 h組(5.1±7.0，P=0.001)和8 mg/24 h(5.3±7.0，P<0.001)組相對于安慰劑組(0.3±7.7)均能明顯改善早期帕金森患者相關(guān)癥狀，且有統(tǒng)計學意義[8]。Watts等進行的關(guān)于羅替高汀貼片多中心、隨機、雙盲及安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究中顯示羅替高汀組相對于對照組UPDRS評分明顯降低(5.28 ±1.18，P<0.0001)，尤其在改善運動能力方面更為突出；另外羅替高汀貼片組相對安慰劑組在UPDRS評分中較治療前評分降低超過20%的比例明顯增高(48% vs 19%，P<0.0001)，表明對于早期PD患者的治療有效[9]。Zhang等[10]在中國進行的一項納入247名早期PD患者Ⅲ期臨床研究中得出與上述相同實驗結(jié)論。

非運動癥狀的改善：Peter等[11]在德國進行的一項羅替高汀貼片與口服抗帕金森藥物對比的橫斷面研究，調(diào)查對象為128位PD患者的護理者和41位內(nèi)科醫(yī)生，調(diào)查問卷內(nèi)容涵蓋：吞咽功能障礙、惡心/嘔吐、患者監(jiān)測治療、藥物用法用量、對睡眠影響、護理工作(僅護理人員)和臨床治療(僅醫(yī)師)等方面。二者調(diào)查問卷顯示羅替高汀貼片相對于口服抗帕金森藥物平均得分高(1.32±0.67)分和(1.46±0.32)分，表明二者認為羅替高汀貼片相對其他口服制劑更有優(yōu)勢。Woitalla等[12]進行的一項多中心前瞻性的調(diào)查研究，羅替高汀貼片組納入75名PD患者(由口服抗帕金森藥物轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片)，對照組納入58名PD患者(繼續(xù)服用之前抗帕金森藥物)，經(jīng)過6 w的治療，通過胃腸功能模擬量表和胃腸功能自評調(diào)查問卷研究帕金森病患者胃腸功能的變化情況，結(jié)果顯示羅替高汀貼片組能明顯改善帕金森病患者的胃腸功能障礙。

2.1.2 羅替高汀貼片治療PD安全性 羅替高汀貼片治療PD的有效性方面得到大量研究證實，安全性及耐受性方面較其他口服藥物又具有明顯的優(yōu)勢。蔣自牧[13]在羅替高汀貼片的不良反應的薈萃分析中納入31項RCT，共7169名患者顯示：羅替高汀貼片在引起嚴重不良反應情況與安慰劑相比無明顯差異，但隨著劑量的增加出現(xiàn)不良反應的風險增加。羅替高汀主要引起患者頭暈、頭痛、嗜睡、用藥局部反應、失眠、幻覺、運動障礙等11個不良反應，亞洲人較歐美人群的不良反應的耐受程度更高。

2.1.3 口服多巴胺受體激動劑與羅替高汀貼片的轉(zhuǎn)換策略及評價 在PD的治療過程中，患者由口服多巴胺受體激動劑(DAs)轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片的主要原因包括：(1)疾病本身或合并其他疾病導致患者出現(xiàn)吞咽困難；(2)患者出現(xiàn)胃腸道功能障礙，該癥狀是PD患者常見的并發(fā)癥，是疾病累及中樞、腸神經(jīng)系統(tǒng)或口服抗帕金森藥物導致；(3)特殊人群(包括腎功能不全或接受麻醉的患者等)；(4)患者出現(xiàn)沖動控制障礙(impulse control disorders ICDs)，該癥狀是PD患者常見并發(fā)的精神疾病，是疾病本身或長期口服多巴胺制劑相關(guān)。對于出現(xiàn)上述問題的患者，由口服PD藥物轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片對患者具有更好的療效和依從性[14～16]。

根據(jù)英國國家醫(yī)療服務體系(NHS)發(fā)布的帕金森患者急性處理藥物劑量轉(zhuǎn)換表單、德國特發(fā)性帕金森治療指南及羅替高汀貼片的臨床研究數(shù)據(jù)，由口服DAs轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片的劑量比例為：普拉克索：羅替戈汀=1∶4；卡麥角林：羅替戈汀=1∶2.5；羅匹尼羅：羅替戈汀=1∶1[17～19]。目前，針對特發(fā)性PD患者口服DAs轉(zhuǎn)換羅替高汀透皮貼片安全性有效性的研究開展了3項短期、前瞻開放性試驗(SP824[20]、SP908[21]及PD0009[22])，前兩項試驗探究較低劑量DAs轉(zhuǎn)換為較低劑量的羅替高汀貼片，在轉(zhuǎn)換時間上采用隔夜替換，即前一天的下午或晚上口服最后一次DAs后第二天早上完成羅替高汀貼片的初次使用；第3項試驗探究高劑量DAs(如：普拉克索>2 mg/24 h；羅匹尼羅>9 mg/24 h)轉(zhuǎn)換為高劑量的羅替高汀貼片，在轉(zhuǎn)換時間上采用2步法，即轉(zhuǎn)換后1 w內(nèi)應用羅替高汀貼片8 mg/24 h加剩余劑量的DAs，于第8日完全轉(zhuǎn)換為相應劑量的羅替高汀貼片。

