李思園 趙芃芃 秦梅

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院眼科 蚌埠 233000)

目前普遍認為玻璃體黃斑牽引和內(nèi)界膜的切向牽拉力是特發(fā)性黃斑裂孔(idiopathic macular hole，ⅠMH)的主要致病因素[1-4]。由于黃斑區(qū)血液循環(huán)由脈絡(luò)膜毛細血管網(wǎng)供應(yīng)，有研究[5]表明，脈絡(luò)膜的解剖改變可能與視網(wǎng)膜缺損以及ⅠMH的形成有關(guān)。近年來隨著光學相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)技術(shù)在臨床的普及，人們對ⅠMH的發(fā)病機制、分期和預(yù)后都有了進一步的認識，脈絡(luò)膜厚度及血液循環(huán)在ⅠMH發(fā)生、發(fā)展中的作用引起了眾多學者的關(guān)注。

1 IMH及其發(fā)病機制

ⅠMH是無明確病因發(fā)生于黃斑中心凹處視網(wǎng)膜組織的全層缺損，嚴重影響患者中央視力[6]。其流行病學特點為65歲左右的人群好發(fā)，其中約2/3為女性，雙眼發(fā)病率約占6%～28%[7]。關(guān)于ⅠMH發(fā)病原因的研究很多，普遍認為玻璃體前后方向和切線方向的牽拉是裂孔形成的主要原因。Gass[8]提出，玻璃體后脫離產(chǎn)生的垂直方向的牽拉力，以及后極部玻璃體皮質(zhì)對黃斑區(qū)切線方向的牽引是黃斑裂孔形成的主要機制。有學者[9]提出玻璃體牽拉形成了最初的裂孔，但牽拉通常形成板層黃斑孔。除此之外，有學者[3-4]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)界膜上的Müller細胞、星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞以及肌成纖維細胞等成分因增殖收縮而形成的切向牽拉力是裂孔進一步擴大的重要因素。由于上述理論被普遍認可，學者們[10-11]在臨床中開始對裂孔進行手術(shù)治療，其手術(shù)方式主要包括睫狀體平坦部玻璃體切除術(shù)和玻璃體切除術(shù)聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)。有研究[12]表明，相比單純玻璃體切除術(shù)，接受玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除的患者術(shù)后閉孔率更高、復(fù)發(fā)率更低。

然而，研究者們還不完全明白，為什么有的裂孔可以自行痊愈，而有的仍在進展。有學者觀察發(fā)現(xiàn)，在玻璃體完全后脫離患者的黃斑區(qū)仍可形成裂孔，其中甚至包括已剝除內(nèi)界膜組織的患者[13-14]，這表明還可能存在其他因素參與了ⅠMH的發(fā)生、發(fā)展。ⅠMH形成的危險因素還包括黃斑囊樣變性、全身性激素異常以及視網(wǎng)膜色素上皮疾病等[15-16]。自O(shè)CT技術(shù)被引入眼科臨床應(yīng)用以來，人們對ⅠMH進行了大量的研究。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，ⅠMH患者的脈絡(luò)膜毛細血管血流面積及密度的減少有統(tǒng)計學意義；且近年來，脈絡(luò)膜厚度被認為是研究ⅠMH中脈絡(luò)膜發(fā)病機制的一個重要因素[18]。

2 脈絡(luò)膜厚度和血液循環(huán)的研究現(xiàn)狀

2.1 ⅠMH與脈絡(luò)膜厚度相關(guān)關(guān)系研究現(xiàn)狀 Spaide等[19]在OCT技術(shù)的基礎(chǔ)上提出了一種可直接顯示脈絡(luò)膜截面圖并測量評估脈絡(luò)膜厚度的深度增強成像(enhanced depth imaging，EDⅠ)技術(shù)。光學相干斷層深度增強成像技術(shù)(enhanced depth imaging spectral-domain optical coherence tomography, EDⅠ SDOCT)可直接掃描脈絡(luò)膜層面，重復(fù)、多位點的測量脈絡(luò)膜厚度，從而獲得準確、可靠的數(shù)據(jù)[20]。

