朱玉萍 蔡奕波

側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是中低位直腸癌重要的轉(zhuǎn)移方式，也是引起術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要原因之一。關(guān)于中低位直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)清掃（lateral pelvic lymph node dissection，LPLND），東西方國家報道差異較大，主要與中低位直腸癌解剖劃分、清掃范圍與指征、患者肥胖程度及清掃難度、術(shù)前新輔助放化療、是否行整塊清掃等因素有關(guān)[1]。本文就LPLND的臨床實(shí)踐和側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測,以及新輔助放化療所起的作用等方面作一述評。

1 LPLND在中低位直腸癌的臨床實(shí)踐：東西方之爭

1.1 LPLND范圍 早在20世紀(jì)70年代，日本就已經(jīng)將LPLND作為中低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式并廣泛開展。其發(fā)布的結(jié)直腸癌治療指南認(rèn)為，對于腫瘤位于腹膜反折以下且處于T3～4的局部進(jìn)展期下段直腸癌，應(yīng)常規(guī)行LPLND[2]。但是目前大量研究結(jié)果顯示，直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要出現(xiàn)在髂內(nèi)淋巴結(jié)和閉孔淋巴結(jié)，髂外淋巴結(jié)和髂總淋巴結(jié)相對罕見[3]。Kanemitsu等[4]研究發(fā)現(xiàn)，對于存在髂外淋巴結(jié)、髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，LPLND無法帶來生存獲益，反而增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。因此，國內(nèi)專家共識建議LPLND范圍應(yīng)為轉(zhuǎn)移率最高的髂內(nèi)淋巴結(jié)和閉孔淋巴結(jié)。在LPLND過程中，應(yīng)注意保留并保護(hù)輸尿管、盆腔神經(jīng)叢和閉孔神經(jīng)等重要解剖結(jié)構(gòu)[5]。

1.2 LPLND的西方學(xué)者觀點(diǎn) 西方學(xué)者曾開展過一系列LPLND相關(guān)的臨床研究，但是發(fā)現(xiàn)常規(guī)行LPLND并不能改善局部進(jìn)展期直腸癌患者的長期預(yù)后，同時還增加排尿和性功能相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率。自Heald教授首先提出直腸癌手術(shù)的全直腸系膜切除（total mesorectal excision,TME）概念以來[6]，直腸癌的局部復(fù)發(fā)率顯著下降，5年局部復(fù)發(fā)率由13.5%～25%降至5%[7]。由于TME手術(shù)帶來明顯的生存改善及其對于盆腔自主神經(jīng)的完好保留，使得其迅速成為直腸癌外科治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。TME的推廣應(yīng)用使得LPLND的臨床實(shí)踐更加受到爭議。西方學(xué)者認(rèn)為側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且發(fā)生率較低，僅為1.9%[8-9]。LPLND并不能達(dá)到根治效果，同時還會帶來較為嚴(yán)重的泌尿生殖系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)直腸癌手術(shù)相比，LPLND并不能改善患者5年總生存率和無病生存率，同時還將提高術(shù)后排尿和性功能障礙的發(fā)生率[10]。LPLND逐漸被西方學(xué)者所摒棄，除了其手術(shù)操作難度較高、并發(fā)癥較多等因素外，最主要的是西方學(xué)者普遍認(rèn)為術(shù)前新輔助放化療已可以較好地預(yù)防側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，控制局部復(fù)發(fā)。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，術(shù)前新輔助放化療結(jié)合TME手術(shù)可以獲得出色的腫瘤局部控制效果，2年局部復(fù)發(fā)率僅2.4%[11]。然而，Watanabe等[12]比較了TME+LPLND組、新輔助放化療+TME組之間的5年無病存活率，發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。根據(jù)這些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，新輔助放化療聯(lián)合TME手術(shù)已成為目前西方國家應(yīng)對進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會等指南不推薦常規(guī)行LPLND，而是建議對于在實(shí)施新輔助放化療后，影像學(xué)檢查仍發(fā)現(xiàn)側(cè)方淋巴結(jié)腫大且懷疑轉(zhuǎn)移者行LPLND。

