胡心至 馮銘 王任直

垂體神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（PitNET）約占腦腫瘤的15%，好發(fā)于成人［1］。近數(shù)十年來(lái)，全球垂體腺瘤發(fā)病率增至115例/10萬(wàn)［2］。約2/3的垂體腺瘤具有分泌激素的功能，可導(dǎo)致不同臨床癥狀：催乳素（PRL）腺瘤導(dǎo)致閉經(jīng)、溢乳（女性）或陽(yáng)痿、性功能減退（男性）；生長(zhǎng)激素（GH）腺瘤導(dǎo)致肢端肥大癥；促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤導(dǎo)致庫(kù)欣綜合征（CS）；促甲狀腺激素腺瘤（ACTH）導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)癥或甲狀腺功能減退癥；促性腺激素腺瘤導(dǎo)致性功能減退。無(wú)功能垂體腺瘤無(wú)明顯內(nèi)分泌失調(diào)癥狀，但當(dāng)腫瘤體積較大時(shí)，可能導(dǎo)致視交叉壓迫、顱內(nèi)高壓等癥狀。為使垂體腺瘤的診療更加標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，全世界范圍的臨床醫(yī)師與科學(xué)家通力合作，利用信息化手段建立標(biāo)準(zhǔn)化的多中心垂體腺瘤數(shù)據(jù)庫(kù)，整合臨床、影像學(xué)和分子生物學(xué)數(shù)據(jù)，以便研究者們更高效地進(jìn)行回顧和探索；同時(shí)，利用網(wǎng)絡(luò)安全技術(shù)維護(hù)的電子數(shù)據(jù)庫(kù)可以更好地保護(hù)患者隱私，更規(guī)范地管理研究工作，為合作開(kāi)展大規(guī)模研究提供更便捷的支持。本文回顧垂體腺瘤數(shù)據(jù)庫(kù)研究現(xiàn)狀，這些數(shù)據(jù)庫(kù)是臨床醫(yī)師和科研工作者進(jìn)行基礎(chǔ)研究、診療實(shí)踐、科普宣教的寶貴資源。

一、國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)

1.數(shù)據(jù)庫(kù)簡(jiǎn)介 目前的疾病數(shù)據(jù)庫(kù)主要分為兩種類(lèi)型，一種是以人口為中心的數(shù)據(jù)庫(kù)，如美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)（Surveillance,Epidemiology,and End Results Database)［3］；一 種 是 以 醫(yī) 院 為 中 心 的 數(shù) 據(jù)庫(kù)，如美國(guó)國(guó)立癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）［4］，多由臨床醫(yī)師發(fā)起并管理，故這些數(shù)據(jù)庫(kù)符合臨床需求，可為疾病診療與康復(fù)提供更具針對(duì)性的信息，參與數(shù)據(jù)庫(kù)合作建設(shè)的醫(yī)院或衛(wèi)生系統(tǒng)可為內(nèi)部研究人員提供數(shù)據(jù)庫(kù)的訪問(wèn)權(quán)限，其中，在醫(yī)療設(shè)施、醫(yī)院、診所或診所護(hù)理點(diǎn)獲得的電子臨床數(shù)據(jù)稱(chēng)為電子病歷（EHR），收集數(shù)據(jù)包括行政和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、診療方案、處方藥應(yīng)用情況、實(shí)驗(yàn)室檢查、生理學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、住院記錄等，一般不對(duì)外部研究人員開(kāi)放。大多數(shù)垂體腺瘤專(zhuān)病數(shù)據(jù)庫(kù)均為以醫(yī)院為中心的數(shù)據(jù)庫(kù)，研究人員可以利用這些數(shù)據(jù)開(kāi)展研究。但應(yīng)注意的是，以醫(yī)院為中心的數(shù)據(jù)庫(kù)研究與真實(shí)的臨床研究并不完全等同。目前，全世界范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)庫(kù)多以醫(yī)院為中心，與真實(shí)的人群分布存在偏差，自愿參加登記注冊(cè)的人群或提供注冊(cè)數(shù)據(jù)的專(zhuān)業(yè)診所可能無(wú)法代表真實(shí)的人群，因此難以獲得準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。我國(guó)人口和醫(yī)療資源分布不均勻，醫(yī)療系統(tǒng)復(fù)雜，很多偏遠(yuǎn)地區(qū)和基層醫(yī)院的醫(yī)療水平較差，加之人口流動(dòng)性較大，給隨訪數(shù)據(jù)的搜集帶來(lái)困難，易出現(xiàn)數(shù)據(jù)丟失、錯(cuò)漏、一致性差等問(wèn)題。雖然電子數(shù)據(jù)捕獲、自動(dòng)查詢(xún)和審查工具在某種程度上可以減少不同階段審查和糾正數(shù)據(jù)所需的時(shí)間和精力，但數(shù)據(jù)驗(yàn)證仍需相當(dāng)多的人力和物力資源。因此需要更有經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析工作者解釋偏差，制定更加有效的采樣方案，執(zhí)行數(shù)據(jù)審核和驗(yàn)證計(jì)劃，以確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性、即時(shí)性和代表性。

