羅依 袁曉琳

異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤最有效的方法之一，近年來(lái)allo-HSCT技術(shù)取得了很大的進(jìn)步，但移植后復(fù)發(fā)仍是影響預(yù)后的主要因素，國(guó)際骨髓移植登記處的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，移植后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致移植100 d以后患者死亡的首要原因[1]。復(fù)發(fā)患者再緩解率低，長(zhǎng)期生存率低于20%。因此篩選復(fù)發(fā)的高危因素和優(yōu)化復(fù)發(fā)的防治策略對(duì)于移植患者十分重要。本文就血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者allo-HSCT后復(fù)發(fā)的防治進(jìn)展作一述評(píng)。

1 移植后復(fù)發(fā)高危因素

移植后復(fù)發(fā)與許多因素相關(guān)，如疾病本身的因素：不良細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)改變、移植時(shí)未達(dá)到完全緩解（complete remission,CR）、移植前微小殘留?。╩easurable residual disease，MRD）陽(yáng)性等；移植相關(guān)因素：減劑量預(yù)處理、T細(xì)胞去除等；移植后因素：移植后MRD陽(yáng)性、移植后未發(fā)生慢性移植物抗宿主?。╣raftversus-host disease,GVHD）等[2-7]。針對(duì)這些高危復(fù)發(fā)患者采取預(yù)防措施對(duì)降低復(fù)發(fā)、改善生存十分重要。

2 移植后復(fù)發(fā)預(yù)防和治療

防治移植后復(fù)發(fā)主要通過(guò)移植前降低腫瘤負(fù)荷和移植后增強(qiáng)移植物抗白血?。╣raft versus leukemia，GVL）效應(yīng)兩個(gè)方面來(lái)實(shí)現(xiàn)。

2.1 移植前預(yù)防策略

2.1.1 供者選擇 目前國(guó)際上仍普遍認(rèn)為親緣同胞全相合供者為allo-HSCT的首選。隨著單倍體移植（haploidentical hematopoietic stem cell transplantation,haplo-HSCT）越來(lái)越多地被應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其療效也得到了廣泛的認(rèn)可，尤其在高危復(fù)發(fā)患者中有明顯優(yōu)勢(shì)。Chang等[8-9]報(bào)道，移植前MRD陽(yáng)性的急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）或急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）患者接受haplo-HSCT比同胞全相合移植有更低的復(fù)發(fā)率和更高的總體生存（overall survival，OS）率，提示 haplo-HSCT有更強(qiáng)的GVL效應(yīng)。本中心既往研究數(shù)據(jù)也顯示在高危患者中，haplo-HSCT有更好的GVL效應(yīng)，5年復(fù)發(fā)率在半相合、非親緣和同胞全相合HSCT中分別為15.4%、28.2%和49.9%[10]。單倍體移植是否可以作為高?；颊叩氖走x供者，還需要進(jìn)一步大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

2.1.2 優(yōu)化預(yù)處理方案 國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明強(qiáng)化預(yù)處理方案治療難治復(fù)發(fā)急性白血病可降低復(fù)發(fā)率[11-15]。歐洲骨髓移植登記協(xié)作組（European Group for Blood and Marrow Transplantation，EBMT）急性白血病工作組報(bào)道了265例中高危AML患者接受氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+安吖啶（FLAMSA方案）序貫減劑量預(yù)處理，2年復(fù)發(fā)率和無(wú)病生存（disease free survival，DFS）率分別為22.8%和52.8%[11]。Xiao等[15]報(bào)道的一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示難治復(fù)發(fā)AML患者接受含克拉屈濱的挽救性化療序貫清髓性預(yù)處理，移植后2年復(fù)發(fā)率為29.8%，2年OS率為56.5%，且無(wú)免疫恢復(fù)延遲或感染率增加。一項(xiàng)多中心、Ⅱ期臨床研究顯示難治復(fù)發(fā)AML患者接受含氯法拉濱的預(yù)處理化療橋接挽救性移植，顯著提高移植后生存率，2年OS率為43%，移植后CR患者2年DFS率為52%[12]。雖然增加預(yù)處理強(qiáng)度會(huì)增強(qiáng)對(duì)白血病細(xì)胞殺傷作用，減少移植后復(fù)發(fā)，但過(guò)度增強(qiáng)預(yù)處理強(qiáng)度可能會(huì)增加治療相關(guān)死亡，對(duì)于高危復(fù)發(fā)患者還需結(jié)合其他手段來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。