Reibaldi等[21]運用EDⅠ-OCT觀察22例單眼ⅠMH患者及與其年齡和性別匹配的22例正常對照組得出與正常對照組相比，ⅠMH患眼和對側(cè)健眼的中心凹下脈絡(luò)膜厚度(subfoveal choroidal thickness，SFCT)明顯變薄，而患眼與對側(cè)健眼間差異無統(tǒng)計學意義。陳迪等[22]的研究除了支持Reibaldi的觀點外，還對20例單眼ⅠMH患者黃斑區(qū)的脈絡(luò)膜厚度進行了各方向多位點的測量，發(fā)現(xiàn)患眼后極部的脈絡(luò)膜厚度均明顯降低，對側(cè)健眼組的脈絡(luò)膜厚度除個別位點外(距中心凹上、下方2 mm)也出現(xiàn)了不同程度的變薄，但患眼與對側(cè)健眼的平均脈絡(luò)膜厚度差異并不具有統(tǒng)計學意義。曾婧等[23-24]對ⅠMH患者脈絡(luò)膜厚度先后進行了2項方法相似的觀察研究，發(fā)現(xiàn)ⅠMH患者雙眼的脈絡(luò)膜厚度明顯降低，以及后極部脈絡(luò)膜廣泛變薄，并不局限于中心凹區(qū)域。季蘇娟等[25]應(yīng)用EDⅠ-OCT觀察ⅠMH患眼、對側(cè)健眼、正常對照眼黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度的變化，發(fā)現(xiàn)ⅠMH患眼較對側(cè)健眼和正常對照組明顯變薄，對側(cè)健眼脈絡(luò)膜厚度相比正常人也變薄。Xu等[26]回顧性地分析了19例一側(cè)眼為全層黃斑孔而對側(cè)眼為玻璃體黃斑粘連的患者，與根據(jù)年齡和性別匹配正常人群來比較不同位置的脈絡(luò)膜厚度。他們的結(jié)論是，全層裂孔眼較對側(cè)眼脈絡(luò)膜厚度明顯變薄(除距中心凹顳側(cè)2 mm處)；與正常人群相比，對側(cè)玻璃體粘連眼的脈絡(luò)膜厚度也變薄。此類研究都猜測脈絡(luò)膜厚度改變先于裂孔形成，可能與ⅠMH的發(fā)病相關(guān)，脈絡(luò)膜厚度較薄的眼睛可能更容易發(fā)生ⅠMH，應(yīng)長期隨訪。

在對ⅠMH患者手術(shù)前后脈絡(luò)膜厚度變化的觀察研究中，Ahn等[27]對ⅠMH患眼在行玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)后觀察1、3、6個月發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1個月SFCT值出現(xiàn)暫時性增高，而隨著裂孔的閉合，SFCT值在6個月后又降低到術(shù)前水平。該研究考慮SFCT的一過性增高是由玻璃體切除手術(shù)所致，內(nèi)界膜撕除對視網(wǎng)膜產(chǎn)生的機械性損傷使視網(wǎng)膜水腫血管擴張，釋放炎性刺激因子，脈絡(luò)膜血管同樣擴張進而厚度增加。德國的Schaal等[28]對14例ⅠMH患者(單眼ⅠMH患者12例，雙眼ⅠMH患者2例)研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前檢查中不論是ⅠMH患眼還是對側(cè)健眼的SFCT與正常對照相比均未見降低。在術(shù)后對患者進行8周以及6個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)裂孔全部閉合，然而ⅠMH患者雙眼的SFCT和術(shù)前相比較無明顯變化。肖澤鋒等[29]利用SD-OCT觀察35例ⅠMH患者手術(shù)前后的SFCT及光感受器內(nèi)外節(jié)缺失直徑，發(fā)現(xiàn)手術(shù)前、后SFCT差異無統(tǒng)計學意義，術(shù)前及術(shù)后的SFCT值均與光感受器內(nèi)外節(jié)缺失直徑呈負相關(guān)，提示ⅠMH的發(fā)生與脈絡(luò)膜厚度存在一定關(guān)系。Keles等[30]觀察30例ⅠMH患者及30例正常對照眼發(fā)現(xiàn)，ⅠMH患眼SFCT小于正常對照，與裂孔最小徑有負相關(guān)性，術(shù)后3個月SFCT值較術(shù)前未有明顯變化。此外，Karkhaneh等[31]利用 EDⅠ-OCT 對ⅠMH患者玻璃體切除術(shù)后隨訪6個月，發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜厚度并無顯著變化。同樣，F(xiàn)ujiwara等[32]報道了ⅠMH患者玻璃體切除術(shù)后第1周、第1個月、第3個月的SFCT無變化。Bardak等[33]在對ⅠMH患者術(shù)后平均12個月的隨訪期內(nèi)報告了術(shù)后SFCT逐漸下降，低于術(shù)前水平。因此，在 ⅠMH術(shù)后早期，裂孔的解剖閉合并不影響脈絡(luò)膜厚度改變。

