賀肖夢 鄭 燕

脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)機(jī)制在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要性已得到廣泛關(guān)注。通過增加多種脂肪生成酶的表達(dá)，腫瘤細(xì)胞可以誘導(dǎo)新生脂肪形成，甚至有研究者認(rèn)為新生脂肪組織生成的增加可作為多種侵襲性腫瘤的新型標(biāo)志[1]。肺部腫瘤常存在血管異構(gòu)，在限制腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供應(yīng)的同時，造成細(xì)胞缺氧微環(huán)境，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生包括脂代謝在內(nèi)的多方面代謝變化[2]。本文就脂質(zhì)代謝與肺癌的相關(guān)性作一綜述，并對脂質(zhì)代謝中的肺癌潛在治療靶點進(jìn)行討論。

1 吸煙-脂代謝異常-肺癌

吸煙是公認(rèn)的肺癌高危因素，吸煙可影響體內(nèi)血清膽固醇（三酰甘油、極低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇）水平和載脂蛋白（載脂蛋白A-I和載脂蛋白B）表達(dá)，且差異水平與日吸煙量關(guān)系密切。此外，吸煙可以明顯促進(jìn)脂質(zhì)過氧化發(fā)生。動物實驗結(jié)果顯示，煙草暴露使小鼠肺部脂質(zhì)和脂質(zhì)相關(guān)蛋白種類發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致肺部組織發(fā)生氧化應(yīng)激，免疫反應(yīng)等一系列改變[3]。Ortega-Gómez 等[4]發(fā)現(xiàn)，肺腺癌中吸煙者與非吸煙者脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)存在明顯差異。上述研究提示，吸煙引起的脂質(zhì)代謝改變可能影響肺癌發(fā)生發(fā)展。

2 脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶與肺癌

脂質(zhì)代謝是在一系列酶作用下進(jìn)行的生化反應(yīng)過程，對體內(nèi)各類活性物質(zhì)的轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶是肺癌治療中的潛在靶點之一，其表達(dá)及活性改變直接影響腫瘤細(xì)胞新生脂肪的形成，進(jìn)而影響疾病進(jìn)展。

2.1脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，F(xiàn)ASN）與肺癌 FASN 是合成脂肪酸的關(guān)鍵酶，在多種腫瘤中均有表達(dá)上調(diào)現(xiàn)象。此外，F(xiàn)ASN 對腫瘤細(xì)胞存活至關(guān)重要，在結(jié)腸癌[5]、乳腺癌[6]和腎細(xì)胞癌[7]中，其過表達(dá)與預(yù)后不良、癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險較高和耐藥性相關(guān)。肺鱗癌研究中發(fā)現(xiàn)，疾病發(fā)生和發(fā)展的早期伴有FASN表達(dá)和活性增強(qiáng)[8]，提示FASN 在早期肺癌中的過度表達(dá)可能與腫瘤的侵襲性相關(guān)。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌治療中的關(guān)鍵靶點，EGFR 突變，患者可采用EGFR 抑制劑改善病情。Ali 等[9]發(fā)現(xiàn)，EGFR 可以上調(diào)FASN 表達(dá)，且EGFR-FASN 信號激活與獲得型酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI） 耐藥的EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）細(xì)胞增殖密切相關(guān)。突變的EGFR 通過調(diào)節(jié)FASN 產(chǎn)生16-C 飽和脂肪酸棕櫚酸酯，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生TKI 耐藥。

奧利司他可抑制FASN 生成，誘導(dǎo)EGFR 泛素化并減弱EGFR 信號，最終在體內(nèi)外抑制腫瘤發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 突變和非突變患者存在脂質(zhì)差異，其中包括多不飽和脂肪酸和磷脂[10]。利用RNA 干擾（small interfering RNA，siRNA）技術(shù)沉默肺癌細(xì)胞A549 和NCI-H1299 中FASN 的表達(dá)，明顯抑制肺癌細(xì)胞增殖速率，減弱A549 的遷移侵襲能力。研究顯示，F(xiàn)ASN 抑制劑能影響Akt/ERK 信號和葡萄糖代謝，最終改變肺癌細(xì)胞的惡性表型[11]。TVB-2640是一種高效的FASN 抑制劑，其與紫杉醇聯(lián)合使用在NSCLC 和乳腺癌等腫瘤中均已取得較好的治療效果[12]。TVB-3166 則能顯著降低多種肺癌細(xì)胞中β-微管蛋白表達(dá)，抑制細(xì)胞克隆形成[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ASN 抑制能增強(qiáng)NSCLC 放療敏感性[14]。FASN抑制劑單藥或與紫杉醇等藥物合用在肺癌治療中有較好的臨床開發(fā)前景。