2.2 移植后防治策略 根據(jù)干預(yù)時(shí)機(jī)的不同，移植后的復(fù)發(fā)防治主要包括基于MRD的預(yù)防、搶先干預(yù)和復(fù)發(fā)后治療3個(gè)部分。

2.2.1 減停免疫抑制劑 高危復(fù)發(fā)患者移植后早期減停免疫抑制劑可增強(qiáng)GVL效應(yīng)，降低復(fù)發(fā)率[16]。一旦血液學(xué)復(fù)發(fā)后單純停用免疫抑制劑，其再誘導(dǎo)緩解率低，常需聯(lián)合化療、供者淋巴細(xì)胞輸注（donor lymphocyte infusion，DLI）、二次移植等治療。

2.2.2 DLIDLI可誘導(dǎo)GVL效應(yīng)，目前已被廣泛用于allo-HSCT后復(fù)發(fā)的防治。EBMT的資料顯示高危AML患者移植后接受預(yù)防性DLI的5年OS率明顯優(yōu)于對(duì)照組（69.8%比40.2%），而在ALL和低危AML患者中預(yù)防性DLI并未帶來(lái)獲益[17]。Yan等[18]報(bào)道的一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示，難治復(fù)發(fā)急性白血病接受預(yù)防DLI和基于MRD的多次DLI可降低復(fù)發(fā)率、改善生存，3年復(fù)發(fā)率和DFS率分別為32.4%和50.3%。本中心報(bào)道高危急性白血病患者h(yuǎn)aplo-HSCT后行預(yù)防DLI與未預(yù)防DLI組相比，顯著改善生存，5年OS率為69.9%和51.4%，5年DFS率為66.5%和45.2%[19]。一項(xiàng)納入814例急性白血病或骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）研究，移植后 MRD 陽(yáng)性患者搶先性DLI可獲得與MRD陰性患者相似生存，3年DFS率分別為56%和62%[20]。但對(duì)移植后血液學(xué)復(fù)發(fā)患者DLI療效有限，一項(xiàng)回顧性研究納入418例移植后復(fù)發(fā)AML患者，接受DLI治療2年OS率僅為25%，獲得CR患者2年再?gòu)?fù)發(fā)率49%[21]。

2.2.3 干擾素α（interferon-α,IFN-α） IFN-α可調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能，增強(qiáng)GVL效應(yīng)。Mo等[22]報(bào)道的前瞻性研究分析107例急性白血病患者allo-HSCT后MRD陽(yáng)性接受IFN-α治療，2年復(fù)發(fā)率11.5%，2年OS率為87.4%，提示IFN-α可以使allo-HSCT后MRD陽(yáng)性患者獲益。對(duì)搶先性DLI干預(yù)后MRD未轉(zhuǎn)陰的患者，IFN-α也可作為一種有效的治療方法[23]。

2.2.4 靶向藥物 allo-HCT后可以采用靶向藥物進(jìn)行維持治療或MRD陽(yáng)性搶先治療預(yù)防血液學(xué)復(fù)發(fā)。

對(duì)于費(fèi)城染色體（philadelphia chromosome，Ph）陽(yáng)性ALL患者，移植后接受預(yù)防或搶先性伊馬替尼治療組與非伊馬替尼組相比5年復(fù)發(fā)率顯著降低（10.2%比 33.1%），DFS率明顯改善（81.5% 比 33.5%）[24]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較伊馬替尼在移植后預(yù)防性和搶先性治療，結(jié)果顯示預(yù)防性和搶先性治療均可使患者獲持續(xù)緩解，兩組患者復(fù)發(fā)率和OS率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[25]。但也有研究表明預(yù)防性酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）可能會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這可能與其存在免疫抑制作用而影響GVL效應(yīng)或者長(zhǎng)期藥物暴露導(dǎo)致TKIs耐藥有關(guān)[26-28]。二代或三代TKIs如尼洛替尼、達(dá)沙替尼和普納替尼單藥或聯(lián)合DLI、化療等在移植后復(fù)發(fā)防治方面也取得一定療效[29]。EBMT急性白血病工作組推薦TKIs在移植后MRD陰性維持治療，或在MRD陽(yáng)性時(shí)搶先性治療預(yù)防血液學(xué)復(fù)發(fā)[30]。

