聶 健， 康盼云， 丁志杰， 謝君偉， 張以敏

伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇(BECT)又稱兒童良性Rolandic癲癇，屬兒童常見的年齡依賴的自限性疾病，3～13歲起病，青春期前后恢復(fù)正常，臨床表現(xiàn)為入睡后不久口咽喉部和半側(cè)上肢感覺運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作，腦電圖為Rolandic區(qū)負(fù)相或雙相尖波放電。然而，兒童失神癲癇(CAE)屬特發(fā)性全面性癲癇綜合征，學(xué)齡期女孩多見，以典型失神發(fā)作為主要臨床癥狀，發(fā)作期腦電圖以廣泛性雙側(cè)對稱同步3 Hz棘慢波暴發(fā)為特點(diǎn)[1]。盡管這兩種癲癇綜合征在電臨床特征和病理生理學(xué)方面有很大不同，但是有一些共同的特性，如遺傳傾向、發(fā)病年齡、神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常、神經(jīng)影像無相關(guān)陽性、腦電圖背景活動(dòng)正常和預(yù)后良好[2]。關(guān)于這兩種癲癇綜合征的共存現(xiàn)象國外文獻(xiàn)僅有少量報(bào)導(dǎo)，國內(nèi)文獻(xiàn)尚無報(bào)導(dǎo)。本文總結(jié)2例同一個(gè)體中兒童失神癲癇與伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇共存現(xiàn)象的腦電圖、臨床特征及治療預(yù)后情況。

1 臨床資料

病例1，患兒男，5歲4月，因日間發(fā)呆和入睡后面部抽搐1 m余就診。臨床發(fā)作：(1)表現(xiàn)為患兒白天突然出現(xiàn)活動(dòng)中斷，雙眼凝視，表情呆滯，10余秒緩解;(2)入睡后出現(xiàn)右側(cè)面部和口角的陣攣性抽搐、流涎，自訴咽喉部有緊縮感，發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚，但不能自行控制，持續(xù)約2 min后緩解?；純簽镚1P1，足月順產(chǎn)，出生體重3200 g，出生史無異常，1歲2個(gè)月發(fā)熱時(shí)伴抽搐。否認(rèn)遺傳性疾病及癲癇家族史。體格檢查及神經(jīng)系統(tǒng)檢查均未見異常。血生化、血常規(guī)無異常。頭部磁共振(MRI)平掃未見異常。視頻腦電圖(VEEG)監(jiān)測示背景活動(dòng)正常，間期腦電圖兩種放電模式：(1)左側(cè)中央頂、中顳區(qū)中-高波幅尖波、尖慢波散發(fā)或連續(xù)發(fā)放，睡眠期顯著增多；(2)廣泛性短陣片段發(fā)放的中-高波幅棘慢波、慢波，前頭部著；清醒期監(jiān)測到臨床發(fā)作，表現(xiàn)為患兒突然動(dòng)作停止、反應(yīng)減低，雙眼上翻或凝視，呼之不應(yīng)，手中物體無掉落，持續(xù)數(shù)秒自行緩解，過度換氣可誘發(fā)發(fā)作，淺睡期發(fā)作患兒可覺醒，閃光刺激及睜閉眼試驗(yàn)未誘發(fā)放電及發(fā)作，同步VEEG為廣泛性雙側(cè)對稱同步高-極高波幅2.5～3.5 Hz 棘慢波節(jié)律爆發(fā)，前頭部波幅最高，開始頻率稍快，達(dá)3.5 Hz，結(jié)束時(shí)稍慢，為2.5 Hz，持續(xù)數(shù)秒緩解(見圖1)。結(jié)合臨床及腦電圖特點(diǎn)，診斷為兒童失神癲癇(CAE)合并伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇(BECT)兩種癲癇綜合征。給予丙戊酸鈉緩釋片(賽諾菲德巴金，VPA)，起始劑量0.25 g晚上口服，逐漸加量至0.5 g維持治療，治療1 個(gè)月后，患兒失神發(fā)作完全消失；復(fù)查VEEG僅存Rolandic區(qū)放電，睡眠期著。隨訪至今2 y 4個(gè)月未發(fā)作。