目前，研究發(fā)現(xiàn)ⅠMH患者與健康對照組相比，雙眼脈絡(luò)膜厚度普遍降低，考慮脈絡(luò)膜厚度減少是ⅠMH發(fā)生的重要危險因素。有研究[34]表明，脈絡(luò)膜血流減少和厚度變薄會導(dǎo)致黃斑區(qū)灌注不足，更容易受到損傷。在多項對單眼ⅠMH患者對側(cè)健眼的長期觀察性研究中，發(fā)現(xiàn)對側(cè)健眼的ⅠMH發(fā)生率為11%～31%[35-37]。ⅠMH患者對側(cè)健眼常發(fā)生玻璃體視網(wǎng)膜粘連、玻璃體黃斑牽拉[38]，脈絡(luò)膜厚度可作為預(yù)測ⅠMH患病風險的指標，應(yīng)加強對ⅠMH患者對側(cè)健眼的密切隨訪，及時進行干預(yù)治療，預(yù)防疾病進展帶來的損害。既往研究發(fā)現(xiàn)，ⅠMH患者術(shù)后SFCT值較術(shù)前無明顯變化，進一步證明了脈絡(luò)膜厚度改變早于裂孔形成。Kim等[39]研究發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜厚度和裂孔基底徑大小是視力改善的顯著預(yù)測因子，術(shù)前脈絡(luò)膜厚度與術(shù)后視力變化呈正相關(guān)。術(shù)前的脈絡(luò)膜厚度可以對術(shù)后視力和視覺改善程度有保護作用。SFCT較厚的患眼有更好的最終視力及更佳的視覺改善。脈絡(luò)膜厚度與患眼視力變化相關(guān)，術(shù)前脈絡(luò)膜厚度的測量可以作為評價ⅠMH術(shù)后視力預(yù)后的指標。

也有研究[28]認為，脈絡(luò)膜厚度與ⅠMH之間并無相關(guān)性。這些不同的結(jié)果可能是由于對ⅠMH的發(fā)病時間，尤其是裂孔形成的時間點很難確定，而ⅠMH的持續(xù)時間可能會影響脈絡(luò)膜厚度。目前仍不能確定脈絡(luò)膜變薄是ⅠMH的發(fā)病機制，最新的研究還不能對ⅠMH患者雙眼脈絡(luò)膜厚度變薄進行精確的解釋，還需要進行更多大樣本且較長隨訪時間的前瞻性研究來比較ⅠMH手術(shù)前后脈絡(luò)膜厚度的變化。

2.2 脈絡(luò)膜厚度與脈絡(luò)膜血液循環(huán)之間的關(guān)系 黃斑中心凹的營養(yǎng)供給完全來于脈絡(luò)膜。多項研究[40-42]表明，多種黃斑部的病變，如年齡相關(guān)性黃斑變性、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變，中心性漿液性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變等，均可能與脈絡(luò)膜的改變有關(guān)。脈絡(luò)膜主要由血管組織構(gòu)成，其厚度可能隨血流灌注情況變化[43]。有研究[44]發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜厚度不均，在黃斑部中心凹處最厚，距中心凹越遠厚度下降越明顯，前部較薄，年齡是影響脈絡(luò)膜厚度最重要的因素。由于年齡增長、全身性疾病或眼部病變的影響，脈絡(luò)膜血管的流速及灌注量降低，進而脈絡(luò)膜變薄萎縮，對中心凹、外層視網(wǎng)膜以及色素上皮層的供血減少，常常導(dǎo)致光感受器損傷和視覺功能障礙[42,45]。

