劉麗冰 王思慧 劉紅 傅萍

目前，慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）的患病率呈上升趨勢，其中IgA腎病是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病。IgA腎病是指腎小球系膜區(qū)以IgA或IgA沉積為主，伴或不伴其他類型免疫球蛋白及補(bǔ)體在腎小球系膜區(qū)沉積的原發(fā)性腎小球疾病，臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿或無癥狀性血尿、蛋白尿，可伴有不同程度的水腫、高血壓及腎功能損害。此病在青少年中發(fā)病率最高[1]，患者通常在疾病進(jìn)展至終末期腎病時需要透析治療。女性患者育齡期與IgA腎病發(fā)病高峰期存在高度重合，故妊娠合并IgA腎病是一個值得關(guān)注的問題。本文就妊娠合并IgA腎病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 妊娠期腎臟變化

妊娠期間，為維持孕婦健康和胎兒發(fā)育的需要，孕婦腎臟會發(fā)生一系列變化。如腎臟體積顯著增加，腎集合系統(tǒng)擴(kuò)張，其擴(kuò)張除了激素影響外，還有子宮擴(kuò)大壓迫骨盆邊緣從而導(dǎo)致解剖結(jié)構(gòu)變化，同時腎小球和腎小管功能也發(fā)生變化[2]。妊娠期間腎臟的生理變化可能主要由循環(huán)血量的變化引起[3]。正常妊娠時腎血管呈擴(kuò)張狀態(tài)，從孕早期開始，腎血管舒張，血容量增加40%以上，導(dǎo)致腎小球濾過率增加超過50%，至妊娠中期達(dá)到高峰，使體內(nèi)的代謝產(chǎn)物排出增加。在正常腎臟中，妊娠超濾發(fā)生沒有產(chǎn)生腎小球內(nèi)壓力的變化，故女性在妊娠期間經(jīng)歷的超濾對正常腎臟而言是無礙的[2]。而患有CKD的婦女，其腎臟因已存在不同程度的損害，妊娠會增加其腎臟負(fù)擔(dān)，甚至可能揭露或惡化先前存在的腎臟疾病。妊娠期間高血壓和超濾的存在可能會損害腎小球，血壓升高，入球動脈的反復(fù)收縮和擴(kuò)張，損傷腎小球動脈和毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞。這些因素引起腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的水腫改變，腎小球系膜細(xì)胞的滲透以及局灶節(jié)段性腎小球的局部缺血[4]。由于妊娠期腎小球超濾的存在，血清肌酐和尿素氮水平相對降低，故女性患者妊娠期即使腎功能還在正常范圍內(nèi)，也不能排除腎臟損害的發(fā)生。

據(jù)報道，3%的20～39歲育齡期婦女存在輕度腎功能不全伴持續(xù)性蛋白尿[5-6]。約1/150育齡期女性存在腎小球濾過率＜60 ml/（min·1.73 m2）的CKD 3～5期，但由于生育力下降和早期流產(chǎn)率增加，這些婦女的妊娠較少見[6]。有研究認(rèn)為在妊娠前腎功能保持或接近正常的女性中妊娠通?？梢猿晒4]，但另一些研究則表明這些女性中發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險仍較高[7-8]。妊娠合并IgA腎病的診治和管理成為婦產(chǎn)科與腎病科共同面臨的挑戰(zhàn)。

2 妊娠對IgA腎病進(jìn)展預(yù)后的影響

早期普遍認(rèn)為CKD患者的腎臟因無法適應(yīng)妊娠相關(guān)的生理變化從而導(dǎo)致腎功能惡化，現(xiàn)有研究表明妊娠并不一定影響IgA腎病患者的腎臟預(yù)后和生存[9]。改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease improving global outcomes,KDIGO）指南的CKD分期主要適用于孕前評估，如何正確評估妊娠期腎臟病情變化從而采取有效治療措施是一個亟待解決的問題。孕前腎功能是導(dǎo)致妊娠期腎臟疾病進(jìn)展與否的關(guān)鍵因素。研究表明，孕前腎功能若正?；蚪咏?，妊娠不會改變腎病的預(yù)后進(jìn)展[10]。但在中重度腎功能不全患者中，妊娠及分娩是導(dǎo)致腎病進(jìn)展的一個危險因素[3]。

