于佳慧,孫璐,張昕彤,任衛(wèi)東
(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院超聲科,沈陽 110004)
大動脈炎(Takayasu arteritis,TA)是一種以累及大動脈及其主要分支為特征的慢性肉芽腫性炎癥。TA通常發(fā)生于40歲以下的女性患者。受累的動脈狹窄或閉塞性病變的發(fā)生率>90%[1],可能導(dǎo)致肢體、內(nèi)部器官和腦供血不足。TA冠狀動脈受累是影響疾病發(fā)展的不良因素之一,與預(yù)后不良和死亡率增加相關(guān)。冠狀動脈受累大致分為3個類型:1型,冠狀動脈開口和冠狀動脈近端節(jié)段狹窄或閉塞;2型,彌漫性或局灶性冠狀動脈炎,可能擴散至所有心外膜分支或累及局灶節(jié)段,即所謂的跳躍性病變;3型,冠狀動脈瘤;其中1型最多見[2]。
TA的病因尚不清楚,但TA更傾向于女性和特定地理區(qū)域人群,推測與人白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)特異性顯著相關(guān)[3]。HLA-B * 52:01是目前唯一確定的TA常見遺傳因子。但是YANG等[4]報道,HLA-B67等位基因與HLA-B52具有較高的相似性,因此可能是TA新的重要標志物。關(guān)于HLA分型的一項人群研究[5]顯示,日本TA患者中A24、B39、B52和DQ-1的出現(xiàn)率很高。這些HLA單倍型可能有助于排除其他類型的主動脈炎。
TA冠狀動脈狹窄是由于主動脈炎癥蔓延,炎癥引起了動脈內(nèi)膜增生、中膜和外膜增厚、纖維化以及血管痙攣。值得注意的是,TA的慢性炎癥可能會加速動脈粥樣硬化的發(fā)展。炎癥可影響冠狀動脈的所有部位,通常與開口或近端病變有關(guān),但在具有長期TA病史或動脈粥樣硬化危險因素的老年患者中,遠端病變并不罕見[6]。
白細胞介素(interleukin,IL)-6在促進TA患者的炎癥和纖維化中起重要作用。TA患者的血清IL-6水平與疾病活動性呈正相關(guān)[7]。IL-6/IL-6R通過Jak2/SATA3和Jak2/Akt途徑誘導(dǎo)主動脈外膜成纖維細胞纖維化[8]。此外,IL-6可以通過Jak2/Erk途徑誘導(dǎo)巨噬細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達[2]。基質(zhì)金屬蛋白酶-9主要來源于活化的巨噬細胞和T淋巴細胞,其產(chǎn)生表明嚴重的炎癥和血管結(jié)構(gòu)破壞。IL-6/Jak1促進自噬會增強TA的纖維化,抑制自噬途徑可以預(yù)防TA的血管重塑[9]。上述機制為IL-6作為TA的治療靶點提供了理論依據(jù)。
MEKINIAN等[10]發(fā)現(xiàn),在動物模型中干擾素調(diào)節(jié)因子4(interferon regulatory factor-4,IRF-4)是一種抑制IL-17A產(chǎn)生的結(jié)合蛋白,IRF-4缺陷的小鼠因缺乏IRF-4轉(zhuǎn)錄因子活性,導(dǎo)致IL-17A的合成過度,迅速發(fā)展為大血管的血管炎。促炎性細胞因子包括腫瘤壞死因子-α和IL-1β,對冠狀動脈瘤的形成至關(guān)重要,強烈的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致彈性層或肌層介質(zhì)的破壞,進而導(dǎo)致動脈瘤擴張。持續(xù)的炎癥通常會刺激內(nèi)膜和中膜的增生反應(yīng),并導(dǎo)致管壁增厚和狹窄。
COMARMOND等[11]發(fā)現(xiàn),冠狀動脈微循環(huán)功能障礙在TA心肌缺血中發(fā)揮重要作用,使用201Tl心肌閃爍顯像技術(shù)和潘生丁作為血管擴張藥,在無冠狀動脈狹窄的TA患者中發(fā)現(xiàn)心肌灌注缺損率為57%~78%。TA患者頭臂分支常被累及,因為冠狀動脈是升主動脈的第一分支,從而解釋了冠狀動脈受累的原因[12]。
