耿 瑩，張 豪，李 強(qiáng)，孫艷喆，叢端端，蔣永麟，王麗卿，楊志敏

(國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100022)

注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)是一種常見的慢性神經(jīng)發(fā)育障礙，起病于童年期，影響可延續(xù)至成年，其主要特征是與發(fā)育水平不相稱的注意缺陷和(或)多動(dòng)沖動(dòng)[1-3]。ADHD涉及全生命周期的損害，嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、家庭和社會(huì)生活，還容易導(dǎo)致持久的行為和心理問題，存在損害個(gè)人或公共利益的隱患。全球兒童發(fā)病率約為7.2%[4]，60%～80%可持續(xù)至青少年期，50.9%持續(xù)到成年，成為成人ADHD[1,5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國兒童ADHD患病率為6.26%(約2300萬人)[6]。

1 ADHD藥物治療現(xiàn)狀

ADHD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，主要與遺傳易感性、環(huán)境因素等有關(guān)。由于ADHD病因及發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，其治療藥物的研發(fā)進(jìn)程相對(duì)緩慢，自1955年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administraion，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)首個(gè)明確用于ADHD治療的哌甲酯開始，至今已有60余年。在漫長的研發(fā)探索中，最終成功上市的藥品種類和數(shù)量仍非常有限，且各有其局限性。

截至目前，獲批用于ADHD的藥物(不包括可用于ADHD的抗抑郁藥物)包括中樞興奮劑類和非中樞興奮劑類。中樞興奮劑類藥物只有哌甲酯、右哌甲酯、匹莫林(已撤市)、苯丙胺及其異構(gòu)體；非中樞興奮劑類藥物僅包括選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀、中樞去甲腎上腺素調(diào)節(jié)藥物可樂定和胍法辛。中樞興奮劑類藥物是目前ADHD的首選治療藥物，其藥理作用可能是通過影響與注意力和沖動(dòng)控制相關(guān)的腦部區(qū)域(如前額皮質(zhì)、紋狀體和小腦蚓部)而獲得[7]。中樞興奮劑類藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)及特殊的藥品管理要求是限制其使用的主要原因，如心血管風(fēng)險(xiǎn)、精神癥狀(如幻覺、妄想)和濫用風(fēng)險(xiǎn)，美國FDA還曾為此發(fā)出警告[8-9]。非中樞興奮劑類藥物可以彌補(bǔ)使用中樞興奮劑的缺陷，但仍有一定局限性。如托莫西汀可以避免藥品管控方面的特殊擔(dān)憂，但可能會(huì)減緩兒童身高及體重的正常發(fā)育；可樂定和胍法辛的臨床應(yīng)用范圍相對(duì)局限，大多與中樞興奮劑類藥物聯(lián)用。我國批準(zhǔn)上市的ADHD藥物僅有哌甲酯和托莫西汀，右哌甲酯、苯丙胺及其異構(gòu)體、可樂定和胍法辛仍處于臨床試驗(yàn)階段。

隨著全球兒童健康衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，研發(fā)更多更好的ADHD創(chuàng)新藥是臨床的迫切需求，也是制藥企業(yè)努力的方向。為鼓勵(lì)A(yù)DHD藥物研發(fā)，全球不同國家或地區(qū)的藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)陸續(xù)出臺(tái)了ADHD創(chuàng)新藥臨床研究設(shè)計(jì)的指導(dǎo)意見。歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)于2010年7月發(fā)布了《治療注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)藥物的臨床研發(fā)指南》[10]；FDA于2019年5月發(fā)布了《注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)：治療用興奮劑類藥物研發(fā)指南》[11]；我國原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2011年5月發(fā)布了《注意力缺陷多動(dòng)障礙臨床試驗(yàn)中的相關(guān)問題分析》。經(jīng)過十年的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)積累，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2021年初著手撰寫了《注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[12]，用于指導(dǎo)在國內(nèi)研發(fā)ADHD創(chuàng)新藥的臨床研究設(shè)計(jì)，供藥品研發(fā)企業(yè)和臨床研究單位參考。以下對(duì)該指導(dǎo)原則的要點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行介紹。