2.數(shù)據(jù)庫(kù)管理與數(shù)據(jù)安全（1）數(shù)據(jù)庫(kù)管理：精準(zhǔn)醫(yī)療的核心是以患者為中心的個(gè)體化、精細(xì)化醫(yī)療措施，然而現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)大多為經(jīng)過(guò)臨床醫(yī)師篩選的信息。鑒于目前對(duì)垂體腺瘤認(rèn)識(shí)的局限性，部分有價(jià)值的信息有可能在二次輸入的過(guò)程中遺漏，而臨床醫(yī)師也有可能被數(shù)據(jù)庫(kù)的固定結(jié)構(gòu)范式局限思維。因此需要建立數(shù)據(jù)庫(kù)與患者之間的直接聯(lián)系，以獲得第一手資料。2020年，Pellizzoni等［5］提出一種新的數(shù)據(jù)范式，即患者報(bào)告結(jié)局（PRO）量表，可充分發(fā)揮患者主觀能動(dòng)性，直接收集患者數(shù)據(jù)用于臨床實(shí)踐，并根據(jù)患者需求制定治療決策；他們還提出一種新的數(shù)據(jù)方法，即根據(jù)科研和臨床實(shí)踐的需要自動(dòng)計(jì)算問(wèn)卷結(jié)果，在患者的顯示器上實(shí)時(shí)顯示圖形，并追蹤患者主動(dòng)報(bào)告的頻率和質(zhì)量。我國(guó)通信基礎(chǔ)設(shè)施發(fā)展迅速，互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)和市場(chǎng)日趨成熟，因此可以借助社交軟件和平臺(tái)及時(shí)獲得患者狀態(tài)，患者直接匯報(bào)隨訪數(shù)據(jù)，還可以與政府部門(mén)、互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)合作，通過(guò)社交軟件進(jìn)行醫(yī)療數(shù)據(jù)收集、存儲(chǔ)和傳輸?shù)取＃?）數(shù)據(jù)安全：數(shù)據(jù)庫(kù)的質(zhì)量控制一直受到廣泛關(guān)注。中國(guó)垂體疾病注冊(cè)中心（CPDRN，http：//www.cpdrn.cn）采用程序校驗(yàn)、人工審核的雙層質(zhì)量控制體系。通常情況下，臨床數(shù)據(jù)庫(kù)為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性和報(bào)告的及時(shí)性，對(duì)參與醫(yī)院進(jìn)行病例調(diào)查審核，結(jié)合歷史數(shù)據(jù)與當(dāng)?shù)鼐唧w情況排除高錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)實(shí)際的未確認(rèn)病例對(duì)結(jié)果進(jìn)行協(xié)調(diào)，以確定是否需要修改、澄清和進(jìn)一步教育。例如，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的每個(gè)登記處均有一份年度數(shù)據(jù)質(zhì)量概況報(bào)告，以評(píng)估該登記處的數(shù)據(jù)質(zhì)量。該數(shù)據(jù)庫(kù)還與美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）協(xié)調(diào)，執(zhí)行定期教育和培訓(xùn)計(jì)劃；與北美中央癌癥登記協(xié)會(huì)（NAACCR）合作，實(shí)施分散的質(zhì)量控制和質(zhì)量改進(jìn)。目前，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)已經(jīng)成為國(guó)際癌癥登記處數(shù)據(jù)質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)［3］。

