楊越旺綜述， 胡霞敏審校

腦卒中是臨床常見的心腦血管疾病之一,其中缺血性腦卒中在卒中占比高達(dá)60%～80%，高致殘率、高致死率特點(diǎn)顯著[1]。其多發(fā)于60歲及以上老年人群。現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者人群逐漸呈年輕化趨勢(shì)。其主要原因是由于血管栓塞引起腦血流量減少、腦組織血氧供應(yīng)不足，刺激內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)白細(xì)胞，激活血小板和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，迅速啟動(dòng)凝血系統(tǒng)，引起微血管阻塞，持續(xù)缺氧可降低一氧化氮的產(chǎn)生水平和血壓，并使血小板進(jìn)一步粘附、聚集和血管收縮，逐漸形成缺血-閉塞-缺血的惡性循環(huán)。炎性小體是宿主防御反應(yīng)的重要組成部分，它能夠識(shí)別病原體相關(guān)的分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)和損傷相關(guān)的分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMP)，并介導(dǎo)促炎因子的水解和釋放，從而保護(hù)人體免受病原微生物和內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)的侵害。激活后，炎性小體分泌成熟的白細(xì)胞介素-1β((interleukin-1β，IL-1β)和白細(xì)胞介素-18(interleukin-18，IL-18)，引起炎癥反應(yīng)并參與各種無菌炎癥性疾病的過程[2]。炎性小體在缺血性腦卒中誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起著重要的調(diào)控作用。本文通過查閱炎性小體在缺血性腦卒中的作用的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)炎性小體在缺血性腦卒中的作用及作用機(jī)制等方面進(jìn)行綜述，為其后續(xù)藥物開發(fā)和臨床治療提供理論參考依據(jù)。

1 缺血性腦卒中與炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是機(jī)體先天免疫反應(yīng)，對(duì)清除有害刺激并促進(jìn)組織修復(fù)的啟動(dòng)發(fā)揮重要作用。卒中觸發(fā)的炎癥反應(yīng)貫穿整個(gè)卒中過程，從卒中開始后不久內(nèi)皮細(xì)胞的激活，到卒中后幾天到幾個(gè)月的損傷后修復(fù)階段，是影響神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵因素之一。然而，過度激活的炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體會(huì)造成嚴(yán)重?fù)p傷。腦缺血發(fā)生時(shí)，被激活的細(xì)胞(包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)釋放IL-1β、IL-6和IL-18促炎細(xì)胞因子，誘導(dǎo)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞死亡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)中小膠質(zhì)細(xì)胞首先被激活，并分泌大量炎癥介質(zhì)，伴隨著缺血區(qū)炎癥反應(yīng)的加劇、血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的破壞及多種DAMPs的釋放，共同誘導(dǎo)外周免疫細(xì)胞向病灶及周邊遷移，并廣泛地參與到缺血性腦卒中的炎癥及免疫反應(yīng)進(jìn)程。Dai等[3]研究發(fā)現(xiàn)D-香芹酮通過抑制大鼠腦缺血再灌注誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而減輕腦缺血再灌注所致海馬區(qū)和皮質(zhì)區(qū)的損傷；同時(shí)，釋放的促炎細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)粘附分子的表達(dá)，如細(xì)胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細(xì)胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM)、選擇素(如P-選擇素，E-選擇素)和整聯(lián)蛋白。這些黏附分子對(duì)于免疫細(xì)胞，特別是中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞在再灌注期間滲透到缺血區(qū)至關(guān)重要。但又往往會(huì)導(dǎo)致缺血再灌注損傷的二次損傷。此外，激活的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放單核細(xì)胞化學(xué)抑制劑蛋白1(MCP-1/CCL2)，促進(jìn)白細(xì)胞向受損組織遷移。然而，最近的一項(xiàng)研究表明[4]，白細(xì)胞在神經(jīng)及血管中的積累與增加的血管滲透性和內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)增強(qiáng)無空間相關(guān)性。盡管缺血再灌注損傷的機(jī)制仍未闡明，但研究表明白細(xì)胞滲透可以釋放各種細(xì)胞毒性劑，包括額外的促炎細(xì)胞因子(即IL-1β，IL-6等)，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)產(chǎn)生的一氧化氮。這些MMP可能會(huì)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)和BBB造成損傷，從而加劇腦水腫及出血，最終導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞死亡[5]。