一項關(guān)于妊娠期IgA腎病腎臟預(yù)后Meta分析發(fā)現(xiàn)，與患有IgA腎病的非孕婦相比，妊娠并未加速CKD 1～3期IgA腎病孕婦的腎病惡化[11]。另有研究顯示CKD 1～2期妊娠并不增加IgA腎病患者腎臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險，但CKD 3期患者的妊娠則會加速腎功能惡化。而CKD 3～4期患者的妊娠則可能導(dǎo)致腎小球濾過率下降更快和腎病進(jìn)展事件發(fā)生率增加。在腎小球濾過率＜60 ml/（min·1.73 m2）的患者中，妊娠后其腎小球濾過率下降速度幾乎是雙倍，并且發(fā)展為終末期腎病或腎小球濾過率下降30%的風(fēng)險也增加了5倍以上。從CKD 2～3期，妊娠對腎臟疾病進(jìn)展的影響顯著增加，發(fā)展為腎衰竭的風(fēng)險從1.3倍增至5倍[12]。另一項研究則是將界限定于腎小球濾過率＜45 ml/（min·1.73 m2），在CKD 3期腎小球濾過率≥45 ml/（min·1.73 m2）中，妊娠合并IgA腎病患者在分娩后5年的腎功能與基線功能相比沒有顯著降低，與非妊娠患者相似。因此認(rèn)為CKD 3期的妊娠不算是腎功能不全的危險因素。但腎小球濾過率＜45 ml/（min·1.73 m2）的患者5年后即使沒有妊娠，也顯示腎小球濾過率惡化。據(jù)此推斷導(dǎo)致腎病進(jìn)展的不是妊娠而是基礎(chǔ)腎功能過低[3]。但是由于CKD晚期女性患者妊娠相關(guān)研究報道較少，因此不能得出全面的結(jié)論。

由于血容量擴(kuò)張、超濾和腎小球基底膜通透性增加，妊娠期女性血清肌酐、尿素氮和尿酸的水平會略低于非妊娠期，血清肌酐濃度通常在45～65 μmol/L[9]，所以大多數(shù)專家認(rèn)為妊娠期肌酐＞80 μmol/L是異常的[8]。Williams等[5]的研究提示妊娠后血清肌酐若＞124 μmol/L，則其腎功能下降的風(fēng)險將明顯增加，妊娠結(jié)局也欠理想。Smith等[13]和Pell等[14]將妊娠期腎功能不全的程度根據(jù)血清肌酐區(qū)分：71 μmol/L≤血清肌酐≤132 μmol/L 為輕度腎損傷，132 μmol/L＜血清肌酐＜265 μmol/L為中度損傷，血清肌酐≥265 μmol/L為嚴(yán)重?fù)p傷。由此可見，肌酐是妊娠期評估腎臟病情的重要指標(biāo)，但如何利用肌酐水平評估病情尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

此外，蛋白尿是評估腎病進(jìn)展預(yù)后的另一重要因素。由于腎小球濾過率增加，妊娠期間蛋白質(zhì)排泄增加，非妊娠期尿蛋白為60～90 mg/d，妊娠期升至180～250 mg/d[15]，正常上限約300 mg/d[2]。這對正常腎臟而言是無礙的，但可能對腎臟病患者的腎功能產(chǎn)生負(fù)面影響。有基礎(chǔ)腎臟疾病的女性，尿蛋白可能從妊娠一開始就顯著增加[16]。大量證據(jù)表明尿蛋白排泄率是IgA腎病患者腎臟不良預(yù)后的強(qiáng)預(yù)測因子[17]。也有研究證實蛋白尿與產(chǎn)后母親腎臟結(jié)局惡化顯著相關(guān)[18]，受孕時的蛋白尿與產(chǎn)后母體腎小球濾過率的快速下降呈獨立相關(guān)[19]。研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者中妊娠女性比未妊娠女性的基礎(chǔ)蛋白尿水平更高，妊娠組基線中位蛋白尿高于非妊娠組（蛋白排泄量1.0 g/d比0.5 g/d，P＜0.05）。但分娩后隨著時間的推移，可在妊娠組中觀察到蛋白尿的顯著降低，妊娠組蛋白尿減少率高于非妊娠組，可能是因為妊娠組在孕期堅持治療而得到了更好的結(jié)果[17]。妊娠期嚴(yán)重的蛋白尿（＞1 g/d）和低白蛋白水平可能也是未受控制的腎臟疾病活動的結(jié)果，通常還會由于先兆子癇等妊娠期疾病復(fù)雜化并加重，導(dǎo)致預(yù)后不理想[1]。因大多數(shù)抗蛋白尿藥物在妊娠期間是禁用的，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑，故控制孕婦的蛋白尿具有一定難度[19]。