3.國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)研究現(xiàn)狀 全球首個(gè)垂體腺瘤登記數(shù)據(jù)庫(kù)建立于2000年，全面收集美國(guó)Cedras?Sinai醫(yī)療中心176例患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床信息［6］。美國(guó)東海岸肢端肥大癥數(shù)據(jù)庫(kù)是首個(gè)網(wǎng)絡(luò)開(kāi)放的登記數(shù)據(jù)庫(kù)［7］。在意大利醫(yī)院基金會(huì)康復(fù)研究所（FIRST）和意大利癌癥研究協(xié)會(huì)（AIRC）的支持下，意大利學(xué)者自2004年開(kāi)始聯(lián)合7所內(nèi)分泌醫(yī)療中心建立無(wú)功能垂體腺瘤數(shù)據(jù)庫(kù)，收集患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、生化、影像學(xué)、眼科、治療方案、臨床結(jié)局和長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，為多項(xiàng)臨床研究提供參考［8］。2020年，Tresoldi等［9］納入371例無(wú)功能垂體腺瘤患者，描述該病的臨床特征和自然史，發(fā)現(xiàn)巨大腺瘤和高齡是患者出現(xiàn)繼發(fā)性激素缺乏的危險(xiǎn)因素，但這種關(guān)聯(lián)性不是絕對(duì)的，垂體功能惡化并非總與垂體腺瘤生長(zhǎng)有關(guān)。同年，Mazziotti等［10］納入248例肢端肥大癥患者并進(jìn)行為期48個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)骨活性藥物可以有效預(yù)防肢端肥大癥患者椎體骨折。2006年成立歐洲庫(kù)欣綜合征登記處（ERCUSYN）［11］旨在提高全歐洲基層醫(yī)師對(duì)庫(kù)欣綜合征的認(rèn)識(shí)，以便更早做出診斷，改善長(zhǎng)期預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量，并為歐洲庫(kù)欣綜合征診療指南的制定提供參考。該數(shù)據(jù)庫(kù)的運(yùn)行由歐盟、歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ESE）、Novartis公司、Ipsen公司等機(jī)構(gòu)資助，截至2020年8月已收集1971例庫(kù)欣綜合征患者信息，分布于26個(gè)國(guó)家65所醫(yī)療中心，為大量多中心回顧性研究提供參考，有助于臨床醫(yī)師確定不同治療方法的有效性、安全性和對(duì)預(yù)后的影響。Valassi等［12］分析ERCUSYN數(shù)據(jù)庫(kù)中1341例庫(kù)欣綜合征患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，以探討臨床應(yīng)用的各類(lèi)高皮質(zhì)醇血癥診斷試驗(yàn)的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)歐洲各地區(qū)的庫(kù)欣綜合征診斷試驗(yàn)各不相同，約78%患者行尿游離皮質(zhì)醇（UFC）測(cè)定，60%患者行隔夜地塞米松（1 mg）抑制試驗(yàn)（DST），25%患者行深夜唾液皮質(zhì)醇（LSaC）測(cè)定。他們還認(rèn)為，術(shù)前服藥可以影響垂體源性庫(kù)欣綜合征（PIT?CS）的術(shù)后結(jié)局，分別于診斷時(shí)和治療后對(duì)患者行健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）問(wèn)卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)垂體源性庫(kù)欣綜合征患者治療后HRQoL評(píng)分低于腎上腺源性庫(kù)欣綜合征（ADR?CS）患者，長(zhǎng)期隨訪中緩解狀態(tài)是HRQoL評(píng)分的最重要預(yù)測(cè)因素［13］。高齡和抑郁癥也是健康相關(guān)生活質(zhì)量 惡 化 的 潛 在 預(yù) 測(cè) 因 素［14］。Valassi等［15］分 析ERCUSYN數(shù)據(jù)庫(kù)中1564例庫(kù)欣綜合征患者的死亡原因和死亡時(shí)間，并篩選病死率增加的影響因素，發(fā)現(xiàn)感染是確診后90天死亡的危險(xiǎn)因素，尤其應(yīng)格外關(guān)注合并糖尿病的患者。比利時(shí)Liège肢端肥大癥數(shù)據(jù)庫(kù)（LAS）建成于2012年，是目前最大的國(guó)際肢端肥大癥數(shù)據(jù)庫(kù)，為關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(kù)，允許隨時(shí)納入來(lái)自多個(gè)研究地點(diǎn)的匿名患者的病史和隨訪數(shù)據(jù)，包括臨床特征、病理和生化檢測(cè)、治療反應(yīng)和長(zhǎng)期隨訪結(jié)果等，支持多項(xiàng)肢端肥大癥流行病學(xué)、病理學(xué)和臨床研究［16］。Petrossians等［16］總結(jié)LAS數(shù)據(jù)庫(kù)中290例患者的數(shù)據(jù)，認(rèn)為老年人診斷為肢端肥大癥的概率更高，主要表現(xiàn)為垂體大腺瘤（77.5%），但近年來(lái)罹患垂體大腺瘤的患者呈明顯年輕化趨勢(shì)，診斷時(shí)GH隨年齡的增長(zhǎng)而顯著下降。他們進(jìn)一步分析LAS數(shù)據(jù)庫(kù)中來(lái)自10個(gè)國(guó)家3173例患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)確診年齡和出現(xiàn)首發(fā)癥狀的年齡顯著增長(zhǎng)，而腫瘤大小和侵襲程度與患者年齡呈反比，且男性腫瘤體積大于女性，患者易合并高血壓（28.8%）、糖尿病（27.5%）、心臟肥大（15.5%）、睡眠呼吸暫停綜合征（SAHS，5.5%）等基礎(chǔ)疾病，12.3%患者存在骨質(zhì)疏松癥，0.6%~4.4%曾發(fā)生骨折；該數(shù)據(jù)庫(kù)中820例患者在診斷時(shí)行結(jié)腸鏡檢查，13%可見(jiàn)息肉［17］。多中心合作需對(duì)整個(gè)登記和反饋流程實(shí)行統(tǒng)一管理。利用數(shù)據(jù)庫(kù)收集并存儲(chǔ)患者信息既方便整合信息和調(diào)查研究，也便于統(tǒng)一管理，可以及時(shí)為患者提供支持并保護(hù)個(gè)人隱私。