2 指導(dǎo)原則要點(diǎn)

2.1 研究設(shè)計(jì)的基本原則

ADHD為兒童期起病的疾病，且兒童為主要患病者，因此，建議企業(yè)在研發(fā)ADHD藥物時(shí)，首先進(jìn)行以兒童ADHD患者為目標(biāo)治療人群的臨床研究，之后可通過適當(dāng)?shù)难芯繑U(kuò)展治療人群至成人ADHD患者。

對(duì)于一般創(chuàng)新藥，以兒童為受試者的臨床研究通常啟動(dòng)較晚，如在獲得成人患者初步療效證據(jù)后再考慮進(jìn)入兒童患者研究，且健康兒童的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)通常不作為必須要求。ADHD藥物研發(fā)有所不同，建議在獲得充分的健康成人藥動(dòng)學(xué)和耐受性研究結(jié)果之后，盡早進(jìn)入兒童直接參與的研究階段，在兒童ADHD患者中完成藥動(dòng)學(xué)研究和全面的劑量探索與療效確證研究，安全性證據(jù)也應(yīng)從兒童ADHD患者中直接獲得。

ADHD是一種慢性神經(jīng)發(fā)育障礙，臨床按照慢性病管理策略進(jìn)行管理，應(yīng)用長期治療計(jì)劃。因此，建議ADHD藥物在批準(zhǔn)上市前提供至少6周的短期療效研究證據(jù)和至少6個(gè)月的維持療效研究證據(jù)，以及至少1年的長期安全性研究證據(jù)，并且建議在上市后進(jìn)行長期安全性隨訪研究。

根據(jù)ADHD疾病特征及目前對(duì)于ADHD藥物研發(fā)的認(rèn)識(shí)，在觀察患者臨床癥狀緩解的同時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注藥物對(duì)患者功能損害的改善作用。因此，在ADHD藥物的臨床研究中，將癥狀改善納入主要療效終點(diǎn)分析的同時(shí)，功能改善的評(píng)估應(yīng)作為關(guān)鍵次要終點(diǎn)進(jìn)行觀察，特別是在維持療效研究中。

2.2 確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

2.2.1受試者選擇

人群特征：學(xué)習(xí)能力損害是兒童ADHD患者的主要癥狀表現(xiàn)，因此建議納入已進(jìn)入學(xué)校進(jìn)行學(xué)習(xí)活動(dòng)的兒童ADHD患者。建議同時(shí)納入男性和女性兒童ADHD患者。基于目前研究，雖然ADHD在男性中的發(fā)病率高于女性，比例約為5∶1，但兩性間在病因、病理機(jī)制、臨床癥狀表現(xiàn)等方面并無本質(zhì)差異。根據(jù)臨床實(shí)踐，4歲以上兒童即可進(jìn)行ADHD癥狀篩查和評(píng)估。但是，對(duì)于不滿6歲的ADHD患者，藥物治療并非首選治療方式，而僅在癥狀造成多方面顯著不良影響時(shí)才建議采用藥物治療。試驗(yàn)中使用的部分量表工具也缺乏6歲以下兒童應(yīng)用的信效度證據(jù)。因此，建議選擇6歲至不滿18歲的兒童ADHD患者為受試者。如果計(jì)劃納入不滿6歲的兒童患者，需提供充分的依據(jù)。不建議納入4歲以下兒童患者。