高血壓被認(rèn)為是CKD患者不良預(yù)后的一個重要預(yù)測因素。正常妊娠期間，盡管腎小球濾過率和血流量均增加，但不會發(fā)生腎小球性高血壓。因為腎臟出球和入球小動脈的擴(kuò)張和腎血流量的增加比腎小球濾過率的增加更多，使濾過率降低[20]。但對于腎功能不全患者，妊娠期每增加一個腎單位就會發(fā)生過濾，這種腎單位丟失后的適應(yīng)性反應(yīng)導(dǎo)致腎小球性高血壓和繼發(fā)性腎小球硬化伴進(jìn)行性腎功能衰退[21]。一項分析發(fā)現(xiàn)12例受孕前血壓控制良好的女性其在妊娠期間都需要治療高血壓[22]。妊娠期不受控制的高血壓和中度或重度腎功能不全將導(dǎo)致腎功能快速惡化[23]。

一項分析發(fā)現(xiàn)IgA腎病妊娠期婦女和未妊娠婦女腎臟總體結(jié)局無顯著性差異，認(rèn)為妊娠與患者的腎臟預(yù)后無顯著相關(guān)性[24]。他們認(rèn)為妊娠本身并沒有導(dǎo)致腎病惡化，但是復(fù)雜的妊娠常因伴有許多不利的產(chǎn)科并發(fā)癥，而導(dǎo)致腎功能下降。這些并發(fā)癥與IgA腎病患者的預(yù)后不良有關(guān)，尤其是那些具有潛在危險因素的患者，比如確定的腎功能不全、明顯的蛋白尿和高血壓。這些并發(fā)癥主要表現(xiàn)為妊娠期間eGFR下降，表示在懷孕過程中面對血液動力學(xué)的生理變化，腎臟不能很好地適應(yīng)[13-14，25-26]。妊娠對IgA腎病婦女腎臟結(jié)局的影響可能因產(chǎn)科并發(fā)癥的存在而有不同轉(zhuǎn)歸。

導(dǎo)致患者妊娠后腎臟預(yù)后較差的機(jī)制有很多。首先可能是因為妊娠并發(fā)癥的發(fā)生和腎病的進(jìn)展有共同的危險因素[8，27-28]，大部分不良妊娠結(jié)局的婦女有基礎(chǔ)影響因素，如妊娠期高血壓或明顯的蛋白尿，而這些具有高危因素的婦女更有可能經(jīng)歷妊娠并發(fā)癥和腎病進(jìn)展。其次，面對IgA腎病婦女妊娠，即使多種危險因素已進(jìn)行調(diào)整，但是其中的作用關(guān)系仍然存在，因為超濾的存在，可能會出現(xiàn)患有妊娠并發(fā)癥的女性已出現(xiàn)腎功能下降但臨床數(shù)據(jù)不明顯的情況。據(jù)此推測，妊娠期間，若因血流動力學(xué)改變不能很好適應(yīng)腎臟變化而未能維持安全妊娠，則可能已經(jīng)提示患者的亞臨床腎功能不全。而沒有發(fā)生妊娠并發(fā)癥在某種程度上可能也說明了腎臟疾病的相對穩(wěn)定狀態(tài)，從而提示一個相對良好的預(yù)后。另外也不能排除妊娠期間的并發(fā)癥可能已經(jīng)直接損害腎臟的可能性[24]。