2 炎性小體與缺血性腦卒中

炎性小體由受體蛋白、ASC和Pro-caspase-1 3個(gè)部分構(gòu)成，目前研究較多的模式識(shí)別受體為核苷酸結(jié)合和寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體(nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptors，NLRs)和黑色素瘤因子2樣缺乏受體(absent in melanoma 2-like receptors，ALRs)。NLR家族劃分為5個(gè)亞型:含酸性反式激活結(jié)構(gòu)域的NLRA、含桿狀病毒抑制劑重復(fù)的NLRB、含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域(caspase-activating and recruitment domain，CARD)的NLRC(NOD1、NOD2、NLRC3～5)、包含蛋白結(jié)構(gòu)域的NLRP(NLRP1～14)和結(jié)構(gòu)域未知的NLRX。ALR家族分為AIM2蛋白和γ干擾素誘導(dǎo)蛋白16(IFN-γ inducible Protein16，IFI16)蛋白。NLRP1、NLRP3、NLRC4、和AIM2是目前研究較廣泛的炎性小體。研究報(bào)道表明，核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體(NLR)含吲結(jié)構(gòu)域(NLRP)在缺血性卒中患者炎癥反應(yīng)過程中起著重要作用。

2.1 NLRP1 NLRP1炎性小體由NLRP1受體、ASC和Pro-caspase-1組成，是NLRs家族成員之一，并且在腦組織中高度表達(dá)。NLRP1受體的特征在于5個(gè)結(jié)構(gòu)域：N-末端PYD(吡林)結(jié)構(gòu)域、NACHT(NAIP，CIITA，HET-E和TP1)結(jié)構(gòu)域、LRRS、FIIND和C末端CARD域。當(dāng)NLRP1受體激活時(shí)，F(xiàn)IND結(jié)構(gòu)域被自動(dòng)切割。Cao等[6]研究表明NLRP1是miR-9a-5p的靶基因，參與了NLRP1炎性小體介導(dǎo)缺血性損傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。miR-9a-5p過表達(dá)下調(diào)NLRP1；miR-9a-5p的過表達(dá)不僅降低了NLRP1、Asc和Pro-caspase-1的水平，同時(shí)降低了IL-1β和IL-18的水平，提示過表達(dá)miR-9a-5p可改善缺血性卒中后腦損傷。

2.2 NLRP3 NLRP3炎性小體是由NLRs家族成員之一的NLRP3受體、ASC及Pro-caspase-1組成。N末端PYD、中央NACHT和C末端LRR這3個(gè)結(jié)構(gòu)域是NLRP3受體結(jié)構(gòu)特征。N末端PYD結(jié)構(gòu)域有利于與適配器蛋白ASC的下游雙配體PYD-PYD的偶聯(lián)。NACHT結(jié)構(gòu)域調(diào)控NLRP1和NLRP3受體激活，一旦激活即引起寡聚并形成炎性小體的中心核心，這是一個(gè)ATP依賴的過程[7]。LRR結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為與配體感知和自身調(diào)節(jié)有關(guān)[8]。Ma等[9]研究注射用丹酚酸可通過抑制NLRP3小膠質(zhì)細(xì)胞炎性小體激活，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞表型由M1向M2轉(zhuǎn)變，減少神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Yin等[10]研究證實(shí)TET2通過TUG1去甲基化和調(diào)節(jié)TUG1/miR-200A-3p/NLRP3通路參與了腦缺血再灌注誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Sun等[11]發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白受體(LDLR)調(diào)節(jié)NLRP3介導(dǎo)的缺血性卒中后神經(jīng)元焦亡和神經(jīng)炎癥，提示LDLR在急性腦缺血損傷的神經(jīng)炎性反應(yīng)中可能是潛在的治療靶點(diǎn)。

NLRP3炎性小體的組裝和下游信號(hào)的激活依賴于兩個(gè)與細(xì)胞損傷相關(guān)的互補(bǔ)信號(hào)：其中一個(gè)啟動(dòng)信號(hào)是通過核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated Pro-tein kinase,MAPK)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的，上述通路可上調(diào)NLRP3炎性小體復(fù)合體蛋白和前體IL-1β和前體IL-18的表達(dá)[12]；另外一個(gè)互補(bǔ)信號(hào)可介導(dǎo)NLRP3激活和ASC磷酸化，從而觸發(fā)NLRP3炎性小體的組裝、caspase-1的活化以及Pro-IL-1β和Pro-IL-18的加工，最終引起 IL-1β和IL-18的分泌。