1.3 LPLND的日本學(xué)者觀點(diǎn) 相比于西方國家，日本將側(cè)方淋巴結(jié)歸為區(qū)域淋巴結(jié)，認(rèn)為應(yīng)積極清掃側(cè)方淋巴結(jié)以實(shí)現(xiàn)手術(shù)的根治性，而LPLND也成為低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。為了更好地探究預(yù)防性LPLND的臨床意義，日本開展了首個關(guān)于LPLND的多中心臨床研究（JCOG0212），旨在探討直腸系膜切除（mesorectal excision,ME）是否非劣效于ME+預(yù)防性LPLND。該研究結(jié)果顯示5年無復(fù)發(fā)存活率分別為73.3%、73.4%（HR=1.07，95%CI：0.84～1.36），95%CI的上限超過了研究預(yù)先設(shè)定的非劣效界值1.34，未能證明ME非劣效于ME+預(yù)防性LPLND[13]。此外，該研究還發(fā)現(xiàn) LPLND可以顯著降低局部復(fù)發(fā)率（12.6%比7.4%），尤其是盆腔側(cè)壁復(fù)發(fā)率（6.5%比1.1%）?；谶@些研究結(jié)果，對于腫瘤下界位于腹膜返折以下T3～4期直腸癌患者，日本的結(jié)直腸癌治療指南仍推薦應(yīng)常規(guī)行LPLND[2]。

1.4 LPLND的國內(nèi)學(xué)者觀點(diǎn) 我國關(guān)于LPLND的臨床研究起步較晚。部分研究結(jié)果顯示，LPLND可以降低局部復(fù)發(fā)率，但是并發(fā)癥增加明顯，會影響患者的生存質(zhì)量[14]。需要注意的是，這些研究包含了預(yù)防性和治療性LPLND，因此無法評價預(yù)防性LPLND確切的臨床意義?？傮w而言，國內(nèi)學(xué)者觀點(diǎn)與西方學(xué)者觀點(diǎn)較為接近，并不推薦行預(yù)防性LPLND，而是建議對于側(cè)方淋巴結(jié)疑似轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期直腸癌患者采取新輔助放化療聯(lián)合選擇性LPLND的治療策略[5]。

1.5 新技術(shù)用于LPLND的探索

1.5.1 手術(shù)方式的選擇 隨著微創(chuàng)外科的逐步發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)已替代開腹手術(shù)成為結(jié)直腸外科的主流手術(shù)方式。LPLND是一項(xiàng)對術(shù)野暴露要求較高的手術(shù)操作，開腹清掃往往存在手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)中出血較多、無法完整清掃等問題。相比于開腹術(shù)式，腹腔鏡LPLND雖然手術(shù)時間較長，但是其具有手術(shù)切口小、術(shù)中出血及輸血少等特點(diǎn)，而兩者的術(shù)后并發(fā)癥及長期預(yù)后并無明顯差異[15]。機(jī)器人LPLND首先由Park等[16]提出。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，相比于開腹術(shù)式，機(jī)器人LPLND在術(shù)中出血及圍術(shù)期并發(fā)癥方面更具優(yōu)勢，機(jī)器人手術(shù)可以降低切口感染、腸梗阻、吻合口瘺及術(shù)后排尿功能障礙等并發(fā)癥發(fā)生率；同時，機(jī)器人輔助LPLND可以降低 5年局部復(fù)發(fā)率（1.4%比 9.1%，P＜0.05）[17]。與腹腔鏡手術(shù)相比，機(jī)器人LPLND在減少術(shù)中出血、降低術(shù)后排尿功能障礙發(fā)生率等方面具有優(yōu)勢，且安全性及患者長期預(yù)后相似[15]。