據(jù)上述，IgA腎病患者妊娠是否對腎病進(jìn)展預(yù)后產(chǎn)生影響主要取決于患者本身基礎(chǔ)腎功能。在腎功能正?；蚧菊５腃KD 1～2期患者中，妊娠不會導(dǎo)致腎病進(jìn)展，但在腎功能中度及重度不全的如CKD 3期及以上患者中，腎病惡化加速，導(dǎo)致腎病進(jìn)展的不是妊娠而是本身的基礎(chǔ)腎功能過低。蛋白尿和高血壓是預(yù)測腎病進(jìn)展的重要因素，產(chǎn)科并發(fā)癥也將影響腎病的不同轉(zhuǎn)歸。

3 IgA腎病對妊娠母胎結(jié)局的影響

盡管大量研究表明在腎功能正?；蚧菊５腃KD 1～2期IgA腎病女性患者中，妊娠不會導(dǎo)致腎臟病進(jìn)展，但是IgA腎病導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險較高是毋庸置疑的。IgA腎病患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率為0%～15%[1]。Kendrick 等[29]的研究和 Piccoli等[27]報道均強(qiáng)調(diào)了CKD患者妊娠與健康者妊娠相比有更高的先兆子癇和剖宮產(chǎn)風(fēng)險，以及胎兒早產(chǎn)、生長不良、低體重出生兒以及新生兒重癥監(jiān)護(hù)等風(fēng)險[30]。一項系統(tǒng)評價提示，與低風(fēng)險人群相比，IgA腎病患者發(fā)生子癇前期和妊娠期高血壓的可能性更大，早產(chǎn)風(fēng)險約為3倍，低出生體重新生兒風(fēng)險約為2倍[10]。

患者CKD分期、蛋白尿和高血壓的嚴(yán)重程度是3個造成不良妊娠結(jié)局的危險因素[33]。婦女孕前處于CKD的任何階段都會影響母親和圍生兒的結(jié)局。妊娠前腎功能惡化是不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險因素，其影響包括早產(chǎn)、低出生體重、先兆子癇等[11]。不良妊娠相關(guān)結(jié)局的風(fēng)險從早期CKD階段增加，孕婦妊娠和圍生期并發(fā)癥的發(fā)生率隨著CKD分期嚴(yán)重程度而增加[29]。有報道嬰兒損失率與CKD分期密切相關(guān)：在CKD 1、2和3～4期分別為19%、23%和45%[13]。事實上，即使在CKD 1期，剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)和新生兒重癥監(jiān)護(hù)率也高于正常水平，而嚴(yán)重的先兆子癇與晚期CKD階段相關(guān)[19]，故CKD 3～5期患者懷孕十分具有挑戰(zhàn)性。

另外妊娠期蛋白尿惡化是不良妊娠結(jié)局的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)母親圍生期死亡率隨著蛋白尿量的增加而增加[32]。伴隨蛋白尿，血漿白蛋白減少，高血壓和血栓形成狀態(tài)增加，血栓、肺水腫和胎盤早剝等并發(fā)癥增加。血漿蛋白減少會導(dǎo)致血管內(nèi)容量減少和血管內(nèi)皮功能障礙，減少子宮胎盤流動，引起胎盤灌注不良，缺氧狀態(tài)和氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限和圍生期死亡[1]，并且較低的母體血漿蛋白水平會誘導(dǎo)胎兒生長受損。研究發(fā)現(xiàn)妊娠初期蛋白尿水平與隨后的妊娠并發(fā)癥和胎兒結(jié)局密切相關(guān)，尿中排泄的蛋白質(zhì)的量與嬰兒的體重線性相關(guān)，蛋白尿也被推測與先兆子癇發(fā)生相關(guān)。另有報道妊娠期間的蛋白尿是不良妊娠結(jié)局的預(yù)測因子，蛋白尿＞1 g/d的患者，無論腎小球濾過率如何，均表現(xiàn)出妊娠高血壓和低出生體重兒等結(jié)果[8]。一項回顧性研究顯示腎活檢組織學(xué)嚴(yán)重性、尿蛋白排泄和腎功能與IgA腎病患者疊加先兆子癇有關(guān)[33]。