2.2.1 NLRP3炎性小體活化的啟動(dòng)調(diào)控 在靜息狀態(tài)下，NLRP3、Pro-IL-1β和Pro-IL-18在細(xì)胞中的表達(dá)量較低，無法直接組裝或活化NLRP3炎性小體，因此啟動(dòng)信號(hào)，特別是NLRP3相關(guān)蛋白的上調(diào)是激活NLRP3炎性小體所必需的。Fann等[13]的研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射免疫球蛋白制劑可以減少NF-κB和MAPK信號(hào)通路的激活，導(dǎo)致NLRP3炎性小體的表達(dá)和活化降低，表明NF-κB和MAPK信號(hào)通路在調(diào)節(jié)缺血條件下原代皮質(zhì)神經(jīng)元和腦組織中NLRP3炎性小體的表達(dá)和激活方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

2.2.2 NLRP3炎性小體活化的激活調(diào)控 在激活啟動(dòng)信號(hào)后，接頭蛋白ASC招募NLRP3蛋白，形成NLRP3炎性小體復(fù)合體。目前，NLRP3炎性小體有多種激活機(jī)制，包括K+外流、ROS過量產(chǎn)生、線粒體功能障礙、Ca2+超載和溶酶體破裂等。

在細(xì)胞內(nèi)外因子中，K+外流在激活NLRP3炎性小體方面起著重要作用[14]。這種位于細(xì)胞表面的非選擇性K+陽(yáng)離子通道能夠依賴三磷酸腺苷的結(jié)合改變細(xì)胞內(nèi)的離子含量，激活下游信號(hào)，誘導(dǎo)IL-1β的成熟和分泌。研究表明，與其他已知刺激相比，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)K+水平對(duì)于激活NLRP3炎癥小體通路是必不可少的，突出K+外流在這一過程中的重要作用。嘌呤能離子通道型受體7(purinergic ligand-gated ion-channel 7receptor,P2X7R)是與K+外流相關(guān)的受體之一，其激活可能通過ATP誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的釋放并放大缺血性損傷。Ye等[15]研究發(fā)現(xiàn)P2X7R、NLRP3炎性成分和裂解的caspase-3在卒中后缺血腦組織中的表達(dá)顯著增強(qiáng)。然而，在用 P2X7R 拮抗劑(BBG)或NLRP3抑制劑(MCC950)治療卒中后，裂解的caspase-3的表達(dá)顯著減弱，該治療顯著減少了腦組織梗死體積、神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)損傷。

線粒體損傷是NLRP3炎性小體的另一個(gè)重要激活機(jī)制。線粒體是一個(gè)雙膜結(jié)合的細(xì)胞器，是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生能量和ROS的主要部位[16]。以往的研究表明，在多種細(xì)胞應(yīng)激下，尤其是線粒體產(chǎn)生的高水平的ROS激活了NLRP3炎性小體信號(hào)通路[17]。大量的ROS誘導(dǎo)ROS清除劑硫氧還蛋白從硫氧還蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)中分解出來，然后直接與NLRP3蛋白結(jié)合，并通過寡聚作用調(diào)節(jié)其組裝[18]。Ishrat 等[19]研究表明腦缺血發(fā)生后，腦組織中TXNIP表達(dá)增加，ROS能導(dǎo)致TXNIP和硫氧還蛋白1(thioredoxin,TRX1)解離后快速與NLRP3結(jié)合，誘導(dǎo)NLRP3炎性小體活化，抑制TXNIP使NLRP3炎性小體活化受阻，減輕缺血性腦損傷。功能障礙的線粒體還將線粒體DNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中，通過分子自結(jié)合直接誘導(dǎo)NLRP3炎性小體復(fù)合物的組裝[20]。

2.3 AIM2 AIM2炎性小體是一種細(xì)胞質(zhì)傳感器，可以識(shí)別來自病毒、細(xì)菌或宿主本身的雙鏈DNA(double-stranded DNA，dsDNA)。AIM2由PYD和HIN-200結(jié)構(gòu)域組成，AIM2蛋白是AIM2炎性小體激活成分。Li等[21]研究發(fā)現(xiàn)胞漿DNA通過環(huán)磷酸腺苷合成酶和AIM2參與多種獨(dú)立但互補(bǔ)的DNA傳感信號(hào)，在缺血時(shí)協(xié)同發(fā)揮最大的炎癥反應(yīng)。胞質(zhì)雙鏈DNA的抑制劑A151顯著減少腦梗死體積，減輕神經(jīng)缺陷，并減少細(xì)胞死亡，抑制整體神經(jīng)炎性反應(yīng)，并可能為缺血性卒中提供一種新的治療理念。Liang等[22]發(fā)現(xiàn)MEG3基因敲除可抑制氧糖剝奪/復(fù)氧誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡和炎癥反應(yīng)。缺乏MEG3可抑制caspase-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低AIM2、ASC、裂解的caspase-1和GSDMD-N的表達(dá)，提示MEG3/miR-485/AIM2軸在腦缺血再灌注過程中通過激活caspase-1信號(hào)通路參與細(xì)胞焦亡的發(fā)生，可能是缺血性卒中有效的治療靶點(diǎn)。