1.5.2 淋巴結(jié)示蹤劑的使用 目前淋巴結(jié)示蹤技術(shù)已逐漸應(yīng)用于直腸癌外科治療，以便完整清掃區(qū)域淋巴結(jié)，避免遺漏轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)而影響長期預(yù)后。淋巴結(jié)示蹤劑可分為放射性核素示蹤劑和活性藍(lán)染料兩大類，臨床上較為常用的有藍(lán)染料、納米碳、吲哚菁綠等。國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)腹腔鏡LPLND術(shù)中使用吲哚菁綠標(biāo)記淋巴結(jié)，可以減少術(shù)中出血，同時增加檢出淋巴結(jié)數(shù)目，但是吲哚菁綠并不能提高側(cè)方淋巴結(jié)的陽性率[18]。目前對于淋巴示蹤劑的使用仍處于探索階段，共識也建議對側(cè)方淋巴結(jié)示蹤劑開展進(jìn)一步研究，明確其安全性和有效性[5]。

2 側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測和判斷

2.1 側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)臨床病理高危因素 選擇性LPLND是目前國內(nèi)學(xué)者較為認(rèn)同的針對側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的外科處理策略，但是如何選擇合適的患者接受LPLND仍存在較大爭議。目前研究表明，與側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床病理高危因素主要有低位直腸癌、女性患者、腫瘤直徑＞4 cm、局部進(jìn)展期（cT3～4）、低分化腺癌、淋巴管侵犯、系膜內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[19]。但是基于這些臨床病理因素，尚未形成能有效預(yù)測側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床模型。因此，目前臨床上判斷側(cè)方淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移仍主要借助于影像學(xué)檢查。

2.2 影像學(xué)預(yù)測側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 由于缺乏術(shù)前的病理學(xué)證據(jù)，影像學(xué)檢查是目前判斷側(cè)方淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的主要術(shù)前診斷方法。臨床上用于評估側(cè)方淋巴結(jié)的常見影像學(xué)檢查包括盆腔增強(qiáng)CT、高分辨率MRI、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography,PET）-CT 等。

2.2.1 高分辨率MRI判斷側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn) 作為臨床判斷側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最為常用的影像學(xué)檢查手段，盆腔增強(qiáng)CT和MRI被證明具有較高的靈敏度及特異度[19]。隨著高分辨率MRI的逐漸普及，MRI彌散加權(quán)成像結(jié)合薄層成像技術(shù)可以將術(shù)前預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度提高至0.85[20]?？紤]到MRI較增強(qiáng)CT具有更好的靈敏度，國內(nèi)共識推薦將高分辨率MRI作為臨床判斷側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的首選檢查手段。

目前MRI判斷側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常用的參考指標(biāo)包括淋巴結(jié)的大小、形態(tài)、數(shù)目以及內(nèi)部信號等。其中最為常用的參數(shù)是淋巴結(jié)短軸直徑，但是目前對于短軸直徑最佳閾值仍有較大爭議。日本多項(xiàng)臨床研究推薦10 mm作為診斷側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而JCOG0212研究將短徑＜10 mm作為側(cè)方淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移的判斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。但是部分研究者認(rèn)為10 mm作為截斷值將降低MRI檢查的靈敏度。Ishida等[21]通過病理學(xué)測量法認(rèn)為預(yù)測側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳閾值應(yīng)為5.4 mm。Ogawa等[22]也建議將閾值設(shè)置為5 mm。Akiyoshi等[23]認(rèn)為最佳閾值應(yīng)為8 mm。根據(jù)上述循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國內(nèi)共識認(rèn)為可將初診時5～10 mm作為診斷疑似側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的界定值，建議10 mm作為診斷側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的界定值[5]。

在MRI檢查中，側(cè)方淋巴結(jié)的形態(tài)和信號是判斷淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要參考依據(jù)。Brown等[24]將高分辨MRI顯示淋巴結(jié)信號不均勻、形態(tài)不規(guī)則作為診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)其診斷靈敏度和特異度分別高達(dá)0.85、0.97。研究表明，高分辨MRI提示信號不均勻、淋巴結(jié)邊緣不規(guī)則的影像學(xué)特征是側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)因素，這將有助于提高M(jìn)RI預(yù)測側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度[25]。

