鮑麗娓， 全水悅綜述， 孫湘琦， 肖淇林， 張淑巖審校

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常衰老和癡呆之間的一種中間狀態(tài)，是一種認(rèn)知障礙綜合征。遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnesia-mild cognitive impairment，aMCI)是指以記憶障礙為主要核心的認(rèn)知功能障礙。每年約有10%～15%MCI患者進(jìn)展為阿爾茨海默病，長年的治療費(fèi)用對家庭經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。血清25(OH)VD可參與體內(nèi)多種代謝過程。許多證據(jù)證明血清25(OH)VD缺乏與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，但對于血清25(OH)VD水平與aMCI之間的橫向研究仍然較少，因此本文回顧了大量關(guān)于血清25(OH)VD水平與MCI之間關(guān)系的研究進(jìn)展，對aMCI與血清25(OH)VD水平關(guān)系及其性別差異相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行橫向闡明。

1 MCI的流行病學(xué)及臨床分型

1.1 MCI的流行病學(xué) 輕度認(rèn)知障礙常見于老年人，屬于正常衰老與癡呆癥之間的一種中間狀態(tài)[1]。這種狀態(tài)可能會發(fā)展為癡呆，主要是阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)[2]。60歲以上成年人的MCI患病率約為6.7%～25.2%，它隨著年齡的增長和受教育程度的降低而增加[3]。大量研究表明，AD患者表現(xiàn)出特征性的腦脊液改變，其中總tau蛋白(total tau,T-tau)水平升高，蘇氨酸181磷酸化的tau蛋白(phospho tau，P-tau)含量升高，β-淀粉樣蛋白42(42 amino acid from β-amyloid，Aβ42)水平降低[4]。一些研究還表明，初發(fā)AD的MCI患者表現(xiàn)出相似的CSF改變[5]。隨著人們的生活方式、壽命、城市化和環(huán)境等條件的不斷發(fā)展，MCI的患病率也受到不同程度的影響。例如，近年來，中國人較高的脂肪攝入量導(dǎo)致高血壓和高脂血癥的發(fā)病率增加，從而導(dǎo)致心腦血管疾病的增加，這可能導(dǎo)致血管性癡呆(vascular dementia,VD)甚至AD[6]。由于將血管性癡呆或混合性癡呆歸為AD，因此流行病學(xué)研究可能低估了血管因素對癡呆癥的貢獻(xiàn)。流行病學(xué)還有證據(jù)表明飲食可能在認(rèn)知功能中起重要作用，尤其是維生素的補(bǔ)充[7]。

1.2 MCI的臨床分型 可依據(jù)認(rèn)知損害的領(lǐng)域特點和數(shù)量的不同將MCI分為4個臨床亞型：單領(lǐng)域遺忘型輕度認(rèn)知障礙(single-domain- amnesia-mild cognitive impairment，aMCI-SD)；多領(lǐng)域遺忘型輕度認(rèn)知障礙(multiple-domain-amnesia-mild cognitive impairment，aMCI-MD)；單領(lǐng)域非遺忘型輕度認(rèn)知障礙(single-domain-Nona-mnesia-mild cognitive impairment，naMCI-SD)；多領(lǐng)域非遺忘型輕度認(rèn)知障礙(multiple-domain-Non-amnesia-mild cognitive impairment，naMCI-MD)[8]。越來越多的證據(jù)表明，估計aMCI的患病率在65～85歲的人群中介于8.4%～25.2%之間[9]。aMCI與腦內(nèi)3個白質(zhì)區(qū)域特定位置的組織改變有關(guān)，這3個位置對記憶功能是至關(guān)重要的，包括左右扣帶回、左右扣帶海馬回和前胼胝體，這些都被認(rèn)為是aMCI核心記憶通路的一部分[10]。近年有關(guān)神經(jīng)影像學(xué)研究表明，aMCI記憶通路的不同組成部分存在非典型的神經(jīng)基質(zhì)，他們發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，在不存在灰質(zhì)萎縮情況的aMCI患者中，在后扣帶回皮質(zhì)(PCC)部出現(xiàn)較高程度的異常的功能性連接模式，促進(jìn)海馬和PCC之間連接的部分神經(jīng)纖維也出現(xiàn)變性以及后白質(zhì)扣帶束纖維密度降低[11]。最近一些有關(guān)dMRI的研究試驗已經(jīng)證明，aMCI患者腦白質(zhì)不同部位均存在較廣泛的改變，特別是胼胝體、額枕下束(inferior fronto-occipital fasciculus，IFOF)和后扣帶束，同AD患者一樣這些部位都顯示出白質(zhì)完整性受到破壞。這些白質(zhì)束將額葉、頂葉和內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域相互連接，并被認(rèn)為傳遞有助于執(zhí)行控制和記憶過程的信號。因此，aMCI患者中白質(zhì)的廣泛變性可能會破壞功能性皮質(zhì)區(qū)域之間的有效交流[12,13]。