4.國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)研究現(xiàn)狀 CPDRN數(shù)據(jù)庫(kù)由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科牽頭建立、以中國(guó)垂體腺瘤協(xié)作組（CPASC）為依托、在國(guó)家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)下建立的國(guó)內(nèi)首個(gè)垂體疾病多中心數(shù)據(jù)庫(kù)，也是全國(guó)最大的垂體疾病數(shù)據(jù)庫(kù)。CPDRN數(shù)據(jù)庫(kù)自2012年開(kāi)始籌備，于2015年10月23日投入應(yīng)用，截至2019年12月已納入59所醫(yī)院35 000余例垂體疾病患者，垂體腺瘤占絕大多數(shù)，其中尤以無(wú)功能垂體腺瘤所占比例最大。該數(shù)據(jù)庫(kù)收集患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、診斷、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查（包括激素水平、垂體影像學(xué)、視力和視野）、治療過(guò)程、治療后評(píng)估和隨訪評(píng)估，其中，治療過(guò)程包括手術(shù)方法、術(shù)后病理學(xué)檢查、藥物治療和放療，初步評(píng)估和治療后評(píng)估包括病史、臨床表現(xiàn)、激素水平、垂體影像學(xué)、視敏度和視野。CPDRN數(shù)據(jù)庫(kù)目前已支持多項(xiàng)臨床研究，除分析垂體疾病患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征外［18］，還可以結(jié)合臨床進(jìn)行多維度回顧，如術(shù)后早期癥狀無(wú)改善的庫(kù)欣綜合征患者診治方案的調(diào)整［19］、庫(kù)欣綜合征的診斷和經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的預(yù)后分析［20］、采集巖下竇靜脈血以確定促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤側(cè)別和影響因素［21］等。此外，還可基于該數(shù)據(jù)庫(kù)的臨床和影像學(xué)數(shù)據(jù)，采用機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）和深度學(xué)習(xí)（DL）等技術(shù)構(gòu)建各種治療方法的預(yù)后預(yù)測(cè)模型。2019年的一項(xiàng)研究納入354例經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)后1周激素水平恢復(fù)正常的庫(kù)欣綜合征患者，收集17項(xiàng)臨床文本特征，采用決策樹(shù)（DT）、隨機(jī)森林（RF）等7種機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析長(zhǎng)期預(yù)后和復(fù)發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)年齡、術(shù)后血清皮質(zhì)醇和ACTH水平與疾病復(fù)發(fā)顯著相關(guān)［22］。Fan等［23］采用類(lèi)似方法通過(guò)6種機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)668例肢端肥大患者的12項(xiàng)術(shù)前特征進(jìn)行分析，構(gòu)建經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)療效預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、眼科疾病、GH、胰島素樣生長(zhǎng)因子?1（IGF?1）、腫瘤最大徑、Knosp評(píng)分等8項(xiàng)特征與手術(shù)療效顯著相關(guān)，可用于指導(dǎo)術(shù)前治療和手術(shù)決策的制定。除臨床文本特征外，CPDRN數(shù)據(jù)庫(kù)中的影像學(xué)數(shù)據(jù)也可以為臨床診斷、治療決策和預(yù)后分析提供支持。2019年，F(xiàn)an等［24］納入163例侵襲性功能性垂體腺瘤患者，采用支持向量機(jī)（SVM）算法提取MRI影像特征，構(gòu)建放射體模型，作為最終術(shù)前預(yù)測(cè)術(shù)后反應(yīng)的模型。同時(shí)他們將臨床文本特征與MRI影像特征結(jié)合，對(duì)CPDRN數(shù)據(jù)庫(kù)中57例肢端肥大癥患者放療前MRI影像進(jìn)行分析，采用SelectKBest算法提取影像特征，支持向量機(jī)算法構(gòu)建影像學(xué)標(biāo)簽，并結(jié)合多因素Logistic回歸分析篩選最具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床特征，經(jīng)多維度訓(xùn)練獲得包含影像學(xué)標(biāo)簽和臨床文本特征的組合模型，有助于個(gè)體化無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)放療反應(yīng)［25］。2020年發(fā)表的一項(xiàng)影像學(xué)研究從CPDRN數(shù)據(jù)庫(kù)中納入1131例肢端肥大癥患者、814例庫(kù)欣綜合征患者和12 598名正常對(duì)照者的面部照片，采用深度學(xué)習(xí)算法多次訓(xùn)練，成功構(gòu)建具有良好識(shí)別和校準(zhǔn)能力的肢端肥大癥和庫(kù)欣綜合征面部識(shí)別模型，準(zhǔn)確性高于內(nèi)分泌科專(zhuān)家的識(shí)別水平，該模型業(yè)已通過(guò)微信平臺(tái)共享給公眾進(jìn)行疾病篩查［26］。上述研究表明，基于數(shù)據(jù)庫(kù)的大數(shù)據(jù)分析有助于臨床醫(yī)師更高效地搜集、分析患者病史和臨床特征，制定針對(duì)性輔助診療方案，以實(shí)現(xiàn)垂體腺瘤診療的精準(zhǔn)化、個(gè)體化，提高治療效率和患者滿意度。

二、基于數(shù)據(jù)庫(kù)的臨床研究

既往數(shù)十年的垂體腺瘤研究為臨床實(shí)踐提供了重要指導(dǎo)，包括病因、治療、疾病篩查和管理，但仍有諸多問(wèn)題有待解決。第二代測(cè)序技術(shù)（NGS）和信息技術(shù)的發(fā)展產(chǎn)生大量基因組學(xué)、臨床、環(huán)境、醫(yī)療和生活方式相關(guān)數(shù)據(jù)，依靠快速增長(zhǎng)的研究和臨床數(shù)據(jù)，可以重新審視疾病病因，對(duì)疾病進(jìn)行細(xì)化、分層或重新分類(lèi)，并確定新的疾病機(jī)制和治療模式，從而超越傳統(tǒng)的“癥狀與體征”，為患者提供一種預(yù)測(cè)性、預(yù)防性、個(gè)性化和參與式的醫(yī)療服務(wù)模式。迄今除常規(guī)應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)外，還有大量來(lái)自不同領(lǐng)域的研究數(shù)據(jù)，包括超分辨率數(shù)字顯微鏡、質(zhì)譜（MS）、MRI、高通量測(cè)序等，雖然這些技術(shù)產(chǎn)生了豐富數(shù)據(jù)，但并不產(chǎn)生形式的分析、解釋或關(guān)聯(lián)，因此，收集數(shù)據(jù)的同時(shí)還需挖掘數(shù)據(jù)中的信息。