心臟受累是導(dǎo)致TA患者死亡率增加的最重要原因之一[13]。但是研究[14]報道,僅有17%的TA患者有心臟表現(xiàn),其中7%~35%的患者因充血性心力衰竭死亡,14%的患者因急性心肌梗死死亡。多達三分之一的TA患者會出現(xiàn)冠狀動脈受累。
對于大多數(shù)年輕患者,心絞痛是最初的癥狀。約83.9%的累及冠狀動脈的患者有心絞痛表現(xiàn)[6],年輕患者尤其是紅細胞沉降率升高的反復(fù)胸痛的女性,TA累及冠狀動脈可能是原因之一。
TA的臨床表現(xiàn)多變,可見頭暈、高血壓、周圍器官減少或缺乏脈搏、失明或視覺障礙、四肢跛行、心絞痛、暈厥、心肌梗死甚至心源性猝死。升主動脈受累可導(dǎo)致主動脈根部瘤樣擴張和主動脈瓣關(guān)閉不全,腹主動脈受累可能引起中主動脈綜合征,從而導(dǎo)致腎血管性高血壓,而遠端主動脈受累可產(chǎn)生下肢跛行癥狀。TA的冠狀動脈竊血現(xiàn)象總是與閉塞性肺動脈相關(guān),引起肺動脈高壓。當患者有由冠狀動脈竊血現(xiàn)象引起的心絞痛癥狀時,建議手術(shù)[5]。
兒童疾病持續(xù)時間更短,疾病活動性明顯更高,冠狀動脈狹窄明顯多于擴張。當確定主動脈或其主要分支擴張時,醫(yī)生應(yīng)該特別注意冠狀動脈情況。兒童和成人TA的冠狀動脈受累模式不同,TA患兒中冠狀動脈瘤擴張的發(fā)生率較成人更高[15]。
目前,尚無具有診斷TA足夠敏感度或特異度的黃金標準的影像學(xué)或?qū)嶒炇覚z查。累及冠狀動脈的患者由于非特異性體征,診斷可能會明顯延遲,TA累及冠狀動脈的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果。
冠狀動脈造影是冠狀動脈檢查的金標準,可顯示全程冠狀動脈受累情況。但TA患者常規(guī)不進行冠狀動脈造影,因此可能會低估TA中冠狀動脈受累發(fā)生率[16]。超過一半的患者檢查出冠狀動脈病變,而與臨床癥狀和疾病活動無關(guān),多表現(xiàn)為冠狀動脈開口處或分叉部狹窄。造影為有創(chuàng)檢查,輻射劑量較大,兒童和孕婦不適用,不能作為定期檢查方案。
TA患者以高血壓心臟病最多見,超聲表現(xiàn)為左心室心肌對稱性增厚,嚴重者左心室收縮、舒張功能減低。炎癥影響瓣膜的患者表現(xiàn)為主動脈根部擴張,主動脈瓣和二尖瓣反流。心臟異常被認為與TA預(yù)后不良有關(guān)。因此,早期診斷和準確分期對選擇合適的治療方法至關(guān)重要。
超聲心動圖利用主動脈短軸切面,可以較清晰的觀察到冠狀動脈開口及左冠狀動脈分叉為左前降支、左回旋支起始部的管徑大小。冠狀動脈擴張的診斷標準:<5歲者冠狀動脈內(nèi)徑>3.0 mm,≥5歲者冠狀動脈內(nèi)徑>4.0 mm,或者任一段冠狀動脈內(nèi)徑是鄰近處的1.5倍。超聲心動圖對冠狀動脈遠端狹窄顯示有局限性,對冠狀動脈瘤檢出率較高,但超聲檢查結(jié)果受操作者手法、機器分辨率、患者透聲窗等影響較大。
對于不引起冠狀動脈明顯狹窄的患者,應(yīng)用超聲新技術(shù)有助于早期提示TA患者左心室收縮功能的變化情況,方便定期隨訪。如應(yīng)用組織運動二尖瓣環(huán)位移自動追蹤技術(shù)具有省時、準確、圖像質(zhì)量依賴性小的優(yōu)點[17]。二維斑點追蹤技術(shù)分析心肌應(yīng)變,可以較早的敏感判斷左心室收縮功能的變化,冠狀動脈缺血患者心肌縱向應(yīng)變及圓周應(yīng)變均減低,提示進行臨床早期干預(yù),但要求圖像質(zhì)量較佳。
