李彩麗 蔣艷

腦出血是一類高病殘率和高病死率的腦血管病，占全部腦卒中的20%～30%，急性期病死率高達(dá)30%～40%［1］。高血壓是腦出血的危險(xiǎn)因素，我國高血壓病例基數(shù)較大，患病率約為44.7%，接受抗高血壓藥物治療者占30.1%，僅7.1%患者血壓得到良好控制［2］，且腦出血急性期血壓越高、預(yù)后越差［3?6］。國內(nèi)一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，急性期收縮壓為180～199 mm Hg的腦出血患者病殘率和病死率是收縮壓＜140 mm Hg患者的1.84倍（95%CI：1.28～2.64）［5］。血壓對腦灌注也有影響，當(dāng)平均動脈壓＞160 mm Hg，大腦微動脈收縮達(dá)極限，腦組織血壓自主調(diào)節(jié)功能受損，引起血管破裂導(dǎo)致腦出血［6］。入院時收縮壓＞160 mm Hg的腦出血患者發(fā)病后3個月病死或重殘比例較高［7］。急性腦卒中后有70%～75%的患者伴有血壓升高［3］，此類患者急性期收縮壓每降低10 mm Hg，獲得更佳臨床結(jié)局的可能性增加10%［8］。然而目前腦出血急性期血壓管理目標(biāo)及降壓時機(jī)仍存較大爭議，一方面，血壓過高致血腫擴(kuò)大可引起不良預(yù)后；另一方面，血壓控制過低致腦組織低灌注可導(dǎo)致缺血性損傷，故腦出血急性期血壓管理對臨床轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。本文擬就腦出血急性期血壓變化特征、血壓升高與血腫擴(kuò)大的關(guān)系、血壓變異性（BPV）與預(yù)后的關(guān)系、強(qiáng)化降壓治療對臨床結(jié)局的影響，以及腦出血血壓管理指南推薦等方面進(jìn)行綜述。

一、腦出血急性期血壓變化特征

正常人群血壓變化與晝夜節(jié)律相關(guān)，呈“雙峰一谷”的長柄杓形變化，即2∶00～3∶00時血壓最低，隨后逐漸升高，至8∶00～9∶00時達(dá)第一峰值，隨后逐漸下降，至17∶00～18∶00時血壓再次升高達(dá)第二峰值。腦出血急性期通常伴有血壓的升高，約2/3患者發(fā)病后1周內(nèi)血壓逐漸恢復(fù)至正常［9］。重型腦出血患者血壓變化的晝夜節(jié)律消失，24小時內(nèi)血壓波動范圍＜10%，即（日間血壓均值-夜間血壓均值）/日間血壓均值，呈非杓形變化規(guī)律［10］。目前關(guān)于腦出血急性期血壓升高的機(jī)制尚不明確，主要學(xué)說包括：（1）既往有慢性高血壓病史的患者存在腦出血后血壓自主調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂。（2）Cushing?Kocher反應(yīng)亦稱腦干受壓反應(yīng)，血腫擴(kuò)大致占位效應(yīng)，使顱內(nèi)壓升高，為維持腦灌注而引起血壓升高。（3）腦出血引起的應(yīng)激反應(yīng)，交感?副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)，腎素?血管緊張素系統(tǒng)（RAS）等內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活，機(jī)體分泌過多兒茶酚胺、腦鈉肽等血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致血壓升高［6，11］。此外，出血部位、疼痛、心理因素等亦可影響血壓變化。因此，腦出血急性期血壓管理目標(biāo)及降壓時機(jī)并未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使得此類患者的血壓管理面臨較大困難。