2.2.2 PET-CT預(yù)測側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能 鑒于目前形態(tài)影像學(xué)仍無法達(dá)到較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測效能，以PET-CT為代表的功能影像學(xué)逐漸被嘗試用于評估側(cè)方淋巴結(jié)狀態(tài)。一項(xiàng)Meta分析顯示，使用PETCT預(yù)測術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度分別為0.429和 0.879[26]。Amano等[27]報道PET-CT預(yù)測側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能，結(jié)果顯示靈敏度為0.353，而特異度高達(dá)0.982。PET-CT預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度較低是由于其空間分辨率低，無法發(fā)現(xiàn)體積較小的可疑淋巴結(jié)，因此國內(nèi)共識不作常規(guī)推薦[5]。對于高分辨MRI上無法判斷的可疑側(cè)方淋巴結(jié)，結(jié)合PET-CT檢查或許可以進(jìn)一步提高側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確度。

2.2.3 影像學(xué)判斷側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的新技術(shù) 近年來，隨著人工智能與醫(yī)療大數(shù)據(jù)領(lǐng)域的交融與發(fā)展，影像組學(xué)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生并蓬勃發(fā)展。影像組學(xué)概念最早由荷蘭學(xué)者在2012年提出，其強(qiáng)調(diào)通過腫瘤區(qū)域的分割后提取有形影像征象和紋理特征數(shù)據(jù)，然后構(gòu)建預(yù)測模型，以達(dá)到最大化輔助臨床診斷的目的。目前，Huang等[28]研究發(fā)現(xiàn)基于結(jié)直腸癌CT圖像的影像組學(xué)標(biāo)簽，結(jié)合臨床病理特征構(gòu)建的Nomogram模型可以有效預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，C指數(shù)為0.736。但是目前影像組學(xué)的相關(guān)研究處于起步階段，大部分研究仍停留在機(jī)器學(xué)習(xí)階段，通過影像組學(xué)獲取的標(biāo)簽結(jié)果仍不穩(wěn)定，需要后續(xù)進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證及簡化推廣。

另一方面，臨床上使用針對淋巴結(jié)的特異性增強(qiáng)對比劑以提高影像學(xué)檢查對側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷能力。超微型超順磁氧化鐵顆粒（ultrasmall paramagnetic iron oxide,USPIO）可以通過在MRI-T2序列成像過程中產(chǎn)生特異性的信號改變，以幫助識別潛在的轉(zhuǎn)移性側(cè)方淋巴結(jié)，并且這種識別能力并不依賴于淋巴結(jié)的大小，可以幫助發(fā)現(xiàn)體積較小的側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前研究表明，USPIO-MRI可以提高直腸癌淋巴結(jié)預(yù)測的特異度和準(zhǔn)確度[29]，但是由于其安全性及有效性未得到驗(yàn)證，目前仍未應(yīng)用于臨床。期待未來有更多有效、安全、準(zhǔn)確的分子對比劑應(yīng)用到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前診斷中，以提高影像學(xué)預(yù)測的準(zhǔn)確度。

3 LPLND與新輔助放化療

3.1 新輔助放化療對于側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的療效 對于側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，新輔助放化療能否獲得有效的局部控制和長期的生存獲益，目前仍有待商榷。Kusters等[30]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前新輔助放療+TME組與TME+LPLND組具有相似的5年局部復(fù)發(fā)率（5.8%比6.9%），且均優(yōu)于單純TME手術(shù)組（12.1%）。另一項(xiàng)研究表明，雖然TME+術(shù)后輔助放化療組與TME+LPLND組患者之間總生存率和無病生存率相似，但TME+LPLND組具有更高的局部復(fù)發(fā)率（16.7%比7.5%，P＜0.05）[31]。鑒于術(shù)前新輔助放化療所帶來的良好局部復(fù)發(fā)控制，西方學(xué)者普遍認(rèn)為術(shù)前新輔助放化療可以達(dá)到與LPLND相似的局部控制與預(yù)后效果，因此不建議常規(guī)行LPLND。