心臟MRI的優(yōu)勢在于它是一種無創(chuàng)且無輻射的成像形式,可以重復(fù)評價存活心肌和心肌灌注情況,提示臨床冠狀動脈受累對心肌的影響。腺苷負荷的心臟MRI檢查中,可發(fā)現(xiàn)微循環(huán)灌注障礙導(dǎo)致心肌儲備不足是潛在的TA冠狀動脈受累的早期提示。磁共振延遲釓強化能夠評估并檢測小型心肌瘢痕[18],表現(xiàn)為心肌內(nèi)出現(xiàn)晚期釓增強表現(xiàn),還可評估心肌組織特征和心功能,具有更高的準確性和可重復(fù)性。心臟MRI在檢測小面積梗死方面,其空間分辨率要比單光子發(fā)射計算機斷層掃描更高。PET/MRI是一項全新的技術(shù),兼顧了2種檢查方式的優(yōu)點,既對炎性病變敏感,又可觀察心肌變化情況,但價格昂貴,診斷仍需大數(shù)據(jù)研究支持。
18F-FDG PET/CT被廣泛用于惡性和炎癥性疾病,也可用于評估炎癥性冠狀動脈病變,可檢測活動性血管炎并監(jiān)測疾病活動性,靈敏度很高[19]。它對血管重建、炎性浸潤出現(xiàn)異常攝取,但對微小血管分辨率較低,且價格昂貴,對TA患者應(yīng)用率不高。
目前,臨床上常用C反應(yīng)蛋白和紅細胞沉降率評估TA,判斷活動性,但缺乏特異度,易受其他感染影響。高敏感性C反應(yīng)蛋白水平是TA合并冠狀動脈受累的可能獨立危險因素?;|(zhì)金屬蛋白酶和正五聚蛋白-3被認為是新的生物標志物,在評估TA活動性方面具有更高的敏感度。其中,正五聚蛋白-3是靈敏度和特異度均較高的指標,且不受糖皮質(zhì)激素的影響[20],可以作為內(nèi)科治療后定期觀察的指標。
1988年ISHIKAWA首次提出TA的診斷標準,而1995年KIKUCHI等[21]對診斷標準進行了調(diào)整。主要指標:(1)累及左鎖骨下動脈中段;(2)右鎖骨下動脈中段受累;(3)特征性體征和癥狀持續(xù)至少約1個月。次要指標:(1)紅細胞沉降率升高;(2)頸動脈壓痛;(3)主動脈瓣關(guān)閉不全;(4)肺動脈受累;(5)左頸總動脈中段受累;(6)頭臂干動脈遠段受累;(7)胸段降主動脈受累;(8)腹主動脈受累;(9)冠狀動脈受累;(10)高血壓:持續(xù)性肱動脈血壓>140/90 mmHg,或下肢血壓>160/90 mmHg。出現(xiàn)2個主要指標或1個主要指標和2個次要指標或4個次要指標,提示TA的可能性較高。該診斷標準較復(fù)雜,目前臨床采用的多為1990年美國風(fēng)濕病協(xié)會[22]提出的診斷標準,共6項:(1)年齡≤40歲;(2)患側(cè)肢體間斷性運動乏力;(3)一側(cè)或雙側(cè)肱動脈搏動減弱;(4)雙側(cè)上肢血壓收縮期相差>10 mmHg;(5)主動脈或鎖骨下動脈聽診雜音;(6)造影提示主動脈極其分支狹窄甚至閉塞,并除外動脈粥樣硬化等原因所致。符合以上6項中的3項可診斷本病。
由于傳統(tǒng)的危險因素,很難將與慢性血管炎癥有關(guān)的動脈粥樣硬化與老年患者的動脈粥樣硬化區(qū)分開。在具有多種冠狀動脈粥樣硬化性心臟病危險因素的老年患者中,冠狀動脈炎可作為全身性血管炎的初始表現(xiàn)。冠狀動脈造影均可表現(xiàn)為冠狀動脈狹窄,動脈粥樣硬化患者年齡大,飲食多油脂,可合并高血壓,但TA患者雙側(cè)上肢血壓可不同。
必須將TA與巨細胞性動脈炎區(qū)別開,后者與自身抗原、細胞介導(dǎo)的自身免疫有關(guān)。TA和巨細胞性動脈炎可能涉及共同的動脈部位,但是癥狀不同,巨細胞性動脈炎患者咀嚼肌運動停頓、下肢跛行、視覺癥狀和失明的患病率更高。TA和巨細胞性動脈炎的主要區(qū)別在于發(fā)病年齡。巨細胞性動脈炎常發(fā)生在>50歲的患者,且隨年齡增加患病率升高[3]。