二、血壓升高與血腫擴(kuò)大的關(guān)系

研究顯示，約有38%的腦出血患者病程中出現(xiàn)血腫擴(kuò)大［12］，是腦出血患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化和預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素［13?14］，而血腫擴(kuò)大與血壓升高密切相關(guān)［15?16］。Falcone等［14］的遺傳學(xué)研究顯示，腦出血患者高血壓相關(guān)等位基因數(shù)目增加與血腫體積增加和較差的臨床結(jié)局呈正相關(guān)。INTERACT（Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial）試驗(yàn)顯示，發(fā)病早期（4或6小時內(nèi)）即行降壓治療可使血腫絕對容積減少3.4和1.7 ml、神 經(jīng) 功 能 改 善 率 增 加15%和8%［17］。Anderson等［18］對INTERACT試驗(yàn) 結(jié) 果 進(jìn)一 步 分 析，發(fā)現(xiàn)發(fā)病24和72小時內(nèi)強(qiáng)化降壓組（目標(biāo)收縮壓＜140 mm Hg）患者血腫體積絕對增加值為0.74和2.31 ml，標(biāo)準(zhǔn)降壓組（目標(biāo)收縮壓150～180 mm Hg）為2.40和0.15 ml，兩組血腫體積差值為2.80 ml（95%CI：1.04～4.56，P=0.002）。Toyoda等［19］對ATACH?2（Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage?2）研究中927例影像學(xué)資料完整的腦出血患者進(jìn)行分析，根據(jù)收縮壓水平共分為5個亞組（＜120、120～130、130～140、140～150和≥150 mm Hg組），發(fā)病24小時內(nèi)血腫擴(kuò)大率分別為16.85%（31/184）、13.67%（38/278）、21.37%（28/131）、18.54%（38/205）和26.36%（34/129），組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013）。入院時高收縮壓水平亦是血腫擴(kuò)大的危險(xiǎn)因素（OR=1.020，95%CI：1.005～1.036；P=0.011）［20］。Francoeur等［21］發(fā) 現(xiàn)，發(fā)病24小時內(nèi)收縮壓每升高10 mm Hg，血腫擴(kuò)大風(fēng) 險(xiǎn) 增 加11%（OR=1.11，95%CI：1.02～1.21）。Leasure等［22］對ATACH?2研究中的780例影像學(xué)資料完整的腦出血患者分析發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)降壓治療（目標(biāo)收縮壓140～180 mm Hg）相比，強(qiáng)化降壓治療（目標(biāo)收縮壓110～139 mm Hg）可有效降低血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.44，95%CI：0.27～0.72；P=0.001）。Li等［23］的研究提示，發(fā)病2小時內(nèi)行超早期強(qiáng)化降壓治療可有效降低血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.56，95%CI：0.34～0.92；P=0.002）。Zhao等［24］對659例高血壓腦出血患者分別予以強(qiáng)化降壓治療（308例）或標(biāo)準(zhǔn)降壓治療（351例），結(jié)果顯示，強(qiáng)化降壓組血腫擴(kuò)大發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)降壓組［13.96%（43/308）對20.23%（71/351），P=0.018］。由此可見，腦出血急性期行強(qiáng)化降壓治療可有效降低血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)并改善預(yù)后。