與常見(jiàn)的出于研究目的而引入某種數(shù)據(jù)收集工具的研究不同，數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)是通過(guò)無(wú)目的性的觀察所收集。與基于已發(fā)表文獻(xiàn)的系統(tǒng)回顧相比，基于數(shù)據(jù)庫(kù)的系統(tǒng)回顧更加全面、客觀。因此，數(shù)據(jù)庫(kù)提供了一個(gè)基于真實(shí)臨床實(shí)踐的回顧性研究平臺(tái)，臨床醫(yī)師可系統(tǒng)檢索、編輯、分析、解釋和分享數(shù)據(jù)，并轉(zhuǎn)化為臨床診療、預(yù)后預(yù)測(cè)過(guò)程中可操作的知識(shí)，形成在實(shí)踐決策中可依賴(lài)的觀點(diǎn)和判斷，如可觀察的臨床指標(biāo)、新的干預(yù)措施，或者某種理論指南在臨床實(shí)踐的普及程度和應(yīng)用效果，并不斷完善、檢驗(yàn)、證實(shí)。以下介紹基于數(shù)據(jù)庫(kù)的新型臨床研究范式。

1.垂體腺瘤的治療方案與預(yù)后分析 通過(guò)結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫(kù)可以進(jìn)行臨床模型的構(gòu)建，對(duì)臨床實(shí)踐具有重要參考價(jià)值。垂體腺瘤的綜合治療包括經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)切除、放療和化療，需連續(xù)或聯(lián)合治療。對(duì)于直徑≥10 mm、有鞍外延伸或中心壓迫癥狀、持續(xù)生長(zhǎng)，特別是導(dǎo)致視力受損的腫瘤，通常采取手術(shù)切除［2］。中國(guó)研究者開(kāi)發(fā)出一個(gè)基于互聯(lián)網(wǎng)的應(yīng)用程序，用于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肢端肥大癥患者術(shù)后緩解情況，該程序集成一個(gè)部分模型（僅包括術(shù)前變量，如性別、年齡、體重指數(shù)、治療史、腫瘤大小、腫瘤侵襲性、GH和IGF?1水平）以及一個(gè)完整模型（包括術(shù)前變量、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、手術(shù)入路、全切除或次全切除、術(shù)中海綿竇侵犯、腫瘤質(zhì)地、腦脊液漏、假包膜和術(shù)后首日上午GH水平），訓(xùn)練模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性顯著優(yōu)于單變量模型［27］。俄羅斯研究者提出一種有效預(yù)測(cè)經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)后3年復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期緩解的方法，采用Logistic回歸分析和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）建立的多變量模型（輸入變量為年齡、病程、MRI、術(shù)后清晨ACTH和皮質(zhì)醇水平，輸出變量為復(fù)發(fā)或緩解），并開(kāi)發(fā)出一個(gè)基于該模型的網(wǎng)絡(luò)計(jì)算器，可預(yù)測(cè)術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)率［28］。垂體手術(shù)的并發(fā)癥主要包括腦脊液漏、體液穩(wěn)態(tài)損害和垂體功能低下［29］，特別是腎上腺功能低下。2019年的一項(xiàng)研究回顧手術(shù)治療的1692例垂體腺瘤患者的臨床資料，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、內(nèi)分泌指標(biāo)、視野和MRI檢查，以及病理學(xué)檢查、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后內(nèi)分泌檢查、再入院率、術(shù)后影像學(xué)復(fù)查的切除范圍和腫瘤復(fù)發(fā)等，發(fā)現(xiàn)視交叉壓迫和視力喪失是主要手術(shù)指征，其他因素包括腫瘤生長(zhǎng)、患者年齡偏小和內(nèi)分泌指標(biāo)異常；垂體腺瘤的最常見(jiàn)并發(fā)癥有視野缺陷、腦卒中和（或）短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、鼻竇疾病，術(shù)后并發(fā)癥主要是腦脊液漏［30］。亦有針對(duì)術(shù)后血 腫［31］、術(shù)后 垂體功 能低下［31］、尿崩癥［18］、垂體卒中［32］和空蝶鞍綜合征［19］等常見(jiàn)并發(fā)癥的報(bào)道。但關(guān)于術(shù)后垂體功能恢復(fù)預(yù)測(cè)因素的研究較少，Araujo?Castro等［33］回顧分析10年間首次行垂體腺瘤切除術(shù)的232例患者的臨床資料，認(rèn)為男性、高齡、糖尿病、垂體卒中、腫瘤較大是術(shù)后腺垂體功能低下的危險(xiǎn)因素，其中腫瘤大小預(yù)測(cè)垂體功能低下的準(zhǔn)確性最高。Staartjes等［34］首次發(fā)表關(guān)于經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)中和手術(shù)后垂體體積變化的研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)中垂體體積增大，術(shù)后隨訪1年體積縮??；而且術(shù)后隨訪3個(gè)月時(shí)垂體體積縮小與術(shù)后激素缺乏和下丘腦?垂體軸多發(fā)性損傷有關(guān)。關(guān)于術(shù)后垂體體積和功能相關(guān)影響因素的研究尚待大樣本隊(duì)列研究。