以上多數(shù)研究都發(fā)現(xiàn)ⅠMH患者的脈絡(luò)膜厚度在患眼及對側(cè)健眼均變薄，因此猜測脈絡(luò)膜厚度降低所反映的脈絡(luò)膜血液循環(huán)減少可能是ⅠMH的發(fā)病因素。但脈絡(luò)膜厚度和脈絡(luò)膜循環(huán)不是同義詞，目前仍未有文獻報道脈絡(luò)膜厚度與血流之間存在直接的關(guān)系。Sogawa 等[46]研究結(jié)果表明，在健康年輕人群中，無論是總脈絡(luò)膜厚度還是中心凹下脈絡(luò)膜厚度均與血流因素不相關(guān)，而中心凹下脈絡(luò)膜厚度與眼軸和屈光的改變有關(guān)，眼軸越長屈光度越大的患者脈絡(luò)膜厚度越薄。脈絡(luò)膜血流調(diào)節(jié)受到肌源性自身調(diào)節(jié)和受體介導(dǎo)的血流調(diào)節(jié)機制影響，在排除眼壓和全身血壓變化的情況下兩者協(xié)同維持了脈絡(luò)膜血液循環(huán)的總量和流速的穩(wěn)定[43,47]。但由于傳統(tǒng)檢測設(shè)備難以對脈絡(luò)膜血液循環(huán)進行成像和定量分析，既往研究都根據(jù)脈絡(luò)膜厚度來推測脈絡(luò)膜血流情況并由此分析脈絡(luò)膜血流與ⅠMH發(fā)病之間的關(guān)系。

2.3 ⅠMH與脈絡(luò)膜血流相關(guān)關(guān)系研究現(xiàn)狀 在早期的研究中，Morgan和Schatz[48]曾對102只單眼黃斑區(qū)發(fā)生退行性變薄的眼睛進行了50個月的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)27%的眼睛出現(xiàn)了黃斑裂孔，而對側(cè)健眼發(fā)生率為0。他們提出脈絡(luò)膜低灌注以及黃斑區(qū)變薄是ⅠMH形成前的早期改變。Aras等[5]使用視網(wǎng)膜血流儀(heidelberg retinal flowmeter，HRF)發(fā)現(xiàn)了ⅠMH患者黃斑中心凹脈絡(luò)膜血流量和速度較健康對照組低，推測脈絡(luò)膜低灌注可能是ⅠMH的致病因素之一。脈絡(luò)膜血液循環(huán)為外層視網(wǎng)膜以及中心凹區(qū)域提供全部的血液和氧氣，當脈絡(luò)膜血流減少時，視網(wǎng)膜的營養(yǎng)供給減少而對有害因素的易感性增加，從而導(dǎo)致了ⅠMH的發(fā)生。

光學相干層析血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一種利用分頻幅去相干(splitspectrumamplitude de-correlation angiography，SSADA)技術(shù)使視網(wǎng)膜血管可視化并對其進行評估的新型三維OCT，該技術(shù)可以觀察視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的血流情況，軟件中的算法技術(shù)可以對脈絡(luò)膜毛細血管層進行客觀和可重復(fù)性的測量[49-50]。與吲哚菁綠血管造影相比，OCTA圖像不受染料泄漏的影響，可以在不同的深度和眼底位置，獲得精確而高質(zhì)量的脈絡(luò)膜毛細血管造影圖像[51]。OCTA的應(yīng)用使無創(chuàng)測定脈絡(luò)膜血液循環(huán)成為可能。

Teng等[17]通過OCTA測量25例單眼ⅠMH 患者黃斑區(qū)脈絡(luò)膜血流面積和血流密度，發(fā)現(xiàn)患眼明顯小于健康對照組，而對側(cè)眼未發(fā)現(xiàn)明顯異常。在行玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)后1個月，ⅠMH患眼黃斑區(qū)的脈絡(luò)膜血流面積及血流密度較術(shù)前明顯增加，但仍低于對側(cè)眼及健康對照組。因此研究者猜測黃斑區(qū)脈絡(luò)膜血液循環(huán)的可逆減少可能是由于局灶性視網(wǎng)膜組織缺損所致，即在黃斑裂孔時黃斑區(qū)視網(wǎng)膜細胞因暫時性的功能喪失以及新陳代謝功能降低, 導(dǎo)致對脈絡(luò)膜血液供應(yīng)的需求減少，從而引起脈絡(luò)膜血流面積及血管密度降低。隨著手術(shù)后裂孔閉合，視覺功能以及局部代謝得到恢復(fù)，脈絡(luò)膜血液循環(huán)又較前增加。