2 25(OH)VD的代謝機(jī)制及生物學(xué)作用

2.1 25(OH)VD的代謝機(jī)制 膽鈣化固醇(維生素D3)和麥角鈣化固醇(維生素D2)是人體內(nèi)最主要的兩種維生素D形式。前者是在紫外線照射下在皮膚中產(chǎn)生的，后者是通過紫外線照射在多種植物和酵母中產(chǎn)生的[14]。經(jīng)皮膚或主動攝入的維生素D與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合并運(yùn)輸至肝臟，在肝臟內(nèi)經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶(CYP2R)在C-25上羥基化形成25(OH)D，然后經(jīng)腎臟內(nèi)在C1位置上再次被P450[5(OH)D-1α-hydroxylase;CYP27B1]羥基化，形成1,25(OH)2D[15]。維生素D是激素而不是維生素，因此25(OH)VD的作用機(jī)制與其他類固醇激素相似，通過與VDR結(jié)合發(fā)揮作用。VDR通常與類視色素X受體一起組成異質(zhì)二聚體，在1,25(OH)2D存在下，該異質(zhì)二聚體與維生素D反應(yīng)元素結(jié)合(vitamin D response element，VDRE)，VDRE是在維生素D激活的基因轉(zhuǎn)錄因子上表達(dá)的，二者結(jié)合后調(diào)節(jié)維生素D靶基因的表達(dá)[16]。

2.2 維生素D的經(jīng)典與非經(jīng)典生物學(xué)作用 維生素D的經(jīng)典作用是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝水平，充足的維生素D對于預(yù)防佝僂病和骨軟化癥是必要的，幾乎沒有爭議。關(guān)于維生素D在預(yù)防骨質(zhì)疏松和骨折中的作用存在更多爭議,至少部分保護(hù)可歸因于維生素D相關(guān)的跌倒減少[17]。VDR還可以在體內(nèi)幾乎所有組織和細(xì)胞中找到，包括腦、心臟、皮膚、胰腺、乳腺、結(jié)腸和免疫細(xì)胞，因此，維生素D還具非經(jīng)典的生物學(xué)作用，如角質(zhì)形成細(xì)胞缺乏VDR的小鼠易患紫外線和化學(xué)誘導(dǎo)的皮膚癌[18]，對糖尿病患者或糖尿病前期患者進(jìn)行的臨床試驗表明，服用維生素D有助于改善或預(yù)防糖尿病的發(fā)生[19]，VDR和CYP27B1在心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中表達(dá)，1,25(OH)2D及其類似物抑制心肌肥大的標(biāo)志物，而心臟特異性缺失VDR會導(dǎo)致心肌肥大[20]。Nimitphong等人描述了VDR和CYP27B1都廣泛存在于人腦的重要區(qū)域，包括海馬、前額葉皮質(zhì)、扣帶回、丘腦、黑質(zhì)等[21]。更重要的是，VDR基因多態(tài)性與認(rèn)知能力下降[22]、帕金森病[23]和多發(fā)性硬化癥有關(guān)[24]。