2.垂體腺瘤生物學(xué)標(biāo)志物與分子分型 疾病的生物學(xué)標(biāo)志物是病理狀態(tài)下的可測(cè)量指標(biāo)，用于監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)。已有的垂體腺瘤研究中，涉及分子分型的研究主要用于疾病診斷。2017版WHO垂體腫瘤分類(lèi)［1］推薦，將垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子1（PIT1）作為臨床激素診斷的補(bǔ)充，尤其應(yīng)對(duì)激素測(cè)定呈陰性的垂體腺瘤行免疫熒光染色（IFA）。有30%~40%經(jīng)手術(shù)治療的垂體腺瘤為無(wú)功能腺瘤，可通過(guò)抗腺垂體激素抗體免疫組化染色、電子顯微鏡超微結(jié)構(gòu)觀察，原位雜交或反向溶血空斑試驗(yàn)（RHPA）等傳統(tǒng)方法分為不同組織學(xué)亞型［35］，不同亞型在臨床行為和預(yù)后方面有一定差異。但僅通過(guò)激素免疫組化染色以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的腫瘤分型存在局限性，PIT1免疫組化染色對(duì)確診激素測(cè)定呈陰性的垂體腺 瘤 具 有 補(bǔ)充作用［35?36］。Mete等［37］回 顧 分析加拿大多倫多大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)（UHN）2001-2016年經(jīng)蝶竇入路手術(shù)切除的1055例垂體腺瘤患者的組織病理學(xué)資料，獲得轉(zhuǎn)錄因子［PIT1、雌激素受體α（ERα）、類(lèi)固醇生成因子（SF?1）、T?box垂體轉(zhuǎn)錄因子（Tpit）］，激素（ACTH、GH、PRL、β?促甲狀腺激素、β?促卵泡激素、β?促黃體生成素）以及其他生物學(xué)標(biāo)志物［角蛋白、Ki?67抗原、P27、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4（FGFR4）］在各種類(lèi)型垂體腺瘤中的免疫組化定位，這是迄今報(bào)道的首次將轉(zhuǎn)錄因子常規(guī)應(yīng)用于垂體腺瘤分型的研究。這些生物學(xué)標(biāo)志物為臨床與病理的相關(guān)性提供了基礎(chǔ)，有助于預(yù)后和預(yù)測(cè)性管理。同時(shí)，根據(jù)不同譜系細(xì)胞腫瘤的腫瘤增殖標(biāo)志物及其他臨床參數(shù)可預(yù)測(cè)腫瘤侵襲性［35］，尤其是某些惡性腫瘤的常見(jiàn)蛋白［38］，如高遷移率族蛋白A（HMGA）［39］、無(wú)功能垂體腺瘤的成對(duì)同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子2（PITX2）［40］、垂體皮質(zhì)醇腺瘤表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）［41］等，對(duì)垂體腺瘤預(yù)后預(yù)測(cè)有重要價(jià)值，但尚待更大樣本量的多中心長(zhǎng)期研究提供更有力的證據(jù)。生物學(xué)標(biāo)志物還可用于監(jiān)測(cè)藥物藥效反應(yīng)，研究者通過(guò)免疫組化染色、Western blotting等分子生物學(xué)檢測(cè)手段對(duì)垂體腺瘤標(biāo)本進(jìn)行分析，以探究腫瘤分子分型與藥效反應(yīng)之間的關(guān)系。例如，對(duì)于難治性垂體腺瘤，即經(jīng)多次手術(shù)和放療后仍復(fù)發(fā)的垂體腺瘤患者，通常予以替莫唑胺化療。研究顯示，功能性腫瘤特別是催乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤對(duì)替莫唑胺反應(yīng)更好［42］，但是仍有諸多患者對(duì)替莫唑胺無(wú)反應(yīng)或逐漸產(chǎn)生耐藥性，如何選擇適應(yīng)證患者和治療時(shí)間成為亟待解決的問(wèn)題。O6?甲基鳥(niǎo)嘌呤?DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）［43?44］、DNA錯(cuò)配修復(fù)蛋白［45］等DNA修復(fù)相關(guān)蛋白含量較高的腫瘤傾向?qū)μ婺虬纺退帲琈GMT免疫活性較低的患者對(duì)替莫唑胺反應(yīng)較好。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)［46］推薦，神經(jīng)病理學(xué)專(zhuān)家應(yīng)采用免疫組化染色評(píng)估MGMT狀態(tài)，MGMT高表達(dá)提示缺乏替莫唑胺反應(yīng)。但亦有研究顯示，腫瘤組織MGMT水平較低，但對(duì)替莫唑胺仍反應(yīng)較差［47］。因此，如何根據(jù)患者自身特點(diǎn)選擇化療藥物、如何確定治療時(shí)機(jī)是臨床醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)，尚待進(jìn)一步探究藥效反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素，尤其應(yīng)從藥物的生物靶點(diǎn)著手［48］、從藥物作用機(jī)制出發(fā)，更合理地預(yù)測(cè)藥效反應(yīng)和耐藥性。

