梁旭棟 何強(qiáng)

隨著我國(guó)居民飲食結(jié)構(gòu)的改善，血脂異常（包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低高密度脂蛋白血癥及混合型高脂血癥）人群日益增多[1]。自“脂質(zhì)腎毒性假說(shuō)”被提出以來(lái)，不少研究發(fā)現(xiàn)血脂異常與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）存在一定的聯(lián)系。鄭州市一項(xiàng)對(duì)3 750例健康體檢者的血脂及腎功能指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示高脂血癥是腎功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。孟梅霞等[3]對(duì)4 483例健康體檢者的臨床資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，高脂血癥人群CKD發(fā)病率為11.88%，明顯高于非高脂血癥人群。可見，在無(wú)腎臟疾病基礎(chǔ)的健康人群中，合并高脂血癥可增加蛋白尿、腎功能減退的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致CKD的發(fā)生。2015年日本一項(xiàng)關(guān)于1 824例受試者5年隨訪情況分析發(fā)現(xiàn)，高甘油三酯血癥是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。Tozawa等[5]研究表明，高甘油三酯血癥是蛋白尿的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。Chen等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在3 303例CKD 3～5期的患者中，血脂水平較高與CKD快速進(jìn)展有關(guān)。Tsuruya等[7]分析117 279例受試者的體檢數(shù)據(jù)，也發(fā)現(xiàn)高甘油三酯血癥會(huì)加快CKD的進(jìn)展。Raile等[8]對(duì)27 805例1型糖尿病患者隨訪2.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血脂異常是患者發(fā)生白蛋白尿的危險(xiǎn)因素。因此，本文就血脂異常與CKD關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 血脂異常促進(jìn)CKD發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制

研究表明，當(dāng)血液中脂質(zhì)水平逐漸超過脂肪組織儲(chǔ)存脂肪的能力時(shí)，各種來(lái)源的循環(huán)脂質(zhì)會(huì)溢出到非脂肪組織中，即異位脂質(zhì)積聚[9]。腎小球和腎小管間質(zhì)細(xì)胞中游離脂肪酸和TG在細(xì)胞內(nèi)積累，會(huì)加重腎微循環(huán)中動(dòng)脈粥樣硬化，刺激炎癥細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的釋放。近端小管細(xì)胞較腎臟其他細(xì)胞群更易受到脂質(zhì)毒性的影響，可能由于它們需要更高的能量消耗，而這只能通過線粒體水平的氧化磷酸化來(lái)提供。因此，脂質(zhì)誘導(dǎo)的線粒體損傷可能對(duì)近端小管細(xì)胞更具有殺傷力[10]。高膽固醇血癥可導(dǎo)致腎臟中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和泡沫細(xì)胞形成。CKD患者血液中TG及脂質(zhì)代謝分解產(chǎn)物的積累，可導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)內(nèi)的血管粥樣硬化或起到促炎作用[11]。

另有研究表明，CD36是一種多功能跨膜糖蛋白，在腎近端和遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞、足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，可介導(dǎo)氧化LDL的攝取[12]；還可以與各種循環(huán)配體結(jié)合，促進(jìn)腎臟炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和纖維化的發(fā)展[13]。另外，CD36可與足細(xì)胞中的血小板反應(yīng)蛋白-1相互作用，引發(fā)細(xì)胞凋亡[14]。

脂質(zhì)誘導(dǎo)的毒性也有助于腎小球硬化的發(fā)展，可能是膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element binding protein-1,SREBP-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與炎癥通路協(xié)同激活的結(jié)果[15]。脂質(zhì)積聚還可以引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，以增加HMC細(xì)胞和HK2細(xì)胞中的TNF-α或IL-6水平，進(jìn)而增加活性氧的產(chǎn)生并對(duì)腎臟產(chǎn)生直接毒性作用[12]。

綜上所述，血脂異常通過多途徑導(dǎo)致CKD的發(fā)生、發(fā)展，其具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究明確。

2 CKD合并高脂血癥的降脂治療

2.1 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動(dòng)劑 PPARα是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族成員，主要參與脂肪酸β-氧化和脂解[16]。貝特類藥物是最常用的降脂藥物之一，其主要效果是降低TG水平，是合并嚴(yán)重高甘油三酯血癥（＞10 g/L）的CKD患者的首選藥物[17]。其中非諾貝特是一種PPARα激動(dòng)劑，能降低TG水平，增加HDL水平，誘導(dǎo)脂蛋白脂解及肝臟脂肪酸攝取，增加LDL去除和肝臟中載脂蛋白A-Ⅰ和載脂蛋白A-Ⅱ的產(chǎn)生，減少腎臟氧化應(yīng)激、蛋白尿和腎小球硬化的發(fā)生[18]。一項(xiàng)關(guān)于貝特類藥物對(duì)腎臟疾病影響的Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于輕中度腎臟疾病患者，貝特類藥物能明顯降低TC、TG水平，但對(duì)LDL無(wú)明顯影響[19]。但是使用貝特類藥物時(shí)應(yīng)注意，對(duì)于腎小球?yàn)V過率＜60 ml/（min·1.73 m2）的患者應(yīng)減少藥物劑量，對(duì)于腎小球?yàn)V過率＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者則禁用該藥。