轉(zhuǎn)換后有效性評價：SP824與SP908研究表明低劑量轉(zhuǎn)換后，統(tǒng)一帕金森病評定量表中日常生活活動(UPDRS Ⅱ)、運動檢查評分(UPDRS Ⅲ)、非運動癥狀(NMSS)評分及帕金森病患者生活質(zhì)量量表(PDQ-8)評分對比顯示較口服DAs患者各項癥狀有所改進；PD0009研究表明高劑量轉(zhuǎn)換后，上述量表評分與之前相比保持不變；因此上述研究表明轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片后治療PD方面療效不劣于口服DAs。轉(zhuǎn)換后安全性評價：轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片后整體安全性更高，耐受性更好。由于治療期間出現(xiàn)不良事件(Treatment Emergent Adverse Event，TEAE)導致羅替高汀貼片減少劑量的患者僅有10/319(3.1%)；超過90%患者治療過程中未出現(xiàn)副作用或出現(xiàn)副作用但未影響日常功能。盡管上述研究為探索性試驗，但研究數(shù)據(jù)表明由口服DAs轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片安全有效，且耐受性良好[20～22]。

2.2 注射用羅替高汀緩釋微球 羅替高汀緩釋微球是目前臨床在研的治療PD的新藥，羅替高汀與穩(wěn)定的可生物降解的聚合物結(jié)合，可提高生物利用度，為患者提供長時間持續(xù)穩(wěn)定的血藥濃度。Karen等[23]在一項研究中將羅替高汀與一種生物共軛聚合物-聚惡唑啉(POZ)結(jié)合成為新的聚合物SER-214，利用SD大鼠建立帕金森病模型，通過圓桶試驗判斷大鼠行為學改善情況，結(jié)果顯示SER-214較普通羅替高汀制劑可產(chǎn)生長達5 d的持續(xù)抗帕金森作用，能明顯改善服用多巴胺類藥物所產(chǎn)生的運動并發(fā)癥。

羅替高汀與另一種生物聚合物聚丙交酯乙交酯(PLGA)合成注射用羅替高汀緩釋微球(LY03003)于2020年11月在日本完成臨床I期研究JapicCTI-194763[24]：共納入35例日本帕金森病患者，結(jié)果顯示LY03003在試驗劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動力學特征，連續(xù)5次注射14、28或56 mg安全耐受性良好，UPDRS III評分顯示患者癥狀改善。

注射用羅替高汀緩釋微球采用1 w一次注射的給藥方式能有效避免貼片導致的皮膚不良反應及易脫落導致患者依從性差等問題，在人體內(nèi)穩(wěn)定釋放能夠減輕帕金森患者藥物治療易出現(xiàn)的“開關(guān)”效應，顯著改善晚期帕金森病患者易出現(xiàn)的運動并發(fā)癥，長期應用可推遲運動并發(fā)癥的產(chǎn)生[25]。該類藥物的臨床應用將提高帕金森患者的用藥依從性，更好的有效性和安全性，為臨床治療帕金森病提供更多的藥物選擇。

2.3 羅替高汀鼻噴霧劑 羅替高汀鼻噴霧劑(SPM 952)，于2006年完成有效性、耐受性及安全性的雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗[26]，納入82名30歲以上，至少發(fā)病3 y以上的原發(fā)性PD患者；對照組給予鼻噴霧安慰劑，實驗組4組分別給予羅替高汀鼻噴霧劑(每噴含羅替高汀0.25 mg、0.49 mg、0.74 mg及0.99 mg)；通過UPDRS評分、由“關(guān)期”到“開期”的比例及由“關(guān)期”到“開期”的時間長短驗證該藥物對于晚期PD患者“關(guān)期”發(fā)作治療的有效性。根據(jù)最新實驗數(shù)據(jù)顯示，該藥物對于帕金森患者的“關(guān)期”發(fā)作治療有一定效果。

3 結(jié) 語

帕金森患者由于疾病本身或口服抗帕金森藥物導致的胃腸道功能障礙、腸道菌群改變、胃排空延遲及吞咽困難等問題增加了口服治療的PD的難度，最終導致患者運動功能紊亂，如“開期”的延遲或清晨出現(xiàn)“關(guān)期”等。為了解決上述問題，抗帕金森藥物的非口服制劑的研究受到廣泛關(guān)注，其中多巴胺受體激動劑羅替高汀透皮貼劑、長效微球注射劑、鼻噴霧劑等劑型的研究取得長足進展。

大量的隨機對照研究證實羅替高汀貼片治療帕金森病的有效性，且安全性、耐受性及患者依從性方面較其他口服藥物具有明顯的優(yōu)勢。本文重點闡明由口服DAs更換為羅替高汀貼片的轉(zhuǎn)換時間表(即低至中等劑量的口服DAs可采用隔夜轉(zhuǎn)換法，高劑量口服DAs可采用8 d 2步法)、劑量轉(zhuǎn)換比例(普拉克索：羅替戈汀=1∶4；卡麥角林：羅替戈汀= 1∶2.5；羅匹尼羅：羅替戈汀= 1∶1)及藥物轉(zhuǎn)換后對患者安全有效，且耐受性良好，為臨床實際應用提供可靠參考。注射用羅替高汀緩釋微球長效制劑及羅替高汀鼻噴霧劑的研發(fā)正在進行中，將給臨床提供更多PD的治療策略和選擇，推動帕金森治療領域的研究進展。