病例2,患兒男，4歲2月，病程呈階段性，患兒于2015 年4月出現(xiàn)動(dòng)作突然停止，發(fā)作性愣神，眼神發(fā)呆、茫然，呼之不應(yīng)，每次持續(xù)數(shù)秒至十余秒，可自行緩解，多在哭鬧或激動(dòng)時(shí)發(fā)生，發(fā)作間期反應(yīng)好。起病后無明顯智力倒退。出生史、生長發(fā)育史均正常，2、3歲時(shí)分別發(fā)熱時(shí)伴抽搐，均為全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。否認(rèn)遺傳性疾病及癲癇家族史。體格檢查及神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查均未見明顯異常。頭部MRI平掃未見明顯異常。門診行VEEG監(jiān)測示：背景活動(dòng)正常，發(fā)作期腦電圖為廣泛性高-極高波幅兩側(cè)同步對稱3 Hz為主棘慢波爆發(fā)，持續(xù)約6～10 s(見圖2A)，過度換氣可誘發(fā)發(fā)作，閃光刺激及睜閉眼試驗(yàn)無異常。發(fā)作間期為廣泛性不規(guī)則中-高波幅棘慢波、慢波短陣片斷發(fā)放，雙側(cè)前頭部導(dǎo)聯(lián)著，睡眠期可限局在額區(qū)。頭部MRI及血生化、血常規(guī)均未見異常。給予丙戊酸鈉糖漿(賽諾菲德巴金，VPA)5 ml口服，逐步加量至 12 ml，肝功能、血氨無異常。治療1個(gè)月后發(fā)作完全消失，復(fù)查VEEG有少量放電，誘發(fā)無發(fā)作。治療1 y半后，逐步減停藥物，減藥期間無發(fā)作，復(fù)查VEEG正常。然而，于2018年10月出現(xiàn)發(fā)作，發(fā)作形式與之前完全不同，1 w內(nèi)出現(xiàn)兩次夜間發(fā)作，表現(xiàn)為右側(cè)面部上肢抽搐，喉中發(fā)聲，嘴角有唾液流出。VEEG示背景活動(dòng)正常，醒睡各期左側(cè)中央頂、中后顳區(qū)大量中-高波幅尖波、尖慢波、慢波陣發(fā)或連續(xù)發(fā)放，睡眠期著，NREM期放電指數(shù)約 80%(見圖2B)，過度換氣、閃光刺激及睜閉眼試驗(yàn)未誘發(fā)放電及發(fā)作。學(xué)習(xí)成績中上水平。結(jié)合臨床及腦電圖特點(diǎn)，診斷為伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇(BECT)。與家屬溝通后再次給予丙戊酸鈉緩釋片(賽諾菲德巴金，VPA)，第一周起始劑量0.25 g，晚上口服，第2周加量至0.5 g，晚上口服，第3周加量至早上0.25 g、晚上 0.5 g，口服維持。治療期間出現(xiàn)一次發(fā)作，治療1 y后遵家屬要求逐步減停藥物，復(fù)查腦電圖Roladic區(qū)仍有放電，較治療前波幅減低，放電指數(shù)明顯減少。

圖1 病例1，在同一次VEEG記錄中失神發(fā)作與Roladic區(qū)放電腦電圖模式共存現(xiàn)象，其特征為:(1)廣泛性雙側(cè)對稱同步高-極高波幅2.5～3.5 Hz 棘慢波節(jié)律爆發(fā)，前頭部著，臨床表現(xiàn)為思睡期突然睜眼、眼神茫然，意識(shí)減低;(2)睡眠期左側(cè)中央頂區(qū)、中顳區(qū)中-高波幅棘波、棘慢波散發(fā)或連續(xù)發(fā)放，睡眠期著，可波及后頭部

圖2 病例2，同一個(gè)患兒的兩次VEEG記錄。在第一次VEEG(見圖2A)中，患兒過度換氣時(shí)突然停止，愣神、眼神發(fā)呆，持續(xù)10余秒，同期EEG為廣泛性雙側(cè)對稱同步高-極高波幅 3 Hz棘慢波節(jié)律爆發(fā)；約3 y后，在第2次VEEG(見圖2B)中，醒睡各期左側(cè)中央頂、中后顳區(qū)大量中-高波幅尖波、尖慢波陣發(fā)或連續(xù)發(fā)放，睡眠期著，NREM期放電指數(shù)約80%

2 討 論

兒童失神癲癇和伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇是常見的兒童癲癇綜合征。在同一患兒中同時(shí)或先后患有這兩種癲癇綜合征在臨床中非常罕見。本組2例患兒的VEEG存在兩種形式的放電模式：Rolandic區(qū)棘波與廣泛性3 Hz棘慢波放電。本文報(bào)導(dǎo)例1患兒同時(shí)出現(xiàn)兩種腦電圖模式和兩種類型的電-臨床發(fā)作：失神發(fā)作和局灶運(yùn)動(dòng)性發(fā)作。例2患兒先患有兒童失神癲癇，經(jīng)過規(guī)律服藥在癲癇發(fā)作控制和腦電圖記錄正常后出現(xiàn)BECT。