對(duì)于FMS樣酪氨酸激酶3基因（fms-like tyrosine kinase3 gene，F(xiàn)LT3）突變AML患者，移植后可采用FLT3抑制劑改善生存[31]。德國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照多中心研究，83例患者在移植后60～100 d開(kāi)始接受索拉非尼維持治療或安慰劑至移植后24個(gè)月，索拉非尼組2年DFS率為85.0%，而安慰劑組為53.3%[32]。Xuan等[33]一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果證實(shí)索拉非尼維持治療可降低復(fù)發(fā)率且耐受性良好，2年復(fù)發(fā)率為11.9%，而對(duì)照組為31.6%。對(duì)于移植后血液學(xué)復(fù)發(fā)患者，挽救性化療聯(lián)合索拉非尼患者的長(zhǎng)期生存明顯優(yōu)于非索拉非尼治療患者[34]。米哚妥林是一種多重酪氨酸激酶受體抑制劑，Maziarz等[35]報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期、隨機(jī)對(duì)照研究，米哚妥林維持治療組和對(duì)照組各納入30例首次完全緩解時(shí)接受allo-HSCT的患者，2年DFS率分別為85%和76%，米哚妥林維持治療可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低40%。

其他新的靶向藥物如異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1/2抑制劑在伴有IDH1/2突變難治復(fù)發(fā)AML中顯示良好的安全性和有效性，但在allo-HSCT后復(fù)發(fā)防治效果尚需進(jìn)一步研究。

2.2.5 去甲基化藥物 去甲基化藥物目前已被廣泛用于髓系腫瘤治療，在allo-HSCT后復(fù)發(fā)防治中也取得較好療效。研究表明AML或MDS患者移植后接受阿扎胞苷（azacitidine，AZA）維持治療是安全可行的，可改善患者預(yù)后[36-37]。Vij等[37]報(bào)道一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，高危MDS或老年AML患者allo-HSCT后采用AZA[32mg/（m2·d）×5 d]維持治療，2年的OS率和DFS率分別為45.7%和41.2%。德國(guó)RELAZA2研究顯示搶先性AZA治療[75 mg/（m2·d）×7 d]可有效預(yù)防或極大地延緩MRD陽(yáng)性患者血液學(xué)復(fù)發(fā)，1年DFS率和OS率為46%和75%[38]。另有研究顯示AZA聯(lián)合DLI作為移植后AML/MDS維持治療，2年DFS率達(dá)65.5%[39]。

Pusic 等[40]報(bào)道移植后地西他濱（decitabine，Dec）用于維持治療能有效預(yù)防復(fù)發(fā)，劑量爬坡試驗(yàn)顯示10 mg/（m2·d）是最佳劑量。Gao等[41]一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)高危AML患者移植后應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合小劑量Dec[5 mg/（m2·d）×5 d]維持治療，與對(duì)照組相比2年復(fù)發(fā)率顯著降低（15.0%比38.3%）[41]。近期有研究報(bào)道移植后血液學(xué)復(fù)發(fā)采用去甲基化藥物聯(lián)合B細(xì)胞白血病/淋巴瘤2（B-cell leukemia/lymphoma-2，BCL-2）抑制劑治療可獲再次緩解[42]。

2.2.6 組蛋白去乙酰化酶抑制 帕比司他（panobinostat，PAN）是一種高效、非選擇性的組蛋白去乙?；敢种苿哂锌拱籽『兔庖哒{(diào)節(jié)的作用，也被用于allo-HSCT后AML治療[43-44]。一項(xiàng)多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示高危AML/MDS患者移植后PAN維持治療，2年OS率和DFS率分別為81%和75%，2年復(fù)發(fā)率為20%，中重度慢性GVHD發(fā)生率為29%，表明高危AML/MDS移植后PAN維持治療可降低復(fù)發(fā)率且不增加GVHD發(fā)生率[44]。Kalin等[43]一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示PAN聯(lián)合預(yù)防性DLI可有效降低高危AML/MDS患者移植后復(fù)發(fā)率。