2.4 NLRC4 NLRC4又被稱為IPAF(IL-1β converting enzyme protease activating factor，IL-1β轉(zhuǎn)換酶蛋白激活因子)，為NLR家族成員之一。NLRC4受體的特征在于3個(gè)結(jié)構(gòu)域：其N端為caspase募集結(jié)構(gòu)域(caspase recruitment domain，CARD)，是效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，可募集并活化Pro-caspase-1，負(fù)責(zé)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；中間為NACHT結(jié)構(gòu)域，是NLR家族成員共有的特征性結(jié)構(gòu)域，自N端至C端依次為NBD-HD1-WHD-HD2，它能介導(dǎo)NLR分子的寡聚并改變其構(gòu)型；C端為亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)域(leucin rich repeat，LRRs)，負(fù)責(zé)PAMP等配體的識(shí)別和結(jié)合。近年來研究表明，炎性小體激活可導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性腦卒中后腦部損傷和神經(jīng)系統(tǒng)損害。Wang等[23]研究表明在高糖缺氧/復(fù)氧(H/R)誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中，敲除長(zhǎng)鏈非編碼RNA-Fendrr(LncRNA-Fendrr)基因后，NLRC4和炎性細(xì)胞因子減少。LncRNA-Fendrr可通過E3泛素連接酶HERC2保護(hù)NLRC4蛋白的泛素化和降解，從而加速小膠質(zhì)細(xì)胞的焦亡。

3 炎性小體參與腦缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷

3.1 炎性小體與細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是主動(dòng)過程，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等作用。經(jīng)典凋亡的激活主要通過兩條途徑發(fā)生。一種是外源性途徑，通過激活細(xì)胞表面的凋亡受體激活，最終激活caspase-8或caspase-10；另一種是內(nèi)源性途徑，也稱為線粒體凋亡途徑，起始于線粒體細(xì)胞色素C并激活caspase-9。這兩種途徑都會(huì)導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終通過激活caspase-3導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。以往的研究表明，腦缺血再灌注產(chǎn)生的自由基主要由線粒體釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元的氧化應(yīng)激。線粒體中活性氧的過量產(chǎn)生可損傷線粒體和脂質(zhì)，從而損害線粒體功能并導(dǎo)致通透性增加。通透性增高的線粒體釋放細(xì)胞色素C，激活caspase并導(dǎo)致腦缺血再灌注后的細(xì)胞死亡。Kang等[24]沉默TRIM22基因抑制NF-κB/NLRP3的激活，抑制神經(jīng)炎癥和細(xì)胞凋亡，表明TRIM22可能是治療腦I/R損傷的潛在靶點(diǎn)。

3.2 炎性小體與細(xì)胞自噬 在自噬過程中，細(xì)胞內(nèi)形成自噬囊泡，將自身的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器包裹，然后與溶酶體融合并對(duì)其降解。NLRP3炎性小體與自噬之間存在著密切關(guān)系。一方面，NLRP3炎性小體的激活可以調(diào)節(jié)自噬的誘導(dǎo)；另一方面，自噬可以控制炎性小體的激活及其活性。它們共同調(diào)節(jié)宿主防御、炎癥反應(yīng)及預(yù)防過度炎癥間的平衡，并形成了必需的正負(fù)反饋循環(huán)。caspase-1的激活可抑制自噬誘導(dǎo)，激活炎癥反應(yīng)，這是清除病原體所必需的。然而，過度的炎癥反應(yīng)可以導(dǎo)致器官和組織損傷以及誘發(fā)炎性疾病。自噬可以通過清除NLRP3炎性小體激活物和炎性成分抑制炎癥反應(yīng)。Wang等[25]發(fā)現(xiàn)抑制GSK-3β可通過增強(qiáng)腦缺血再灌注損傷中的自噬活性而下調(diào)NLRP3表達(dá)水平，提示GSK-3β可能是其特異性靶點(diǎn)。He等[26]發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注損傷激活NLRP3炎性小體，提高caspase-1、IL-1β和IL-18水平，自噬活性增強(qiáng)。白藜蘆醇是一種特異性NAD-依賴性去乙酰化酶Sirtuin-1(NAD-dependent deacetylase sirtuin-1，Sirt1)激動(dòng)劑，白藜蘆醇治療明顯減少了腦梗死體積和腦含水量，并改善神經(jīng)學(xué)評(píng)分。側(cè)腦室注射3-MA抑制自噬可阻斷白藜蘆醇對(duì)NLRP3炎性小體激活的抑制作用。敲低Sirt1顯著阻斷白藜蘆醇誘導(dǎo)的自噬活性和對(duì)NLRP3炎性小體激活的抑制，上調(diào)自噬，提示白藜蘆醇通過抑制Sirt1依賴的自噬活性來抑制NLRP3炎性小體的激活，從而對(duì)腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。