Ahn等[52]在對單眼ⅠMH患者的OCTA研究中，將黃斑裂孔分為板層裂孔組(19人)、全層裂孔組(32人)，與年齡、性別相近的正常對照組(51人)進行對比。研究發(fā)現(xiàn)板層裂孔組的視網(wǎng)膜血流，脈絡(luò)膜厚度和毛細血管層血流與正常對照組相比均沒有差異；全層裂孔組的脈絡(luò)膜毛細血管層血流與在術(shù)前小于對側(cè)健眼，術(shù)后血流增加至對側(cè)健眼水平，但仍低于正常對照組。該研究認為脈絡(luò)膜血流參與了裂孔的進展，但不確定血流的改變是裂孔進一步擴大的原因還是結(jié)果。林秋蓉等[53]分別采用EDⅠ-OCT和 OCTA對32例單眼ⅠMH患者的黃斑SFCT和脈絡(luò)膜毛細血管血流面積(choriocapillary blood flow area, CBFA)進行測量。結(jié)果顯示ⅠMH患眼SFCT降低的同時伴有CBFA的降低，但對側(cè)眼的CBFA卻沒有相應(yīng)降低。這與既往研究認為脈絡(luò)膜厚度能夠間接反映該區(qū)域脈絡(luò)膜血流情況的結(jié)論不一致。脈絡(luò)膜厚度是脈絡(luò)膜血管充盈程度的體現(xiàn)，脈絡(luò)膜血管在對側(cè)眼脈絡(luò)膜厚度減少時通過自身調(diào)節(jié)機制維持了正常的血流量。該研究認為單從患眼的脈絡(luò)膜血流減少來推測與ⅠMH發(fā)病相關(guān)不夠合理，仍需要密切觀察對側(cè)眼中心凹下脈絡(luò)膜血流面積的變化。

Liu等[54]研究發(fā)現(xiàn)，單眼ⅠMH患者雙眼的視神經(jīng)乳頭(optic nerve head，ONH)血管密度降低，且其與視網(wǎng)膜微血管和脈絡(luò)膜毛細血管的血管密度呈正相關(guān)。此外，脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血管密度在ⅠMH和對側(cè)健眼均低于健康對照組，而血管密度的降低可能提示ⅠMH眼的低灌注。該研究認為除玻璃體牽引力以及生理變化導(dǎo)致裂孔形成之外，眼部血液循環(huán)也可能在ⅠMH的形成中發(fā)揮了重要作用。改善眼部血液循環(huán)可能是干預(yù)ⅠMH的有效方法。

在一項對單眼ⅠMH患者術(shù)前、后黃斑區(qū)微血管變化的OCTA觀察中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前的CBFA值與裂孔直徑大小呈負相關(guān)。術(shù)前CBFA為(1.59±0.28)mm2，在行玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)后1個月觀察到所有裂孔均閉合，CBFA恢復(fù)至(1.93±0.03)mm2，CBFA的增加具有統(tǒng)計學意義。有研究[55]顯示，出神經(jīng)元和血管可塑性和恢復(fù)的潛力，提示ⅠMH手術(shù)后的愈合過程中黃斑區(qū)脈絡(luò)膜的血流改變可能與視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的恢復(fù)有關(guān)。

3 結(jié)語

綜上所述，ⅠMH患者黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度及血流明顯減少，但ⅠMH的發(fā)病很可能是多種要素協(xié)同作用下的結(jié)果，脈絡(luò)膜厚度及血流的改變是否是ⅠMH形成的重要因素仍存在爭議，其具體原因和作用機制還有待進一步研究。此外，隨著玻璃體切除術(shù)后裂孔解剖結(jié)構(gòu)的逐漸愈合，其脈絡(luò)膜血液循環(huán)的變化也需要更長時間來更好地觀察確定是否能恢復(fù)到正常水平。目前還未有研究探索ⅠMH患者玻璃體切除術(shù)后脈絡(luò)膜血液循環(huán)變化與視功能的恢復(fù)是否具有相關(guān)性，以及脈絡(luò)膜血液循環(huán)變化能否成為評價ⅠMH進展和預(yù)后的重要依據(jù)，從而在干預(yù)對側(cè)健眼的疾病進展中發(fā)揮重要作用。這些均有待于在今后的研究中深入探討和證實，以期對臨床治療有一定的指導(dǎo)意義。