川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征,常有黏膜皮損、淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱等病史,小兒常累及冠狀動脈。TA冠狀動脈的改變與川崎病類似,超聲心動圖鑒別困難,需結(jié)合其他臨床癥狀。當發(fā)現(xiàn)小兒冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤時,應(yīng)注意結(jié)合病史排除川崎病。
糖皮質(zhì)激素對于控制活動性炎癥和預(yù)防并發(fā)癥至關(guān)重要,可以有效減少在TA活動期接受血管重建的患者發(fā)生心血管不良事件。糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺通常作為主要的治療方案,它們通過抑制某些與炎癥有關(guān)的因素,有效控制全身炎癥。但已有研究[23]發(fā)現(xiàn),在接受環(huán)磷酰胺治療的大部分TA患者中血管壁厚度持續(xù)增加,而且糖皮質(zhì)激素無法逆轉(zhuǎn)已有的冠狀動脈狹窄。
對于沒有遠端冠狀動脈病變的狹窄,經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)是理想的治療方法,但修補材料和長期結(jié)果仍存在爭議。盡管冠狀動脈旁路移植術(shù)(cardiac artery bypass grafting,CABG)是冠狀動脈狹窄的最常見治療方法,但炎性增厚和脆弱的主動脈壁使其難以吻合移植物的近端部位,晚期移植物閉塞是令人關(guān)注的問題,當升主動脈出現(xiàn)明顯的鈣化時,傳統(tǒng)的CABG并不是最佳選擇。由于主動脈和鎖骨下動脈會同時出現(xiàn)炎癥,因此有時不建議使用乳內(nèi)動脈,臨床上TA患者常使用大隱靜脈移植。OISHI等[24]采用股動脈成功修復(fù)了TA冠狀動脈狹窄,與大隱靜脈易再狹窄及心包易鈣化相比,股動脈貼片具有足夠的厚度與彈性,經(jīng)長期隨訪觀察,結(jié)果令人滿意。
經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary interventional,PCI)已成為治療繼發(fā)于TA的冠狀動脈病變的替代選擇,但長期結(jié)果不太滿意,支架內(nèi)再狹窄是PCI的一個主要問題。因此,TA合并冠狀動脈狹窄的患者盡管進行了藥物治療,CABG仍優(yōu)于PCI,但PCI與CABG在改善穩(wěn)定期患者預(yù)后方面相似。在TA活動期應(yīng)避免冠狀動脈血運重建,但對于必須進行緊急血運重建的患者,活動期CABG較PCI更可取。
免疫抑制劑和生物制劑似乎是實現(xiàn)和維持糖皮質(zhì)激素難治性TA患者癥狀緩解的有前途的治療選擇。具有HLA-B52等位基因的患者對免疫抑制劑反應(yīng)的概率較小,可能需要用生物制劑進行治療。IL-6因為可以滲透局部血管組織并促進各種免疫細胞的活化,被認為是治療TA的潛在靶標,IL-6受體拮抗劑妥珠單抗是一種人單克隆抗體,可通過阻斷IL-6受體來阻斷IL-6的作用。妥珠單抗可顯著降低TA冠狀動脈受累患者的紅細胞沉降率和C反應(yīng)蛋白,升高TA患者的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯的水平,雖未改變與脂質(zhì)相關(guān)的心血管風(fēng)險,但可顯著降低糖皮質(zhì)激素的劑量。此外,PAN等[25]的研究首次表明,妥珠單抗可改善TA冠狀動脈受累患者的影像學(xué)表現(xiàn)。
心肌缺血是TA死亡的原因之一。因此,早期發(fā)現(xiàn)冠狀動脈受累,特別是在冠狀動脈閉塞之前,對降低TA患者的死亡率起很大作用。目前尚不明確TA缺血性心肌損害是由TA特定炎性心臟受累還是阻塞性冠狀動脈疾病引起的,需進行進一步研究。