Dimova和Daskalov調(diào)查了兒童群體中CAE和BECT的臨床和腦電圖特征：34名兒童失神癲癇中有5名患者存在Rolandic區(qū)放電的特征。其中一些患兒治療前就發(fā)現(xiàn)有Rolandic區(qū)放電，所以這一現(xiàn)象不認(rèn)為是藥物所誘發(fā)的，BECT和CAE之間可能發(fā)生重疊現(xiàn)象[3]。然而少數(shù)患兒在起病時(shí)表現(xiàn)為典型BECT的電臨床特征，但在病程的發(fā)展過程中出現(xiàn)不典型兒童良性局灶性癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為負(fù)性肌陣攣、呆滯發(fā)作、ESES現(xiàn)象，通常伴有非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)[4,5,1]。一些病例是由CBZ(卡馬西平)和其他抗發(fā)作藥物引起的[6]。本文報(bào)導(dǎo)的2例患兒在治療過程中均未服用這些藥物。少數(shù)BECT患兒在清醒期出現(xiàn)陣發(fā)性呆滯不動(dòng)，意識(shí)減低，Aicardi等學(xué)者將這種發(fā)作稱為不典型失神，但VEEG顯示發(fā)作時(shí)Rolandic區(qū)棘慢波連續(xù)伴節(jié)律性發(fā)放并擴(kuò)散至雙側(cè)半球，波幅增高，范圍擴(kuò)大，嚴(yán)重時(shí)呈廣泛性棘慢波節(jié)律，持續(xù)數(shù)秒甚至更長，有學(xué)者認(rèn)為可能是雙側(cè)大腦同步性的結(jié)果，但本質(zhì)上仍屬于局灶性發(fā)作，而不是大腦廣泛高興奮性的結(jié)果，放電的擴(kuò)散模式表明并不涉及丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)[1]，與兒童失神癲癇的廣泛性放電模式截然不同。

兒童失神癲癇患兒會(huì)出現(xiàn)Rolandic區(qū)放電的腦電圖現(xiàn)象，并非所有的Rolandic區(qū)放電都有與放電部位相關(guān)的癲癇發(fā)作，約2%～3%的正常學(xué)齡兒童可以記錄到Rolandic區(qū)放電，但只有不到10%會(huì)發(fā)展成BECT[7]。因此，Rolandic區(qū)放電在癲癇兒童或正常兒童都可出現(xiàn)，出現(xiàn)Rolandic區(qū)放電并不提示患有BECT。Rolandic區(qū)放電是常染色體顯性遺傳伴年齡依賴性外顯的遺傳特征，其與CAE的重疊可能是兩種遺傳傾向的巧合表達(dá)[8,9]。

國外學(xué)者研究了廣泛性放電和局灶性放電的傳導(dǎo)通路機(jī)制學(xué)說。研究表明丘腦環(huán)路能夠產(chǎn)生高度組織性和重復(fù)性的局部復(fù)發(fā)性電活動(dòng)，如Rolandic區(qū)放電。Huntsman等學(xué)者證明，GABA亞單位(p3)突變的小白鼠缺乏與TRN細(xì)胞之間的功能連接，促進(jìn)丘腦皮質(zhì)去同步化振蕩，小白鼠出現(xiàn)廣泛同步化放電的失神發(fā)作。對照組中約10%有丘腦參與，說明有局部環(huán)路的活動(dòng)。因此，類似于失神發(fā)作的腦網(wǎng)絡(luò)可能引起丘腦環(huán)路的局部活動(dòng)受限[10]。在探索兒童良性局灶性癲癇棘波放電的腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的背景下，研究表明睡眠期的Rolandic區(qū)放電與深睡期慢波和睡眠紡錘活動(dòng)呈高度正相關(guān)[11]。Rolandic區(qū)放電可能與丘腦-皮質(zhì)活動(dòng)有關(guān)，丘腦-皮質(zhì)活動(dòng)是紡錘波和廣泛性3 Hz棘慢波放電所必需的。進(jìn)一步的證據(jù)表明，廣泛性3 Hz棘慢波放電的產(chǎn)生依賴于丘腦和皮質(zhì)的雙重激活[12,13]。

伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇和兒童失神癲癇都有一個(gè)多因素的發(fā)病機(jī)制，遺傳因素起著至關(guān)重要的作用[14]。到目前為止，國內(nèi)外還沒有關(guān)于這兩種癲癇綜合征重疊基因的報(bào)導(dǎo)?；蚓哂懈叨犬愘|(zhì)性，不同基因突變可導(dǎo)致同一表型，相同基因突變也可導(dǎo)致不同表型。在兒童失神癲癇中，罕見的單基因病因已被報(bào)道，目前發(fā)現(xiàn)與GABRG2、CACNA1A、CACNB4、CACNG3、GABRA1等易感基因或突變有關(guān)[15,16]。目前已發(fā)現(xiàn)BECT與多種基因相關(guān)，包括：ELP4、GABRG2、DEPDC5、RBFOX1/3等基因突變有關(guān)[17]。對有雙重基因發(fā)現(xiàn)的患者進(jìn)行遺傳學(xué)研究將非常有意義，以便確定他們之間的聯(lián)系。

CAE和BECT是兩種定義明確的癲癇綜合征，雖然兩者病理生理學(xué)不同，但它們有一些共同的特征，并且可能發(fā)生在同一患兒身上。這兩種癲癇綜合征共存的患兒預(yù)后良好，抗癲癇治療反應(yīng)良好。所以說，同一患兒出現(xiàn)兩種癲癇綜合征或者兩種放電模式似乎不會(huì)對預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。然而，這種現(xiàn)象的罕見性并不支持它們神經(jīng)生物學(xué)連續(xù)體的假設(shè)。因此需要進(jìn)一步研究其神經(jīng)病理學(xué)及腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，并闡明腦電圖局灶性和全面性放電之間的遺傳和功能聯(lián)系[2]。