三、血壓變異性與預(yù)后關(guān)系

血壓變異性系指一定時間內(nèi)的血壓變化程度，通常以血壓變化范圍值、標(biāo)準(zhǔn)差（SD）、變異系數(shù)（CV）、連續(xù)變異（SV）和平均絕對變化值（MAC）等表示，是心血管事件、腦卒中復(fù)發(fā)和預(yù)后預(yù)測的重要 因 素［25?30］。Manning等［28］對INTERACT2試 驗(yàn) 的析因分析顯示，超急性期（發(fā)病24小時內(nèi)）和急性期（發(fā)病2～7天）收縮壓變異性（SBPV）與預(yù)后呈線性關(guān)系：超急性期（OR=1.41，95%CI：1.05～1.90；P=0.0167）和急性期（OR=1.57，95%CI：1.14～2.17；P=0.0124）收縮壓變異性是發(fā)病后90天病死或病殘的預(yù)測因素。de Havenon等［29］對ATACH?2研 究 進(jìn)一步分析，其結(jié)果顯示，強(qiáng)化降壓組（目標(biāo)收縮壓于110～139 mm Hg）與標(biāo)準(zhǔn)降壓組（目標(biāo)收縮壓140～180 mm Hg）超急性期［（25.4±8.6）mm Hg對（21.1±7.8）mm Hg，P＜0.001］、急性期［（15.1±5.8）mm Hg對（13.7±4.4）mm Hg，P＜0.001］收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差有顯著差異，并且與發(fā)病后90天臨床預(yù)后有關(guān)。Chung等［30］亦得出相同結(jié)論，超急性期（發(fā)病6小時內(nèi)）和急性期（發(fā)病26小時內(nèi)）收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)和連續(xù)變異增大與預(yù)后不良有關(guān)（P=0.000）。Minhas等［31］發(fā)現(xiàn)，收縮壓變異性增大是發(fā)病后90天臨床結(jié)局不良的預(yù)測因素（OR=1.06，95%CI：1.02～1.11；P=0.01），發(fā)病24小時內(nèi)舒張壓變異程度增加是發(fā)病后3個月預(yù)后不良的預(yù)測因素（OR=1.08，95%CI：1.03～1.12；P=0.001）。Kim等［32］對211例急性缺血性卒中行靜脈溶栓治療患者進(jìn)行觀察，其中20例（9.48%）發(fā)生自發(fā)性腦出血，進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示，收縮壓增加（0.10 mm Hg/min）是發(fā)生自發(fā)性腦出血的危險(xiǎn)因素（OR=1.71，95%CI：1.013～2.886）。Jeon等［33］探討接受強(qiáng)化降壓治療的104例腦出血患者血壓變異性與預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有68例（65.38%）發(fā)病后3個月預(yù)后不良，收縮壓增高是血腫擴(kuò)大（OR=1.11，95%CI：1.02～1.21；P=0.012）和 預(yù) 后 不 良（OR=1.08，95%CI：1.02～1.15；P=0.008）的預(yù)測因素。Tanaka等［34］開展的一項(xiàng)多中心前瞻性研究共納入205例初始收縮壓＞180 mm Hg且處于超急性期（發(fā)病3小時內(nèi)）的腦出血患者，入院后24小時內(nèi)靜脈給藥維持血壓在120～160 mm Hg，探討血壓變異性與發(fā)病后72小時血腫擴(kuò)大、神經(jīng)功能惡化［美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分增加≥4］和發(fā)病后3個月預(yù)后不良［改良Rankin量表（mRS）評分4～6或Glasgow昏迷量表（GCS）評分減少≥2］的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（OR=2.75，95%CI：1.45～6.12；P=0.005）和收縮壓連續(xù)變異（OR=2.37，95%CI：1.32～4.83；P=0.008）增大是發(fā)病后72小時神經(jīng)功能惡化的預(yù)測因素，收縮壓連續(xù)變異增大亦是發(fā)病后3個月預(yù)后不良的預(yù)測因素（OR=1.42，95%CI：1.04～1.94；P=0.031），而血壓變異性與血腫擴(kuò)大無關(guān)聯(lián)性。由此可見，腦出血急性期應(yīng)予以平穩(wěn)降壓治療，避免血壓過度波動引起預(yù)后不良。

四、腦出血急性期強(qiáng)化降壓治療對臨床結(jié)局的影響

國際上關(guān)于腦出血急性期快速降壓目標(biāo)和降壓時機(jī)尚存爭議，先后啟動多項(xiàng)大型開放性多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，旨在為臨床血壓管理提供依據(jù)，分別為INTERACT試驗(yàn)、INTERACT2試驗(yàn)、ATACH研究、ATACH?2研 究、ICH ADAPT（Intracerebral Hemorrhage Acutely Decreasing Arterial Pressure Trial）試驗(yàn)和ICH ADAPTⅡ試驗(yàn)等。