3.3 炎性小體與細(xì)胞焦亡 細(xì)胞焦亡是一種程序性細(xì)胞死亡，其發(fā)生途徑主要為兩條途徑。caspase-1的經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑為NLR家族的pyrin結(jié)構(gòu)域通過識(shí)別同源配體與ASC結(jié)合，而后結(jié)合并活化caspase-1的前體，形成具有活性的caspase-1?；罨腸aspase-1將GSDMD裂解為22 kDa的C端片段和31 kDa的N端片段，GSDMD-N的產(chǎn)生直接誘導(dǎo)了細(xì)胞膜穿孔、破裂，細(xì)胞內(nèi)容物釋放引發(fā)炎癥反應(yīng)。同時(shí)活化的IL-1β和IL-18蛋白通過細(xì)胞膜上的氣孔被釋放到細(xì)胞外[27]。在以革蘭陰性菌表面內(nèi)毒素(lipopolysaccharide，LPS)為代表的各種感染因素的刺激下，細(xì)胞焦亡非經(jīng)典途徑將被活化。caspase-11被證明能作為天然受體與LPS結(jié)合，LPS可以胞吞形式進(jìn)入細(xì)胞與caspase-11前體結(jié)合并將其活化，活性的IL-1β和IL-18等內(nèi)容物隨著細(xì)胞膜的破裂、穿孔而釋放引發(fā)炎癥反應(yīng)。同時(shí)，GSDMD的N端片段通過典型途徑激活NLRP3，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[28]。Li等[29]發(fā)現(xiàn)吲哚布芬或阿司匹林預(yù)處理聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛可通過抑制NF-κB/NLRP3信號(hào)通路，減輕大鼠腦缺血再灌注和PC12細(xì)胞氧糖剝奪/復(fù)氧炎性小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。Fann等[13]的研究表明，腦缺血再灌注損傷發(fā)生時(shí)，外周炎性細(xì)胞透過血腦屏障與中樞系統(tǒng)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞均可釋放等IL-18、IL-1β促炎性細(xì)胞因子，引起焦亡相關(guān)蛋白高表達(dá)，導(dǎo)致廣泛的膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞死亡，表明細(xì)胞焦亡在腦缺血再灌注損傷過程中發(fā)揮重要作用，抑制NLRP3炎性小體表達(dá)可以同時(shí)抑制下游焦亡途徑相關(guān)蛋白的表達(dá)，限制炎癥反應(yīng)并減輕腦缺血再灌注損傷，針對(duì)神經(jīng)元炎性小體激活的治療干預(yù)可能為未來缺血性卒中的治療提供新的機(jī)會(huì)。

4 結(jié)語(yǔ)和展望

綜上所述，缺血性腦卒中是一個(gè)多因素參與的病理生理過程，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。對(duì)其病理生理學(xué)機(jī)制的深入研究將為該疾病的防治提供新的靶點(diǎn)。炎癥反應(yīng)作為一種組織損傷的先天免疫反應(yīng)，在急性損傷性疾病如缺血性腦卒中發(fā)生時(shí)首先被激發(fā)，其過程中炎性小體發(fā)揮著重要的作用。目前為止，已發(fā)現(xiàn)二十余種炎性小體[30]，其在缺血性腦卒中發(fā)生后病變部位表達(dá)異常，表明炎性小體是缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展的重要組成部分。雖然很多研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究上顯示通過基因敲除及基因沉默等技術(shù)，能有效地調(diào)控炎性小體的活性，對(duì)缺血性腦卒中起到一定的神經(jīng)保護(hù)作用，然而其研究仍需深入。因此，針對(duì)炎性小體信號(hào)上游和下游的多個(gè)潛在靶點(diǎn)的研究，如何通過干預(yù)炎癥小體的表達(dá)、組裝、活性及其產(chǎn)物來有效調(diào)控神經(jīng)炎癥、自噬、細(xì)胞凋亡等，并發(fā)現(xiàn)及挖掘有效的干預(yù)靶點(diǎn)，可能為該疾病的防治提供新的思路。