2.2.7 化療 移植后復(fù)發(fā)再誘導(dǎo)化療緩解率＜30%，2年OS率低于10%，預(yù)后極差[45]。既往文獻(xiàn)顯示再誘導(dǎo)化療結(jié)合DLI與單純化療組相比CR率顯著提高（64.0% 比 12.5%），OS率明顯改善（1年OS率：36%比0%）[46]。

2.2.8 二次移植 二次移植是治療allo-HSCT后復(fù)發(fā)的重要治療手段，使復(fù)發(fā)患者獲長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)[47-48]。二次移植供者選擇目前尚有爭(zhēng)議。EBMT最近一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)于復(fù)發(fā)AML患者無(wú)論是否更換供者，總體預(yù)后相似，采用同一供者、更換為不同全相合供者或單倍體供者，2年 DFS率分別為 23.5%、23.7%和21.8%，顯示單倍體供者可作為二次移植的替代供者[49]。Imus等[50]報(bào)道二次移植選擇與首次移植不同的人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)半相合位點(diǎn)供者，長(zhǎng)期生存率提高。對(duì)于移植后早期復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)后未能緩解患者，二次移植并不能夠改善生存[51]。

2.2.9 新型免疫療法

2.2.9.1 嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cells,CART） CART可靶向腫瘤細(xì)胞表面抗原從而清除腫瘤細(xì)胞，已成為目前治療難治復(fù)發(fā)B淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤最有希望的方法之一[52-53]。本中心報(bào)道的一項(xiàng)回顧性研究顯示，難治復(fù)發(fā)ALL接受CD19-CART橋接haplo-HSCT患者OS和DFS顯著優(yōu)于未橋接移植患者；移植前MRD陰性患者復(fù)發(fā)率顯著低于移植前MRD陽(yáng)性者；表明難治復(fù)發(fā)ALL患者CD19-CART治療達(dá)到MRD陰性后接受haplo-HSCT可顯著降低復(fù)發(fā)率，改善生存[54]。Zhang等[55]報(bào)道難治復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血?。╝cute B-lymphoblastic leukemia,B-ALL）在CART誘導(dǎo)緩解后快速橋接移植，1年OS達(dá)87.7%。北京大學(xué)血液病研究所報(bào)道移植后MRD陽(yáng)性或血液學(xué)復(fù)發(fā)的B-ALL患者，在DLI治療無(wú)效后接受供者來(lái)源CD19-CART，可使83%的患者達(dá)到MRD陰性CR[56-57]。Zhang等[58]報(bào)道多中心研究納入43例移植后復(fù)發(fā)B-ALL患者，接受供者來(lái)源CD19-CART，CR率79%，2例患者并發(fā)≤Ⅱ度急性GVHD，1年OS率和DFS率為43%，≥3度細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為16%。有研究報(bào)道采用靶向CD19和CD22的雙靶點(diǎn)CART具有誘導(dǎo)長(zhǎng)期緩解潛力[59]。針對(duì)其他靶點(diǎn)如CD7、CD33、CD123等以及多靶點(diǎn)CART目前也正在被研究中。

2.2.9.2 抗體藥物 博納吐單抗是一種雙特異性T細(xì)胞銜接抗體，可連接CD19+B淋巴細(xì)胞與CD3+T細(xì)胞，介導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶解，可用于治療難治復(fù)發(fā)ALL、慢性淋巴細(xì)胞白血病或非霍奇金淋巴瘤。難治復(fù)發(fā)Ph陰性B-ALL經(jīng)博納吐單抗誘導(dǎo)緩解后接受allo-HSCT，1年 OS率達(dá) 70.7%[60]。Stein 等[61]報(bào)道一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，64例Ph陰性 B-ALL患者移植后復(fù)發(fā)接受博納吐單抗治療，45%患者治療2個(gè)周期獲CR，1年和3年OS率分別為36%和18%，表明博納吐單抗可作為難治復(fù)發(fā)B-ALL的有效治療手段。