INTERACT試驗(yàn)共計(jì)納入404例發(fā)病6小時內(nèi)的腦出血患者，并隨機(jī)分為強(qiáng)化降壓組（目標(biāo)收縮壓＜140 mm Hg）和標(biāo)準(zhǔn)降壓組（目標(biāo)收縮壓150～180 mm Hg），發(fā)病后24小時兩組血腫擴(kuò)大比例分別為13.7%和36.3%，但調(diào)整初始血腫體積和發(fā)病至CT檢查時間后，兩組血腫擴(kuò)大比例無顯著差異，表明強(qiáng)化降壓治療是安全可行的［17］。INTERACT2試驗(yàn)納入26個國家的2839例發(fā)病6小時內(nèi)且收縮壓150～220 mm Hg的腦出血患者，隨機(jī)分為強(qiáng)化降壓組（1403例）和標(biāo)準(zhǔn)降壓組（1436例），結(jié)果顯示：發(fā)病后24小時兩組血腫容積分別為（18.2±19.1）和（20.6±24.9）ml，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；發(fā)病后90天兩組各有719例（51.25%）和785例（54.67%）死亡或重殘，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而強(qiáng)化降壓組神經(jīng)功能預(yù) 后（mRS評 分）優(yōu) 于 標(biāo) 準(zhǔn) 降 壓 組（OR=0.87，95%CI：0.77～1.00；P=0.04），表明強(qiáng)化降壓治療雖不能降低病死率或重殘率，但可改善神經(jīng)功能預(yù)后，再次證實(shí)強(qiáng)化降壓治療是安全可行的［35］。

ATACH研究納入60例發(fā)病6小時內(nèi)且收縮壓≥170 mm Hg的幕上腦出血患者，隨機(jī)分為3組：第1組目標(biāo)收縮壓170～200 mm Hg（18例）、第2組目標(biāo)收縮壓140～170 mm Hg（20例）、第3組目標(biāo)收縮壓110～140 mm Hg（22例），其中有7例（11.67%）患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化（第1組1例、第2組2例、第3組4例）［36］。Qureshi等［37］對ATACH研究結(jié)果進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)入院24小時內(nèi)強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)降壓組血腫擴(kuò)大率分別為17.24%（5/29）和32.14%（9/28；RR=0.54，95%CI：0.21～1.40）、血腫周圍水腫發(fā)生 率 為40%（10/25）和60.71%（17/28；RR=0.66，95%CI：0.37～1.16）、發(fā)病后3個月預(yù)后不良（mRS評分4～6）發(fā)生率為38.46%（10/26）和46.15%（12/26；RR=1.20，95%CI：0.63～2.27），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ATACH?2研究納入1000例年齡≥18歲、發(fā)病4.5小時內(nèi)、入院時GCS評分≥5、血腫量＜60 ml的自發(fā)性幕上出血患者，隨機(jī)分為強(qiáng)化降壓組（目標(biāo)收縮壓110～139 mm Hg）和標(biāo)準(zhǔn)降壓組（目標(biāo)收縮壓140～179 mm Hg），961例獲得主要結(jié)局指標(biāo)，兩組發(fā)病后3個月病死或病殘比例分別為38.67%（186/481）和37.71%（181/480），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.04，95%CI：0.85～1.27；P=0.72）［38］。Qureshi等［39］對ATACH?2研究的析因分析顯示，對于中至重度（發(fā)病3個月后mRS評分4～6）腦出血患者，強(qiáng)化降壓治療可以有效降低血腫擴(kuò)大比例［20.36%（67/329）對27.93%（93/333）；RR=0.7，95%CI：0.55～0.96，P=0.02］；而強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)降壓組發(fā)病后3個月病死或病殘比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［52.47%（170/324）對48.95%（163/333）；RR=1.1，95%CI：0.9～1.2，P=0.37］。Shoamanesh等［40］對ATACH?2研究結(jié)果進(jìn)一步分析，強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)降壓組腦微出血（CMBs）發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.19，95%CI：0.61～2.33；P=0.61），且腦微出血與降壓治療無關(guān)聯(lián)性（IC=0.62，95%CI：?1.08～2.31；P=0.48）。ATACH和ATACH?2研究均提示，強(qiáng)化降壓治療雖不能改善患者預(yù)后，但進(jìn)行降壓治療是安全的。