3.垂體腺瘤的影像組學(xué)與影像學(xué)標(biāo)志物 影像學(xué)檢查常用于準(zhǔn)確定位垂體腺瘤以及診斷和監(jiān)測(cè)治療，主要是MRI檢查，對(duì)診斷腫瘤復(fù)發(fā)具有重要意義，行垂體腺瘤手術(shù)的患者每年需復(fù)查MRI。某些特殊序列如梯度回波序列（GRE）、磁敏感加權(quán)成像（SWI）和高分辨率動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（DCE?MRI）等，可用于垂體腺瘤出血、海綿竇侵犯和促腎上腺皮質(zhì)激素微腺瘤的評(píng)估［49?50］。MRI還可與其他成像技術(shù)結(jié)合，形成新的混合診斷系統(tǒng)，如超高場(chǎng)強(qiáng)MRI與PET/MRI系統(tǒng)，二者整合成一個(gè)混合系統(tǒng)［51］，可提高垂體微腺瘤的診斷精確性，然而這些新型診斷系統(tǒng)的應(yīng)用價(jià)值尚待更大樣本量的研究驗(yàn)證。對(duì)垂體腺瘤的侵襲性進(jìn)行分類(lèi)有助于臨床醫(yī)師制定更有針對(duì)性的治療方案，但目前尚無(wú)生物學(xué)標(biāo)志物可區(qū)分早期侵襲性與非侵襲性垂體腺瘤，影像學(xué)檢查可作為一種替代方法，通過(guò)放射影像學(xué)和外科手術(shù)觀察到腫瘤侵犯鞍區(qū)和海綿竇區(qū)。研究者通過(guò)深度學(xué)習(xí)算法對(duì)MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行自動(dòng)分類(lèi)，如預(yù)測(cè)垂體腺瘤是否侵襲海綿竇［52］、鑒別垂體腺瘤質(zhì)地［53］、識(shí)別術(shù)中腦脊液漏高風(fēng)險(xiǎn)患者等。除簡(jiǎn)單分類(lèi)外，研究者還嘗試從海量的影像學(xué)數(shù)據(jù)中挖掘出更多信息。影像組學(xué)即為將視覺(jué)圖像信息轉(zhuǎn)化為深層特征的定量研究，可對(duì)腫瘤進(jìn)行分割、功能提取，并通過(guò)建立模型進(jìn)一步提取、預(yù)測(cè)和分析圖像數(shù)據(jù)，有助于臨床醫(yī)師準(zhǔn)確診斷。美國(guó)研究者開(kāi)發(fā)出一種算法以分析術(shù)前冠狀位T2WI和對(duì)比增強(qiáng)T1WI圖像，對(duì)每個(gè)序列提取32個(gè)一階特征和75個(gè)紋理特征，采用支持向量機(jī)分類(lèi)器評(píng)估提取參數(shù)的重要性，以預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)率［54］；隨后，一些新的方法被提出以處理垂體腺瘤的影像學(xué)特征，例如，Kim等［55］開(kāi)發(fā)一種基于深度學(xué)習(xí)的MRI重建方法，可實(shí)現(xiàn)邊緣清晰、偽影減少的圖像去噪聲，提高薄層MRI圖像質(zhì)量。與基于臨床特征的高維數(shù)據(jù)模型相比，基于影像學(xué)數(shù)據(jù)的算法和模型具有更大的應(yīng)用空間，仍待更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證其診斷價(jià)值。垂體腺瘤的影像學(xué)特征與臨床表現(xiàn)有關(guān)，T2WI顯示生長(zhǎng)激素分泌量較多的垂體腺瘤體積較大，且對(duì)鄰近結(jié)構(gòu)有侵襲性，這些影像學(xué)特征可能與特定分子標(biāo)志物有關(guān)。因此，影像學(xué)技術(shù)有可能成為一種無(wú)創(chuàng)性手段評(píng)估腫瘤質(zhì)地、侵襲特征，進(jìn)而制定準(zhǔn)確的治療方案或改進(jìn)現(xiàn)有分類(lèi)，以實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療［56］。土耳其研究者采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行定量結(jié)構(gòu)分析T2WI數(shù)據(jù)，訓(xùn)練得到的k?NN分類(lèi)器可成功預(yù)測(cè)80%的肢端肥大癥患者生長(zhǎng)激素受體對(duì)生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物是否耐藥［57］。Dogansen等［58］探討功能性垂體腺瘤基線T2WI信號(hào)強(qiáng)度與肢端肥大癥、催乳素腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者的臨床特征、組織學(xué)類(lèi)型與療效之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)T2WI信號(hào)強(qiáng)度可用于預(yù)測(cè)生長(zhǎng)激素腺瘤對(duì)生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物的治療反應(yīng)以及催乳素腺瘤對(duì)多巴胺激動(dòng)劑的治療反應(yīng)，因此在評(píng)估病理標(biāo)本前，可通過(guò)T2WI信號(hào)強(qiáng)度評(píng)估此類(lèi)患者的治療反應(yīng)。由此可見(jiàn)，更多、更細(xì)致的影像學(xué)研究有助于制定適宜的治療和管理方案。為減少垂體腺瘤造成的內(nèi)分泌紊亂對(duì)人體的影響，早期確診垂體腺瘤十分重要。生長(zhǎng)激素腺瘤致肢端肥大癥、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤致庫(kù)欣綜合征的診斷往往是延遲的，使得疾病不可逆轉(zhuǎn)［59］。有研究者采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)肢端肥大癥患者進(jìn)行面部特征分析和識(shí)別，并結(jié)合三維成像技術(shù)，可以更好區(qū)分出與病理狀態(tài)密切相關(guān)的面部變量，更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)病理狀態(tài)，從而早期識(shí)別肢端肥大癥［60?61］，甚至判斷疾病嚴(yán)重程度［62］。針對(duì)庫(kù)欣綜合征患者面部特征的研究較少，未來(lái)有可能進(jìn)行更多的探索，但是考慮到面部識(shí)別和成像條件有可能對(duì)患者的隱私構(gòu)成威脅，故應(yīng)在數(shù)據(jù)庫(kù)的信息錄入和整合中加強(qiáng)管理。