奧英妥珠單抗（inotuzumab ozogamicin，IO）是一種靶向CD22的抗體藥物偶聯(lián)物，用于治療難治復(fù)發(fā)BALL。INO-VATE ALLⅢ期臨床研究結(jié)果顯示IO組CR率明顯優(yōu)于化療組（73.8% 比30.9%），IO治療達(dá)到CR后橋接allo-HSCT的2年OS率明顯優(yōu)于未橋接移植患者（39.4% 比 13.1%）[62]。采用IO治療需考慮其潛在的肝毒性，尤其是肝竇阻塞綜合征發(fā)生率較高，其在移植后應(yīng)用尚需進(jìn)一步研究。

吉妥珠單抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）是一種靶向CD33的抗體藥物偶聯(lián)物，已被用于治療難治復(fù)發(fā)AML，具有良好的反應(yīng)率。有研究將GO與AZA聯(lián)合用于高危AML患者移植后維持治療，1年OS率和DFS率分別為70%和60%[63]。

2.2.9.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（checkpoint inhibitors，CPIs） 納武利尤單抗（Nivolumab）是一種程序性死亡受體1（PD-1）阻斷劑，移植后應(yīng)用可增強(qiáng)GVL效應(yīng)。Davids等[64]一項(xiàng)前瞻性研究顯示allo-HSCT后復(fù)發(fā)惡性血液病患者接受Nivolumab治療后總反應(yīng)率為32%，1年DFS率和OS率分別為23%和56%。

易普利姆瑪單抗（Ipilimumab）是一種抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）單克隆抗體。一項(xiàng)Ⅰ期研究結(jié)果顯示，allo-HSCT復(fù)發(fā)后接受Ipilimumab 10 mg/kg治療緩解率為32%，1年OS率為49%[65]。

CPIs在增強(qiáng)GVL效應(yīng)的同時(shí)也增加了GVHD風(fēng)險(xiǎn)，移植后接受CPIs治療患者約1/3會(huì)發(fā)生GVHD，未來(lái)需在前瞻性試驗(yàn)探討這一問(wèn)題[64-66]。

2.2.9.4 過(guò)繼免疫療法 NK細(xì)胞具有強(qiáng)大的清除腫瘤細(xì)胞能力，在allo-HSCT中發(fā)揮著重要的抗腫瘤作用。Choi等[67]報(bào)道血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者移植后輸注供者來(lái)源NK細(xì)胞可顯著降低復(fù)發(fā)，與歷史對(duì)照相比復(fù)發(fā)率從74%降至46%，且不增加GVHD發(fā)生率。Ciure等[68]報(bào)道高危髓系惡性腫瘤預(yù)防性輸注供者來(lái)源NK細(xì)胞，可以提高NK細(xì)胞的數(shù)量和功能，降低復(fù)發(fā)率和病毒感染發(fā)生率。

樹(shù)突狀細(xì)胞是機(jī)體功能最強(qiáng)的專(zhuān)職抗原遞呈細(xì)胞，在腫瘤免疫治療中有著激活和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的作用。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，移植后復(fù)發(fā)急性白血病患者接受基因修飾的樹(shù)突狀細(xì)胞腫瘤疫苗是安全有效的，與DLI治療組相比明顯提高生存率，3年OS率分別為48.9%和27.5%，Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD發(fā)生率0%和36%，該研究還發(fā)現(xiàn)早期分子學(xué)復(fù)發(fā)患者接受樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗治療CR率為83%[69]。

其他過(guò)繼免疫療法如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷性細(xì)胞（cytokine-induced killer cell，CIK）[70]、特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞[71]和T細(xì)胞受體基因修飾的T細(xì)胞[72]等也可以通過(guò)增強(qiáng)GVL效應(yīng)來(lái)防治復(fù)發(fā)，療效和安全性目前也正在被廣泛研究。

3 小結(jié)與展望

allo-HSCT后復(fù)發(fā)防治是一個(gè)整體策略，識(shí)別高危患者、移植前盡可能減少腫瘤負(fù)荷；移植后早期預(yù)防或維持治療；MRD陽(yáng)性后個(gè)體化搶先治療增強(qiáng)GVL效應(yīng)，均可避免或延緩血液學(xué)復(fù)發(fā)、改善患者長(zhǎng)期生存。而allo-HSCT復(fù)發(fā)治療效果不理想，總體預(yù)后較差。移植后復(fù)發(fā)防治有待更多臨床研究策略來(lái)提高患者總體生存。隨著檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)和新藥的不斷問(wèn)世，移植后血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的預(yù)后將不斷改善。

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)推薦）