因高血壓在CKD中常見，不穩(wěn)定的腎病病情導(dǎo)致不受控制的高血壓對母胎結(jié)局具有重大影響，故眾多IgA腎病患者需在妊娠期進(jìn)行抗高血壓治療，即使孕前血壓正常。妊娠期高血壓疾病包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期以及慢性高血壓，其嚴(yán)重影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因之一。有研究報道了孕前血壓與產(chǎn)科結(jié)果之間的關(guān)系，顯示高血壓是圍生期死亡的危險因素[11]。

眾多研究表明IgA腎病易導(dǎo)致不良母胎結(jié)局，但有Meta分析提示與狼瘡性腎炎或糖尿病腎病患者相比，IgA腎病患者的不良妊娠事件風(fēng)險相對較低[11]。

4 妊娠合并IgA腎病的管理

IgA腎病患者如果腎小球濾過率＞70ml/（min·1.73m2），妊娠前血壓正常，則腎功能不會受到影響，可以進(jìn)行正常的妊娠。但為確保腎功能沒有進(jìn)一步惡化，IgA腎病患者需選擇合適的妊娠時機(jī)，建議妊娠前至少2年需要符合以下條件：（1）腎臟疾病病情穩(wěn)定；（2）蛋白尿＜1 g/d；（3）沒有使用抗高血壓藥物時血壓＜140/90 mmHg[3]。

IgA腎病的主要治療有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑、皮質(zhì)類固醇激素、非甾體類免疫抑制劑、抗血小板藥、扁桃體切除術(shù)和激素沖擊療法等[34]。IgA腎病的最佳治療仍需探索，但激素可降低腎病進(jìn)展的風(fēng)險。一般認(rèn)為激素可以用于蛋白尿＞1 g/d，組織學(xué)嚴(yán)重性評分較高和腎小球濾過率較低的患者[3]。而關(guān)于其他免疫抑制劑治療效果是有爭議的，除了那些腎功能快速惡化的新月體IgA腎病患者，IgA腎病患者通常不建議使用免疫抑制劑。針對妊娠，建議腎活檢提示腎病處于活動期并且組織學(xué)嚴(yán)重的CKD 3期患者，在妊娠前盡早接受口服激素和抗血小板藥物治療，若治療后腎功能恢復(fù)則可計劃妊娠[3]。在妊娠的婦女中，激素劑量應(yīng)降至＜15 mg/d。還有一些患者選擇使用扁桃體切除術(shù)和激素沖擊療法，有研究顯示在分娩5年后，沒有觀察到腎功能顯著惡化[3]。

控制IgA腎病患者妊娠期蛋白尿是十分必要的。盡管血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體抑制劑被KDIGO指南推薦為控制尿蛋白的基礎(chǔ)藥物，已被廣泛用于IgA腎病患者的治療。但由于致畸性風(fēng)險增加，妊娠期間禁止使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑。對此，要重視干預(yù)措施對妊娠結(jié)局的影響，對蛋白尿患者進(jìn)行最佳血壓控制或激素治療以期降低腎病活動度而減少蛋白尿[9]。越來越多的證據(jù)支持CKD患者選擇低蛋白飲食，減少腎單位工作量，具有控制蛋白尿和超濾的潛在優(yōu)勢[20]。

為預(yù)防病情進(jìn)展或器官衰竭，患者血壓應(yīng)控制＜140/90 mmHg。妊娠期間血壓會有波動，應(yīng)密切隨訪并調(diào)整藥物劑量[35]。妊娠期中能使用的降壓藥物包括甲基多巴、硝苯地平、拉貝洛爾和利尿劑等[36]。因血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑有致畸風(fēng)險，在孕前應(yīng)停止使用[37]。

綜上所述，IgA腎病作為全球最常見的原發(fā)性腎小球疾病，因其發(fā)病高峰期與女性育齡期有高度重合而使妊娠合并IgA腎病多見。在妊娠過程中，兩者相互作用，對腎病進(jìn)展及母胎結(jié)局產(chǎn)生影響。婦產(chǎn)科及腎病科醫(yī)師應(yīng)充分告知這些患者可能存在的腎病進(jìn)展及不良母胎結(jié)局的風(fēng)險，并建議IgA腎病患者孕前咨詢和嚴(yán)格隨訪。