2.2硬脂酰CoA 去飽和酶1（stearoyl-CoA desaturase 1，SCD1）與肺癌 SCD1 在肺癌中表達(dá)豐度高，體內(nèi)外研究結(jié)果均顯示其與腫瘤發(fā)生、遷移和侵襲關(guān)系密切[15]，提示SCD1 可能是肺癌起始細(xì)胞中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Noto 等[16]從肺腺癌患者中抽取惡性胸腔積液為培養(yǎng)基，進(jìn)行肺癌細(xì)胞成球?qū)嶒?，發(fā)現(xiàn)SCD1 表達(dá)明顯上調(diào)。沉默SCD1 則明顯降低細(xì)胞成球率，同時減弱細(xì)胞干性基因表達(dá)，這提示SCD1 與肺癌干細(xì)胞的形成和增殖正相關(guān)。深入研究表明，SCD1 能通過β-catenin 信號影響轉(zhuǎn)錄共激活因子的穩(wěn)定和核定位，進(jìn)一步調(diào)控肺癌細(xì)胞干性改變，且三者在肺癌中的共表達(dá)與疾病不良預(yù)后相關(guān)[17]。

SCD1 抑制劑能明顯降低EGFR 過表達(dá)肺癌細(xì)胞的增殖，并導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)展延遲和細(xì)胞凋亡增強(qiáng)。小分子SCD 抑制劑CVT-11127 能抑制人肺癌細(xì)胞中的SCD 活性，進(jìn)而阻斷細(xì)胞周期，觸發(fā)程序性細(xì)胞死亡[18]。Nashed 等[19]還發(fā)現(xiàn)，CVT-11127 能增加吉非替尼的抗腫瘤生長作用。另有研究報道，阻斷SCD1 可逆轉(zhuǎn)肺癌干細(xì)胞對順鉑的耐藥[20]。綜上，SCD1 可能是肺癌診療中的潛在生物靶標(biāo)之一。

2.3ATP 檸檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）與肺癌 ACLY 催化細(xì)胞質(zhì)中檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化為草酰乙酸，并生成乙酰輔酶A 參與脂類從頭合成。研究顯示，靶向ACLY 的抗腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移效果明顯[21]，其中抗肺癌作用更可能與細(xì)胞干性相關(guān)[22]。肺癌細(xì)胞中ACLY 存在過表達(dá)現(xiàn)象，而抑制ACLY 能限制肺癌細(xì)胞分化和凋亡，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖抑制[23]。但是在不同年齡階段的NSCLC 患者中，ACLY 的表達(dá)水平與局部腫瘤分期和總生存期的關(guān)系相矛盾[24]。

ACLY 沉默可以抑制肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549 新生脂肪生成和細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生生長停滯[25]。利用ACLY 抑制劑SB-204990 則能有效降低人肺癌細(xì)胞HOP62 的細(xì)胞活力和增殖能力[26]。機(jī)制研究提示，ACLY 抑制的抗肺癌作用可能是通過減弱磷脂酰肌醇-3-羥激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）的信號傳導(dǎo)和上調(diào)E-鈣粘蛋白的表達(dá)實現(xiàn)[23]。此外，他汀類藥物作用ACLY 敲除肺癌細(xì)胞能下調(diào)PI3K/Akt 和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，兩者有協(xié)同抗腫瘤作用。

3 膽固醇與肺癌

膽固醇參與調(diào)節(jié)包括ABCG2 蛋白（ATP binding cassette subfamily G member 2，ABCG2）在內(nèi)的多種膜蛋白表達(dá)。ABCG2 過表達(dá)降低NSCLC 對鉑類藥物的敏感性，并與Ⅰ期NSCLC 患者復(fù)發(fā)率正相關(guān)[27]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌患者中產(chǎn)生鉑類快速化療抵抗的多伴有血清總膽固醇水平上升，同時腫瘤組織ABCG2 表達(dá)也呈上調(diào)趨勢。體外實驗證實，膽固醇誘導(dǎo)的ABCG2 過表達(dá)加速A549 細(xì)胞對鉑類治療的耐藥性，使用ABCG2 抑制劑聯(lián)合鉑類能夠逆轉(zhuǎn)此類耐藥，顯著提高化療敏感性[28]。

回顧性研究顯示，確診前后使用他汀類藥物（主要是辛伐他?。┚幸嬗诮档头伟┨禺愋运劳雎蔥29]。BIM 基因是bcl-2 基因家族的成員，可促進(jìn)凋亡細(xì)胞的死亡，在肺癌中起重要作用[30]。體外研究表明，吉非替尼處理H1975 細(xì)胞后，BIM 基因的表達(dá)受到抑制，而辛伐他汀能恢復(fù)BIM 的表達(dá)，誘導(dǎo)含有抗EGFR突變的NSCLC 細(xì)胞凋亡[31]。此外，辛伐他汀能抑制H1299 和A549 細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，研究認(rèn)為NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）-caspase-1-白細(xì)胞介素（IL）-1β 和IL-18 信號通路在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用[32]。

4 小 結(jié)

本文重點綜述了脂質(zhì)代謝和肺癌的相關(guān)性，著重指出了其中潛在的治療靶點，并對其臨床意義進(jìn)行討論。多項研究均顯示，通過抑制肺癌中脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶（FASN、SCD1、ACLY）的活性和使用他汀類降脂藥物，均能起到有效的抗腫瘤作用。進(jìn)一步研究脂質(zhì)代謝與肺癌之間的關(guān)系，尋找其中潛在的疾病治療靶點，有望為臨床治療提供新的可能。