主要篩選標(biāo)準(zhǔn)：建議在兒童ADHD藥物臨床試驗(yàn)受試者篩選中，同時(shí)進(jìn)行醫(yī)生臨床診斷、研究者評(píng)定確認(rèn)診斷和觀察者評(píng)定。建議采用精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(TheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，DSM)診斷系統(tǒng)進(jìn)行兒童ADHD診斷(醫(yī)生臨床診斷)。如果選擇其他診斷系統(tǒng)，需提供選擇依據(jù)。建議研究者采用學(xué)齡期兒童情感障礙和精神分裂癥定式訪談問卷(kiddie schedule for affective disorders and schizophrenia for school-aged children-present and lifetime versions，K-SADS-PL)進(jìn)行評(píng)定，確認(rèn)臨床診斷。在觀察者評(píng)定中，研究者可以采用定式訪談或半定式訪談方式從父母/監(jiān)護(hù)人(或教師)處采集信息，獲得對(duì)患者的癥狀評(píng)估。基于我國實(shí)際診療環(huán)境及試驗(yàn)條件，觀察者評(píng)定通常由家長/監(jiān)護(hù)人參與，當(dāng)家長/監(jiān)護(hù)人無法參與時(shí)，可以通過教師獲得相關(guān)信息。建議采用基于DSM系統(tǒng)開發(fā)的、已被廣泛驗(yàn)證的量表進(jìn)行觀察者評(píng)定，包括：ADHD評(píng)定量表(ADHD rating scales，ADHD-RS)父母評(píng)分版和教師評(píng)分版，或者ADHD篩查量表(Swanson,Nolan and Pelham rating scales，SNAP)父母評(píng)分版和教師評(píng)分版。

ADHD-RS由DuPaul、Power等人編制，直接來源于DSM的18項(xiàng)癥狀學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，目前已更新至第四版(ADHD-RS-IV)。該量表包括父母版和教師版，版本內(nèi)容相同，均由18個(gè)條目組成，包括9個(gè)注意缺陷條目和9個(gè)多動(dòng)沖動(dòng)條目，采用四級(jí)計(jì)分：“無”記0分、“有時(shí)”記1分、“經(jīng)常”記2分、“總是”記3分。SNAP是由Swanson等人根據(jù)DSM中的ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)制定，目前已更新至第四版(SNAP-IV)。該量表包括父母版和教師版，版本內(nèi)容相同。根據(jù)條目數(shù)不同，分為18個(gè)條目的SNAP-18、26個(gè)條目的SNAP-26，以及更多條目的SNAP-40和90等。SNAP-18的條目來自DSM中18條診斷標(biāo)準(zhǔn)；SNAP-26包括3項(xiàng)因子分：注意力不集中(條目1～9)、沖動(dòng)/多動(dòng)(條目10～18)、對(duì)立違抗(條目19～26)；SNAP-40包括9項(xiàng)因子分：注意力不集中、沖動(dòng)/多動(dòng)、對(duì)立違抗、品行障礙、焦慮、抑郁、抽動(dòng)障礙、學(xué)習(xí)問題、人際關(guān)系。量表采用四級(jí)計(jì)分：“從不”記0分，“偶爾”記1分，“經(jīng)?！庇?分，“總是”記3分。這兩個(gè)量表在評(píng)估維度方面有重疊，表現(xiàn)在“注意力”和“多動(dòng)沖動(dòng)”的評(píng)估條目完全相同，均來自DSM中18條診斷標(biāo)準(zhǔn)，用于評(píng)估ADHD癥狀。相比于ADHD-RS，SNAP還增加了對(duì)共患病、功能損害、精神病性癥狀等的評(píng)估。這兩個(gè)量表均已廣泛應(yīng)用于在境內(nèi)外開展的兒童ADHD藥物臨床試驗(yàn)中，且其中文版(父母版和教師版)已被證實(shí)具有可靠的信效度。為確保對(duì)療效變化進(jìn)行敏感觀察，通常會(huì)選擇基線時(shí)疾病達(dá)到一定嚴(yán)重程度的患者，例如：ADHD-RS-IV量表，男性總評(píng)分≥25分和女性總評(píng)分≥22分；SNAP-IV-18量表總評(píng)分≥26分。當(dāng)疾病亞型與臨床研究目的相關(guān)時(shí)，可以考慮在方案中事先規(guī)定亞型的基線評(píng)分。