4.衛(wèi)生保健系統(tǒng) 除為臨床研究提供支持外，臨床數(shù)據(jù)庫(kù)還可用于藥物研發(fā)和衛(wèi)生政策制定。美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）于2008年發(fā)起“哨兵計(jì)劃”，目的是開(kāi)發(fā)和實(shí)施一個(gè)主動(dòng)系統(tǒng)，一旦藥品、生物制品或醫(yī)療器械進(jìn)入市場(chǎng)，即對(duì)其安全性進(jìn)行跟蹤，通過(guò)在各個(gè)站點(diǎn)運(yùn)行集中開(kāi)發(fā)的計(jì)算機(jī)程序以應(yīng)用合作機(jī)構(gòu)的電子病歷，該程序?qū)R總結(jié)果返回組織中心［63］，該系統(tǒng)在藥物安全性研究中得到有效應(yīng)用［64］。日本國(guó)家臨床數(shù)據(jù)庫(kù)（NCD）與日本診斷程序組合數(shù)據(jù)庫(kù)（DPCD）等醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)相通，有利于開(kāi)展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)研究［65］。

三、展望

準(zhǔn)確高效的臨床決策往往基于大型臨床數(shù)據(jù)的高質(zhì)量證據(jù)支持，高認(rèn)可度的臨床研究通常為長(zhǎng)時(shí)間、多隊(duì)列、大樣本量的病例對(duì)照研究，而我國(guó)在這方面的研究還存在較大空白。目前國(guó)際上關(guān)于垂體疾病的臨床指南和專(zhuān)家共識(shí)中，幾乎未見(jiàn)來(lái)自我國(guó)的研究結(jié)果和臨床證據(jù)。長(zhǎng)期追蹤的大隊(duì)列研究需要大規(guī)模、長(zhǎng)期的資料收集和研究，而多中心數(shù)據(jù)庫(kù)可以為臨床醫(yī)師和科研工作者提供研究平臺(tái)。讀取患者的基因組信息、實(shí)施個(gè)體化治療已成為醫(yī)學(xué)研究、尤其是腫瘤醫(yī)療保健領(lǐng)域的常規(guī)工作，然而目前在理解垂體腺瘤基因組信息以及如何利用這些信息改善患者健康狀況方面尚存較大困難。迅速發(fā)展的分子生物學(xué)技術(shù)，如代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)等均有助于研發(fā)大量新的生物學(xué)標(biāo)志物和靶向藥物，但現(xiàn)有的垂體腺瘤數(shù)據(jù)庫(kù)尤其缺少詳細(xì)的組學(xué)數(shù)據(jù)，特別是基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)，以及大型隊(duì)列研究數(shù)據(jù)，還無(wú)法實(shí)現(xiàn)為患者提供個(gè)體化治療所需的數(shù)據(jù)精度。因此，臨床醫(yī)師除搜集病例外，還可與基礎(chǔ)學(xué)家、流行病學(xué)家、衛(wèi)生部門(mén)合作開(kāi)展研究，共享臨床數(shù)據(jù)，豐富數(shù)據(jù)的維度，從而在不同層面得到垂體疾病的綜合闡釋。在“精準(zhǔn)醫(yī)療”時(shí)代，臨床醫(yī)師面臨的最有趣挑戰(zhàn)是從生物、化學(xué)和臨床數(shù)據(jù)中挖掘信息、提取特征，從而設(shè)計(jì)更有效的治療方案，實(shí)施更經(jīng)濟(jì)的臨床管理。

我國(guó)的垂體腺瘤數(shù)據(jù)庫(kù)尚處于起步階段。隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的進(jìn)步、民眾公共衛(wèi)生意識(shí)的提高，可逐步擴(kuò)大數(shù)據(jù)庫(kù)的覆蓋率，在遵守法律、道德、個(gè)人隱私需求的同時(shí)，盡可能收集、分析和共享標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)，擴(kuò)大與相關(guān)資源的整合和交叉鏈接，并將這些異質(zhì)性數(shù)據(jù)分類(lèi)、存儲(chǔ)、整合、共享、挖掘、解釋和轉(zhuǎn)化為可以利用的醫(yī)療資源，構(gòu)建真實(shí)的疾病研究模型，使基礎(chǔ)研究、臨床實(shí)踐、藥物研發(fā)、康復(fù)保健、衛(wèi)生政策均可以獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支持，提高醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的運(yùn)轉(zhuǎn)效率，最大限度地幫助患者恢復(fù)健康。

利益沖突 無(wú)