ICH ADAPT試驗(yàn)納入75例發(fā)病24小時內(nèi)且收縮壓＞150 mm Hg的腦出血患者，隨機(jī)分為強(qiáng)化降壓組（目標(biāo)收縮壓＜150 mm Hg）和標(biāo)準(zhǔn)降壓組（目標(biāo)收縮壓＜180 mm Hg），結(jié)果顯示，血腫周圍腦血流量組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（絕對差值為0.03；95%CI：?0.018～0.078，P=0.19）［41］。ICH ADAPTⅡ試驗(yàn)納入270例急性期腦出血患者，強(qiáng)化降壓組（目標(biāo)收縮壓＜150 mm Hg）和標(biāo)準(zhǔn)降壓組（目標(biāo)收縮壓＜180 mm Hg）分別于發(fā)病后48小時、7天和30天行DWI檢查，觀察降壓治療是否會增加腦組織缺血性損傷的風(fēng)險(xiǎn)，該研究目前仍在進(jìn)行中［42］。

五、腦出血血壓管理指南推薦

基于INTERACT2試驗(yàn)結(jié)果，歐洲卒中組織（ESO）和美國心臟協(xié)會（AHA）/美國卒中協(xié)會（ASA）更新針對腦出血急性期血壓管理的推薦意見。2014年，歐洲卒中組織建議，對于發(fā)病6小時內(nèi)的腦出血患者，發(fā)病1小時內(nèi)控制血壓于140 mm Hg以下是安全的，其臨床結(jié)局可能優(yōu)于目標(biāo)收縮壓＜180 mm Hg，但并未推薦相關(guān)降壓藥物（證據(jù)等級：中；推薦級別：弱）［43］。2015年，美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會更新自發(fā)性腦出血診治指南［44］，提出腦出血急性期血壓升高的患者在無禁忌證的情況下，快速降壓至140 mm Hg以下是安全的（Ⅰ類證據(jù)，A級推薦）；對于血壓＞220 mm Hg的患者，采取積極的血壓監(jiān)測和靜脈降壓治療是合理的（Ⅱ類證據(jù)，C級推薦）。2019年，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)布《中國腦出血診治指南（2019）》［45］，建議對于收縮壓為150～220 mm Hg的腦出血患者，在無禁忌證的情況下控制血壓于130～140 mm Hg對于改善神經(jīng)功能預(yù)后是有益的（Ⅱ類證據(jù)，B級推薦）；對于血壓＞220 mm Hg的患者，密切監(jiān)測血壓變化，收縮壓控制目標(biāo)為160 mm Hg，以避免血壓過度波動（Ⅱ級證據(jù)，D級推薦）。盡管目前關(guān)于腦卒中急性期血壓控制目標(biāo)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但各國指南均推薦積極的血壓監(jiān)測，以避免血壓波動導(dǎo)致不良預(yù)后。

綜上所述，入院時血壓過高、急性期血壓變異性增大均可影響腦出血患者的預(yù)后。盡管目前關(guān)于腦卒中急性期血壓控制目標(biāo)和降壓時機(jī)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但現(xiàn)有的幾項(xiàng)大型隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)均表明，對于腦出血伴血壓升高的患者，早期平穩(wěn)降壓治療是安全、可行的，并可能改善患者臨床預(yù)后。

利益沖突無