其他篩選標(biāo)準(zhǔn)還包括：功能評(píng)定量表，例如：Weiss功能缺陷量表，臨床總體印象量表-疾病嚴(yán)重度(clinical global impressions scale,CGI-S)≥4分，并排除合并其他精神神經(jīng)障礙，如焦慮、抑郁、精神發(fā)育遲滯、人格障礙、癲癇等，或可能影響患者情緒行為的嚴(yán)重軀體疾病，可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的疾病也應(yīng)排除，如先天性心臟病史或心臟手術(shù)史、一級(jí)親屬40歲以下猝死家族史、勞累時(shí)異于同齡人的呼吸急促或暈厥、心悸、心律失常、心源性胸痛病史等。

2.2.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)

短期療效試驗(yàn)：建議ADHD藥物在批準(zhǔn)上市前提供至少6周的短期療效研究證據(jù)。考慮到ADHD疾病病因?qū)W和病生理特點(diǎn)的復(fù)雜性，以及應(yīng)用主觀評(píng)估工具進(jìn)行療效評(píng)估的多因素影響，對(duì)于全新作用機(jī)制的ADHD新藥，建議至少開展2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，對(duì)短期臨床療效進(jìn)行確證及重復(fù)性驗(yàn)證。對(duì)于與已上市ADHD藥物具有相同作用機(jī)制的新化合物，建議至少開展1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、三臂(安慰劑對(duì)照、陽性藥對(duì)照)、平行組設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，以證明試驗(yàn)藥的短期療效優(yōu)于安慰劑和陽性藥，或者短期療效非劣效于陽性藥但安全性優(yōu)于陽性藥或與陽性藥相當(dāng)。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果及劑量探索結(jié)果，在確證性試驗(yàn)中進(jìn)行適當(dāng)?shù)哪挲g段劃分，常見的劃分方式為“6歲至12歲”和“13歲至不滿18歲”兩個(gè)年齡段。如果藥物在不同年齡段兒童中的藥動(dòng)學(xué)特征沒有明顯差異，且沒有與年齡相關(guān)的特殊安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也可以考慮不進(jìn)行年齡段劃分，但需要關(guān)注不同年齡段受試者的分布，試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)能夠?yàn)椴煌挲g段受試者提供充分的安全性和有效性研究證據(jù)。

長期療效試驗(yàn)：建議至少在1項(xiàng)試驗(yàn)中進(jìn)行至少6個(gè)月的維持療效觀察，提供維持療效研究證據(jù)。6個(gè)月并非強(qiáng)制規(guī)定的截止時(shí)間點(diǎn)，建議根據(jù)藥物特征和研究目的，確定合理的觀察期。一般有以下兩種設(shè)計(jì)方法：① 平行對(duì)照試驗(yàn)：可以是短期療效試驗(yàn)的延續(xù)，即擴(kuò)展期試驗(yàn)。試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)與短程試驗(yàn)相同，脫落率和復(fù)發(fā)率應(yīng)作為關(guān)鍵次要療效指標(biāo)。② 隨機(jī)撤藥試驗(yàn)：隨機(jī)撤藥試驗(yàn)分為兩個(gè)試驗(yàn)階段。第一個(gè)階段所有受試者均服用試驗(yàn)藥物，采用開放、非對(duì)照設(shè)計(jì)，建議持續(xù)治療時(shí)間能夠充分識(shí)別達(dá)到應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的受試者。隨后進(jìn)入第二個(gè)階段，將治療有效的患者隨機(jī)分入試驗(yàn)藥物組或安慰劑組，觀察兩組的復(fù)發(fā)情況。

長期安全性試驗(yàn)：按照ADHD臨床診療常規(guī)，服藥期通常超過1年，且至少在癥狀和功能完全緩解1年以上，才嘗試停藥。因此，除了在短期和長期療效試驗(yàn)中獲得的安全性證據(jù)之外(還包括Ⅰ～Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)據(jù))，建議提供在兒童患者中觀察期至少1年的長期安全性研究數(shù)據(jù)。樣本量參考ICH E1制定。在藥品批準(zhǔn)上市后，建議進(jìn)行長期安全性隨訪研究，并在首個(gè)再注冊期內(nèi)，按年度提交研究報(bào)告。

2.2.3評(píng)估指標(biāo)