PPARγ激動(dòng)劑（如噻唑烷二酮類等）有助于降低CKD肥胖患者的脂質(zhì)水平，減輕腎臟脂質(zhì)積聚，抑制Wnt信號(hào)介導(dǎo)的纖維化，還能通過超氧化物歧化酶2和谷胱甘肽過氧化物酶1參與調(diào)節(jié)抗氧化劑的生產(chǎn)，在調(diào)節(jié)代謝紊亂和減緩CKD進(jìn)展中起重要作用[20-22]。

2.2 他汀類藥物 他汀類藥物不僅能降低患者血清TC水平，還能起到保護(hù)腎臟的作用。Sabrina等[23]對(duì)他汀類藥物治療39 704例CKD 2～3期患者的27項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，他汀類藥物治療可減緩腎功能下降的速度。目前關(guān)于其腎臟保護(hù)的具體機(jī)制尚未清楚，內(nèi)皮細(xì)胞NO產(chǎn)生增加機(jī)制可能是其中之一，進(jìn)而導(dǎo)致血管阻力降低，腎血流量及心輸出量增加。此外，他汀類藥物還能阻斷系膜增生、穩(wěn)定血管斑塊，這也有助于減緩CKD的進(jìn)展。De Zeeuw等[24]研究表明，阿托伐他汀具有腎功能保護(hù)作用。SHARP研究對(duì)9 270例輕中度腎衰竭的非透析CKD患者采用辛伐他汀+依澤替米貝治療，隨訪4.9年發(fā)現(xiàn)LDL-C水平明顯降低，但對(duì)腎臟疾病的進(jìn)展無(wú)實(shí)質(zhì)性影響[25]。有學(xué)者認(rèn)為，依澤替米貝與低劑量他汀類藥物聯(lián)合使用可減少他汀類藥物的不良反應(yīng)[26]。某研究比較高劑量他汀類藥物（阿托伐他汀80 mg或瑞舒伐他汀20/40 mg）與中低劑量他汀類藥物治療CKD患者的6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)高劑量組患者發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，但對(duì)總體死亡率的影響仍不明確[27]。美國(guó)一項(xiàng)研究對(duì)CKD 3a～4期患者采用他汀類藥物治療并維持1年以上，結(jié)果顯示他汀類藥物治療強(qiáng)度與全因死亡率無(wú)關(guān)[28]。

綜上所述，他汀類藥物對(duì)CKD死亡率的影響尚存爭(zhēng)議，今后需要大樣本研究來(lái)明確。

2.3 膽汁酸受體激動(dòng)劑 法尼醇X受體（FXR）是一種腸道和肝臟中富含的膽汁酸核受體，它是膽汁酸和脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，并且限制活性氧、促炎性細(xì)胞因子、促纖維化生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。FXR激動(dòng)劑可以通過下調(diào)腎臟中SREBP-1表達(dá)水平來(lái)降低TC水平[29]。半合成FXR激動(dòng)劑巴替酸治療肥胖小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，巴替酸可以通過改善線粒體功能和促進(jìn)脂肪酸氧化來(lái)降低腎小球硬化和腎小管間質(zhì)損傷的嚴(yán)重程度，從而減少線粒體應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[30]。

G蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體TGR5是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員，也屬于膽汁酸受體。在腎功能不全的肥胖小鼠中，TGR5激動(dòng)劑INT-777可以減少尿白蛋白排泄、腎小球系膜擴(kuò)張以及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和血漿TG的積累[30]。TGR5被激活后，可通過誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生和預(yù)防脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激，進(jìn)而阻止肥胖動(dòng)物的腎病進(jìn)展。

2.4 其他降脂藥物 其他降脂藥物，如CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α抑制劑可以減輕腎臟纖維化[31]；CD36拮抗劑可以減輕腎臟炎癥和腎小管間質(zhì)纖維化的嚴(yán)重程度，減緩CKD的進(jìn)展[32]；SREBP-1抑制劑可減少腎臟中脂質(zhì)的積累，降低纖維化和炎癥的嚴(yán)重程度[33]。關(guān)于CKD合并高脂血癥的降脂治療，應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況而定[34]。

3 小結(jié)

血脂異常在CKD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，其具體機(jī)制目前仍在研究中?，F(xiàn)有研究表明，血脂異?？赡芡ㄟ^有害脂質(zhì)直接損害腎臟，或通過全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和血管損傷間接損害腎臟[35-36]。另有研究表明，富含TG的脂蛋白分解代謝受損及脂蛋白脂肪酶活性降低，或卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶活性降低引起HDL形成受損，進(jìn)而對(duì)腎臟造成損害[37-38]。對(duì)CKD患者進(jìn)行降脂治療，不僅能降低患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，還能延緩CKD發(fā)展成為終末期腎臟病的進(jìn)程。降脂治療作為CKD合并高脂血癥治療中的重要部分，目前臨床上應(yīng)用的藥物主要包括PPAR激動(dòng)劑、他汀類藥物、膽汁酸受體激動(dòng)劑等。此外，PCSK9抑制劑等藥物也具有降脂療效，同時(shí)對(duì)腎臟也有一定的保護(hù)作用[39]。以上各種藥物均能發(fā)揮降脂作用，有的還具有腎臟保護(hù)作用，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況選用。