3.2 新輔助放化療聯(lián)合選擇性LPLND的臨床實(shí)踐 值得注意的是，中低位直腸癌患者接受新輔助放化療后，仍存在側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的風(fēng)險。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，直腸癌患者在接受術(shù)前新輔助治療后，側(cè)方淋巴陽性率仍高達(dá)21.9%～61.6%[32]。而Ishihara等[33]報道側(cè)方淋巴陽性率僅為8.1%（18/222）。上述差異可能與患者的影像學(xué)選擇標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。最近一項(xiàng)納入1 216例局部進(jìn)展中低位直腸癌患者的全球多中心研究發(fā)現(xiàn)，盡管患者在接受術(shù)前新輔助放化療+TME治療模式后出現(xiàn)了側(cè)方淋巴結(jié)的影像學(xué)退縮，但是側(cè)方淋巴結(jié)病理陽性率并未顯著下降；但對于完全消退者，側(cè)方淋巴結(jié)陽性率存在下降趨勢（12.5%比34.2%）[34]。該研究建議對于治療前MRI檢查提示側(cè)方淋巴結(jié)短徑≥7 mm的患者，可以考慮在術(shù)前新輔助放化療聯(lián)合TME手術(shù)基礎(chǔ)上再行LPLND，以降低側(cè)方復(fù)發(fā)的風(fēng)險（5.7%比19.5%，P＜0.05）。因此，目前國內(nèi)較多學(xué)者建議應(yīng)在術(shù)前新輔助放化療和TME手術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行選擇性LPLND，即通過術(shù)前治療后再次MRI評估側(cè)方淋巴結(jié)，對于仍可疑陽性的患者應(yīng)建議行單側(cè)LPLND，以達(dá)到降低局部側(cè)方復(fù)發(fā)率的目的[5]。目前，選擇性LPLND的治療理念已獲得多數(shù)國內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)可，但是在臨床實(shí)踐中具體體現(xiàn)“選擇性”仍較為困難，其影像學(xué)及臨床特征的判定標(biāo)準(zhǔn)仍未明確，放化療后通過高分辨MRI測量的淋巴結(jié)短徑仍是目前主要參考指標(biāo)。Yamaoka等[35]研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌患者接受新輔助放化療后側(cè)方淋巴結(jié)縮小，術(shù)前預(yù)測轉(zhuǎn)移的側(cè)方淋巴結(jié)短徑最佳截斷值為5 mm。此外，該研究通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，年輕患者、腫瘤接近肛門也是新輔助放化療后側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。

4 小結(jié)

綜上所述，側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是引起中低位直腸癌患者局部復(fù)發(fā)，導(dǎo)致治療失敗的重要原因。目前仍缺乏大型隨機(jī)對照試驗(yàn)來比較LPLND和新輔助放化療對于側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的具體生存獲益，如何為側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者提供個體化的治療模式是今后研究的重要內(nèi)容。新輔助放化療可以提高局部控制率，而對于側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，放化療可能無法達(dá)到根治的目的，選擇性LPLND可以進(jìn)一步降低術(shù)后側(cè)方復(fù)發(fā)的風(fēng)險，改善長期預(yù)后。但是如何體現(xiàn)“選擇性”仍是LPLND臨床實(shí)踐中主要難點(diǎn)，目前仍無明確的界定標(biāo)準(zhǔn)。隨著功能影像學(xué)、影像組學(xué)及淋巴結(jié)示蹤劑等領(lǐng)域的不斷深入研究，對于側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可疑的患者，相信將來可以開展更精準(zhǔn)的選擇性LPLND，實(shí)現(xiàn)直腸癌個體化治療。