有效性評(píng)估：① 主要療效指標(biāo)：目前，無論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗(yàn)中，對(duì)ADHD嚴(yán)重程度及藥物療效的評(píng)估尚缺乏可靠的客觀指標(biāo)。使用經(jīng)過驗(yàn)證的、具有良好信效度的量表是目前通行的評(píng)估方法。可以采用ADHD-RS量表(父母評(píng)分)或SNAP量表(父母評(píng)分)進(jìn)行主要療效終點(diǎn)評(píng)估，以治療觀察終點(diǎn)相對(duì)于基線的量表評(píng)分變化值作為主要統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)象，其統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果作為評(píng)價(jià)藥物療效的最主要依據(jù)。如果同時(shí)使用這兩個(gè)量表進(jìn)行療效評(píng)估，應(yīng)在試驗(yàn)方案中說明以哪個(gè)量表評(píng)分作為主要療效指標(biāo)。除以上兩個(gè)量表之外，還有其他可用于評(píng)估ADHD癥狀的量表工具，若申請(qǐng)人計(jì)劃選擇其他量表作為主要療效指標(biāo)評(píng)估工具，需提供選擇依據(jù)。針對(duì)主要療效指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)果，在評(píng)估統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的基礎(chǔ)上，還需評(píng)估結(jié)果的臨床意義，具有臨床意義的療效是獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要依據(jù)。② 次要療效指標(biāo)：根據(jù)研究目的、藥物特征和適應(yīng)癥特點(diǎn)等，選擇次要療效指標(biāo)及相應(yīng)評(píng)估工具，如功能評(píng)定量表、臨床總體印象量表、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表等。在長期療效試驗(yàn)中，患者功能的改善情況應(yīng)被重點(diǎn)關(guān)注，應(yīng)將功能評(píng)定量表評(píng)定設(shè)計(jì)為關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)。建議將ADHD-RS和/或SNAP的因子分，以及基于ADHD-RS和/或SNAP計(jì)算的有效率納入次要療效指標(biāo)分析。有效通常代表出現(xiàn)了有臨床意義的療效。有效率通常以主要療效指標(biāo)(量表評(píng)分)變化率≥50%(或≥40%)的受試者百分比來定義。如果使用其他“有效率”定義，應(yīng)在試驗(yàn)方案中闡明定義并提供依據(jù)。

安全性評(píng)估：在ADHD藥物臨床研究中，需重點(diǎn)關(guān)注的安全性評(píng)估指標(biāo)包括但不限于：生命體征異常、心臟毒性(QT間期延長)、內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)(身高、體重、性成熟、激素水平變化等)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(困倦、失眠、情緒不穩(wěn)、焦慮、精神病性表現(xiàn)、食欲減退、自殺風(fēng)險(xiǎn)、藥物依賴或成癮風(fēng)險(xiǎn)、反跳和撤藥反應(yīng)等)、腦電圖異常。長期安全性研究中，應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測藥物對(duì)大腦和身體發(fā)育的影響。

2.3 特殊考慮

4歲至不滿6歲兒童ADHD患者試驗(yàn)：如前所述，如果計(jì)劃納入不滿6歲的兒童患者，需提供充分的依據(jù)。建議在至少已獲得了6歲至12歲兒童患者完整充分的短期療效證據(jù)后，再考慮擴(kuò)展至更低年齡段兒童應(yīng)用。計(jì)劃開展4歲至不滿6歲兒童患者試驗(yàn)的企業(yè)，需提前與藥品審評(píng)中心進(jìn)行溝通。考慮到臨床癥狀表現(xiàn)、治療目標(biāo)以及患者對(duì)藥物的反應(yīng)可能存在差異，低齡患者需要的給藥方案及安全性特征可能有所不同，因此，6歲及以上兒童患者的臨床研究數(shù)據(jù)無法完全外推至4歲至不滿6歲兒童患者。需單獨(dú)開展4歲至不滿6歲兒童患者的試驗(yàn)，不建議在6歲及以上兒童患者試驗(yàn)中同時(shí)納入4歲至不滿6歲的兒童患者。

