馮曉然 李萌萌 黎靜宜 薛 麗

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科，四川成都,610041

臨床資料患者，男，54歲。因“全身皮膚紅斑、水皰伴瘙癢40余天”入院。入院前40天患者右側(cè)大腿出現(xiàn)片狀紅斑，伴劇烈瘙癢，搔抓后出現(xiàn)水皰，后腹部、背部、四肢逐漸出現(xiàn)紅斑、水皰，伴劇烈瘙癢，無法忍受，影響睡眠。入院前20天患者外院診斷為“皰疹樣皮炎”，予鹽酸左西替利嗪、復(fù)方甘草酸苷膠囊口服，復(fù)方黃柏液、紫草油、夫西地酸乳膏外用，部分紅斑逐漸消退，遺留色素沉著，大部分水皰干涸結(jié)痂，瘙癢稍微減輕。近幾日患者有少量新發(fā)水皰，不超過15個(gè)。為求進(jìn)一步診治收入院。50歲前頭發(fā)、眉毛、腋毛脫落。體檢：T 37.5℃，P 101次/分，R 20次/分，BP 147/90 mmHg。余內(nèi)科查體無特殊。皮膚科查體：右小腿、左側(cè)踝關(guān)節(jié)、右側(cè)腋窩分別可見一處紅斑基礎(chǔ)上簇集性水皰，呈環(huán)形排列，約粟粒至黃豆大水皰，皰壁松弛，皰液清亮，尼氏征陰性，腹部片狀褐色斑，上覆黏著性痂，部分可見糜爛，少量滲液，軀干及四肢可見黃豆至5分硬幣大褐色色素沉著斑及線狀痂殼，散在抓痕，部分可見血痂，雙足趾甲增厚、渾濁，呈黑褐色改變。頭發(fā)、眉毛、睫毛、胡須、腋毛、陰毛全部脫落(圖1)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血沉47.0 mm/h，血常規(guī)：嗜酸粒細(xì)胞百分率14.7%，嗜酸粒細(xì)胞絕對值1.32×109/L，生化：甘油三酯2.06 mmol/L，膽固醇5.99 mmol/L，輸血前全套示：乙肝表面抗體陽性，余為陰性，白細(xì)胞介素2受體1037.0 μ/mL，腫瘤壞死因子α 10.70 pg/mL，血清白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、白細(xì)胞介素10濃度未見異常。細(xì)胞免疫示：CD8絕對計(jì)數(shù)253/μL，B細(xì)胞18.60 %，B細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)758/μL。大小便、腹部彩超未見異常。皮損分泌物培養(yǎng)為較多松鼠葡萄球菌，胸部CT示：雙上葉肺大泡。心臟未見增大，主動脈、左右冠脈壁鈣化，心包未見積液。免疫組化示：免疫球蛋白A 3470.00 mg/L，免疫球蛋白M 435.00 mg/L，免疫球蛋白E 2135.56 IU/mL，抗核抗體(+)1∶100顆粒型均質(zhì)型，高敏C-反應(yīng)蛋白11.50 mg/L。皮膚組織病理：(右股部)表皮棘層中上部水皰，皰內(nèi)大量嗜酸粒細(xì)胞，基底層上方裂隙，部分真皮乳頭嗜酸粒細(xì)胞聚集，真皮淺中層小血管周圍較多嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(圖2)。直接免疫熒光：角質(zhì)形成細(xì)胞間IgG(+)，C3(+)，IgA(-)，IgM(-)(圖3)。診斷：皰疹樣天皰瘡。本例患者不愿系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素或者免疫抑制劑。予鹽酸米諾環(huán)素(300 mg，日兩次)、復(fù)方甘草酸苷片、鹵米松/三氯生乳膏、倍他米松尿素霜等治療。因劇烈瘙癢，無法忍受，影響睡眠，同時(shí)給予鹽酸多塞平(25 mg日3次)和阿普唑侖(0.4 mg，每晚一次)治療。7天后原有水皰干涸，皮損顏色變淡，未見新發(fā)紅斑、水皰，好轉(zhuǎn)出院。出院患者繼續(xù)上述藥物治療1周，1周后僅繼續(xù)服用鹽酸米諾環(huán)素6個(gè)月，其他藥物停用，無新發(fā)紅斑、水皰，于次年1月電話隨訪患者，家屬訴患者因內(nèi)科疾病(具體不詳)死亡。