3 25(OH)VD對aMCI的可能影響機(jī)制

Yu和Gattoni-Celli等人研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)VD處理的小鼠的大腦中淀粉樣斑塊的數(shù)量和大小均減少。通過免疫組織化學(xué)分析顯示了皮質(zhì)和海馬中淀粉樣蛋白斑塊的大小及其變化。該實驗對小鼠大腦中的斑塊進(jìn)行了硫黃素S染色。發(fā)現(xiàn)與對照組相比，經(jīng)VD處理的動物的皮質(zhì)和海馬均顯示出硫黃素S染色陽性率的顯著降低。雖然該實驗在Aβ40和 Aβ42腦負(fù)荷方面檢測結(jié)果提示實驗組與對照組均降低，但發(fā)現(xiàn)與對照組相比，經(jīng)VD處理的小鼠的腦CTFβ水平降低更明顯，這可能是與維生素D介導(dǎo)β-分泌酶活性降低有關(guān)，因為CTFβ是β-分泌酶的裂解產(chǎn)物，同時還發(fā)現(xiàn)經(jīng)VD處理的小鼠sAβPPα水平顯著高于對照組，sAβPPα源自AβPPα-分泌酶的裂解，AβPPα-分泌酶與AβPPβ-分泌酶存在競爭關(guān)系，當(dāng)β-分泌酶減少時，sAβPPα就會相應(yīng)增加，因此更加支持了維生素D可以介導(dǎo)β-分泌酶活性降低這一假設(shè)[25]。還有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，1,25(OH)2D通過調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子(如神經(jīng)生長因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)、降低L型鈣通道表達(dá)[26]和對淀粉樣蛋白的吞噬和清除[27]促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)，這些研究結(jié)果表明，通過適當(dāng)補(bǔ)充維生素D3可能會干擾Aβ沉積和隨后斑塊形成的相關(guān)因素，從而減輕認(rèn)知功能障礙的臨床癥狀。

4 不同性別人群25(OH)VD與aMCI相關(guān)性的差異

目前不同的研究結(jié)果表明：性別差異對血清25(OH)VD水平及MCI患病率的影響還存在較大爭議。血清中25(OH)D3和1,25(OH)2D3濃度在男性AD患者中不具有相關(guān)性，但是在女性AD患者中具有相關(guān)性且呈正相關(guān)，這可能是由于這些患者血清25(OH)D3合成1,25(OH)2D3受到限制，這一結(jié)果可能與女性AD的發(fā)生率高有關(guān)，因此表明補(bǔ)充維生素D可能對AD患者特別是女性有用[28]，但這與德國的萊比錫縱向研究[29]中的性別模式相比，結(jié)論相反，與瑞典Kungsholmen項目研究[30]結(jié)論一致。因此各個研究的發(fā)生率差異可能是由于研究設(shè)計和MCI標(biāo)準(zhǔn)實施方面的差異導(dǎo)致。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，本文主要探討了aMCI亞型的研究進(jìn)展，隨著該領(lǐng)域的成熟，我們將更多地了解MCI的各種亞型，進(jìn)而提升預(yù)測不同形式認(rèn)知障礙的能力，而維生素D作為新型靶點開始不斷地被更多人重視，因此，從臨床角度來看，本次研究有助于進(jìn)一步闡明理想目標(biāo)人群的概況，提高正確認(rèn)識及強(qiáng)調(diào)補(bǔ)充維生素D作為疾病預(yù)防途徑的必要性。同時考慮到高風(fēng)險因素是可以提前預(yù)防的，醫(yī)師應(yīng)該加強(qiáng)宣揚(yáng)關(guān)于認(rèn)知功能障礙及其預(yù)防的相關(guān)知識，例如：(1)教育患者如何通過飲食措施、鍛煉、參與認(rèn)知刺激活動，預(yù)防卒中來降低其MCI風(fēng)險；(2)查明并減少危險因素，充分控制心血管危險因素；(3)在必要時啟動非治療性和治療性干預(yù)措施。 這些措施具有降低MCI風(fēng)險的潛力，對從MCI到癡呆的發(fā)展有直接的效益，甚至可以降低MCI的死亡率。希望隨著新的治療干預(yù)措施的出現(xiàn)，我們將能夠?qū)η膀?qū)認(rèn)知障礙和癡呆癥定制出更完美的治療方案。