擴(kuò)展成人ADHD適應(yīng)癥：ADHD起病于童年期，60%～80%可持續(xù)至青少年期，約50%可延續(xù)至成年(≤65歲)。因此，在臨床實(shí)踐中，成人ADHD也存在用藥需求。成人ADHD適應(yīng)癥可以在兒童ADHD適應(yīng)癥獲批后，通過擴(kuò)大適應(yīng)癥的方式申報(bào)，或者在獲得了較為完整的兒童ADHD安全性和有效性研究證據(jù)后，再考慮成人ADHD適應(yīng)癥的研發(fā)。由于臨床給藥方案(劑量遞增速度及程度、最大劑量等)在成人和兒童ADHD患者中可能不同，臨床研究中應(yīng)特別關(guān)注藥物在不同人群中的藥動(dòng)學(xué)差異。兒童ADHD適應(yīng)癥與成人ADHD適應(yīng)癥的臨床研究證據(jù)不可進(jìn)行完全外推。若首先開展了完整充分的兒童ADHD適應(yīng)癥的臨床研究，且達(dá)到批準(zhǔn)兒童患者使用的注冊標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可以僅開展成人ADHD患者短期療效試驗(yàn)，維持療效和1年及更長期安全性試驗(yàn)可以作為上市后研究要求。

安慰劑的使用：采用安慰劑對(duì)照應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。在ADHD臨床試驗(yàn)中，設(shè)計(jì)安慰劑對(duì)照是最佳選擇時(shí)，才考慮使用安慰劑。通常，短程試驗(yàn)不會(huì)造成可預(yù)期的嚴(yán)重后果或不可逆的傷害，因此可以采用安慰劑對(duì)照。應(yīng)結(jié)合藥物作用機(jī)制及可能的潛在風(fēng)險(xiǎn)，在安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案規(guī)定的退出與終止程序，最大程度地降低受試者風(fēng)險(xiǎn)。

數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)(Data Monitoring Committee，DMC)也稱為數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)(Data and Safety Monitoring Board，DSMB；Data and Safety Monitoring Committee，DSMC)，由一組具備相關(guān)專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的與試驗(yàn)無任何利益關(guān)系的專業(yè)人員組成，定期對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。其職責(zé)是：確保受試者安全和利益；確保試驗(yàn)的完整性和可信性；及時(shí)、準(zhǔn)確地將試驗(yàn)結(jié)果反饋到申辦方。兒童精神疾病患者屬于弱勢群體，為保證受試者權(quán)益，確保試驗(yàn)的完整性和可信性，建議在ADHD創(chuàng)新藥臨床研究中建立DMC。

客觀檢測指標(biāo)的應(yīng)用：鑒于ADHD疾病病因?qū)W及病生理特點(diǎn)的復(fù)雜性，迄今為止，還沒有用于篩查或癥狀評(píng)估的客觀檢測指標(biāo)被廣泛認(rèn)可或被推薦使用在藥物臨床試驗(yàn)中，但是，相關(guān)研究與探索已在逐步開展。隨著知識(shí)與技術(shù)的發(fā)展，在有合理依據(jù)的前提下，可以考慮將客觀檢測指標(biāo)納入ADHD藥物臨床研究中。

3 結(jié)語

近年來，隨著系列改革政策的出臺(tái)，兒童用藥的研發(fā)越來越受到重視。ADHD屬于兒童常見精神障礙，但目前批準(zhǔn)用于ADHD的藥物十分有限，仍然存在未被滿足的臨床用藥需求。為鼓勵(lì)和推動(dòng)ADHD藥物研發(fā)、規(guī)范臨床研究設(shè)計(jì)，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2021年9月發(fā)布了《注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，旨在為ADHD創(chuàng)新藥研發(fā)策略提供技術(shù)支持。

我國ADHD藥物研發(fā)處于起步階段，藥物臨床研究策略尚需隨著經(jīng)驗(yàn)的積累逐步完善。在此過程中，藥品研發(fā)企業(yè)、臨床研究單位及監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)展開積極溝通與交流，以建立更廣泛的共識(shí)。