討論皰疹樣天皰瘡(herpetiform pemphigus, HP)是一種少見的變異型天皰瘡，由Jablonska[1]首先報(bào)道，HP結(jié)合了類似皰疹樣皮炎的臨床特征和天皰瘡的免疫學(xué)特征。最初的表現(xiàn)為環(huán)狀紅斑伴瘙癢，紅斑的邊緣出現(xiàn)水皰，通常無黏膜受累。組織學(xué)特征通常表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞海綿形成，又稱為嗜酸性海綿病。表皮棘層內(nèi)出現(xiàn)水皰且細(xì)胞無明顯的棘層松解[2]。直接免疫熒光可見表皮棘層細(xì)胞間以IgG為主或并有補(bǔ)體C3網(wǎng)狀沉積。間接免疫熒光可見血清中有低效價(jià)的循環(huán)抗表皮細(xì)胞間物質(zhì)自身抗體。HP中的自身抗體如Dsg1、Dsg3在人表皮中結(jié)合位點(diǎn)的位置是橋粒以外的細(xì)胞外區(qū)域，不能誘導(dǎo)細(xì)胞黏附的喪失。

Ishii等[3]已證明HP患者IgG自身抗體的靶點(diǎn)是橋粒芯糖蛋白(Desmoglein，Dsg)，且患者大多數(shù)檢測到抗Dsg1抗體，而Dsg3檢測到的病例較少。這些自身抗體可能足以通過補(bǔ)體激活或誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞釋放細(xì)胞因子而引起某些炎癥過程，導(dǎo)致細(xì)胞間水腫和嗜酸性粒細(xì)胞海綿病。

該病需要與泛發(fā)性濕疹和皰疹樣皮炎等疾病進(jìn)行鑒別。泛發(fā)性濕疹無明顯水皰的形成，很少有免疫球蛋白的沉積。皰疹樣皮炎皮疹一般為多形性，常伴有麥膠敏感性腸病，真皮乳頭層顆粒狀?？梢奍gA免疫熒光沉積。本例患者為老年男性，病情反復(fù)發(fā)作，皮疹表現(xiàn)為環(huán)形分布的紅斑、水皰，皮損泛發(fā)，部位多以雙側(cè)腋下、腰腹部為重，皮損瘙癢劇烈，多次被診斷為“皰疹樣皮炎”，治療有效但仍有反復(fù)。在我們的病例中，盡管抗Dsg1/3抗體未做ELISA或免疫印跡法檢測，但臨床和組織學(xué)特征是典型的HP。因此可診斷為皰疹樣天皰瘡。同時(shí)該患者合并普禿，且普禿先于皰疹樣天皰瘡出現(xiàn)，兩者之間的聯(lián)系尚不完全清楚。普禿是一種由自身免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，常合并天皰瘡等多種自身免疫性疾病?？赡苡捎诿铱乖艿捷o助性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的攻擊，或多克隆B細(xì)胞激活并產(chǎn)生多種自身抗體[4，5]。

一般來說，HP治療效果良好，單獨(dú)使用氨苯砜或小劑量系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素可取得良好療效果[6]，頑固病例可以選用潑尼松與硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺合用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血漿置換療法、復(fù)方甘草酸苷片、鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合療法可以明顯降低大皰性類天皰瘡患者的血清自身抗體滴度從而減少糖皮質(zhì)激素使用量[7]，推測可能是由于抑制中性粒細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞這些浸潤細(xì)胞的游走來發(fā)揮療效[8]，并且減弱T細(xì)胞的免疫作用也對普禿的治療有較好的療效。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)鹽酸米諾環(huán)素比甲硝唑等藥物更能降低機(jī)體炎癥細(xì)胞因子[9]，鹽酸米諾環(huán)素組和甲硝唑組治療后的患者，TNF-α、IL-6和MMP-8水平均顯著降低，且前者降低幅度更大[10-12]。盡管目前臨床上還沒有使用鹽酸米諾環(huán)素治療皰疹樣天皰瘡的文獻(xiàn)報(bào)道。但以上文獻(xiàn)報(bào)道為我們使用鹽酸米諾環(huán)素治療皰疹樣天皰瘡提供了良好的借鑒意義。同時(shí)，鹽酸米諾環(huán)素能夠降解成半合成四環(huán)素類，其抗炎作用阻止肥大細(xì)胞脫顆粒，也對于放線菌、梭形桿菌、螺旋體、革蘭陰性菌和陽性菌等均能起到抑制作用，對于HP后續(xù)引起的菌群感染性疾病也有了很好的預(yù)防[13]。

本例皰疹樣天皰瘡使用鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素取得了滿意的療效，為臨床提供了該病的新的治療方法，然而此治療方法還需要通過大樣本的臨床病例進(jìn)行進(jìn)一步觀察。我們建議，對于輕度至中度的患者,可考慮使用鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素;對于重癥或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素依賴的患者，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑的基礎(chǔ)上,可加用鹽酸米諾環(huán)素。這樣既可以提高療效，又可以幫助糖皮質(zhì)激素減量，從而減少糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用的不良反應(yīng)。