郭佳，李祥，張理濤

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫病，是以免疫系統(tǒng)攻擊自身組織，患者體內(nèi)產(chǎn)生大量自身抗體（以抗核抗體為代表），繼發(fā)全身性炎性反應(yīng)和多器官受累損傷為主要臨床特征的一種彌漫性結(jié)締組織病。該病好發(fā)于女性，在我國(guó)SLE發(fā)病率約為0.3‰～0.7‰，如不及時(shí)治療，可造成受累臟器的不可逆損害，多累及腎臟成狼瘡性腎炎（LN），嚴(yán)重的可導(dǎo)致患者死亡。目前SLE的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，大部分學(xué)者認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、激素水平、免疫調(diào)節(jié)等多種因素有關(guān)[1-2]。目前SLE病程遷延、病變活動(dòng)與緩解可反復(fù)出現(xiàn)，尚無(wú)有效根治療法。臨床多應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，但長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，影響患者生活質(zhì)量。學(xué)者們?nèi)栽趯ふ裔槍?duì)性強(qiáng)、療效高、安全性更好的藥物，本文就SLE的藥物治療作簡(jiǎn)要綜述。

1 抗瘧藥

多數(shù)研究表明，抗瘧藥有阻斷抗原遞呈、抑制促炎性細(xì)胞因子、抗感染、抑制Toll樣受體（TLR）介導(dǎo)的免疫活化、抑制血管生成、減少紅斑、抗光敏和穩(wěn)定溶酶體膜等作用，對(duì)皮膚型狼瘡（CLE）和盤狀狼瘡（DLE）更為有效?？汞懰幫ㄟ^(guò)免疫調(diào)節(jié)，可達(dá)到抗血栓形成、降低膽固醇和預(yù)防器官損傷等作用，包括降低狼瘡活動(dòng)性，減少血栓、感染等并發(fā)癥，以期達(dá)到延長(zhǎng)患者壽命并且提高患者的生存質(zhì)量[3-4]。

羥氯喹（HCQ）是抗瘧藥的代表藥物，是目前治療SLE的基礎(chǔ)用藥。HCQ屬于4-氨基喹啉衍生物，通過(guò)激活半胱天冬酶以助細(xì)胞凋亡，達(dá)到抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，該藥還可抑制內(nèi)源性膽固醇酯的水解，增加低密度脂蛋白受體，增加胰島素和受體結(jié)合，達(dá)到降低膽固醇和降血糖的效果，HCQ還有抗炎抗病毒的作用。除此之外，HCQ在延緩腎組織纖維化進(jìn)程、保護(hù)腎臟功能方面有更顯著的應(yīng)用價(jià)值[5]。張艷菊等[4]認(rèn)為HCQ與激素長(zhǎng)期聯(lián)用，可降低激素不良反應(yīng)，當(dāng)與其他免疫抑制劑聯(lián)用時(shí)，應(yīng)逐漸減少HCQ用量，停用易導(dǎo)致SLE復(fù)發(fā)甚至加重重要器官的受累。

雙氫青蒿素也是一類有潛在抗SLE活性的抗瘧藥，對(duì)消退各種光敏性紅斑皮損效果顯著，能夠改善關(guān)節(jié)痛等全身癥狀，對(duì)全細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、血沉增快、減少尿蛋白、ds-DNA陽(yáng)性、sm抗體陽(yáng)性、病理檢查陽(yáng)性等指標(biāo)均有不同程度的效果[6]。目前雙氫青蒿素用于治療SLE已取得臨床一期的安全性檢驗(yàn)結(jié)果。但雙氫青蒿素用于SLE治療的臨床研究仍處于起步階段，還需進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)和深入的藥效研究[7]。

2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素（GC）是SLE患者的臨床治療一線藥物，能夠有效抑制結(jié)締組織水平的提升，并且能夠調(diào)控組胺物質(zhì)水平，抗炎和抑制毛細(xì)血管的擴(kuò)張，使得患者的病態(tài)癥狀得到有效改善。GC還存在穩(wěn)定溶酶體膜，改善休克等作用，提升臨床治療效果[8]，但該類藥物往往會(huì)引起一系列不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、消化系統(tǒng)并發(fā)癥、庫(kù)欣綜合征以及高血壓等心血管疾病。在SLE的治療上，根據(jù)疾病是否初發(fā)、病情輕重、是否合并感染、腎臟病理類型以及是否合并腎功能損害或血液系統(tǒng)危象等因素，來(lái)調(diào)整GC的劑量、種類和使用療程。激素治療可分為誘導(dǎo)緩解期、維持期及復(fù)發(fā)治療3個(gè)階段。大量的GC聯(lián)合免疫抑制劑治療在誘導(dǎo)緩解期使用，維持期則逐漸減量直至最小治療劑量，一旦病情復(fù)發(fā)，依患者情況增加到合適劑量，待病情穩(wěn)定后再緩慢減量。GC的合理使用大大提高了SLE患者的存活率[9]。

3 免疫抑制劑

臨床常用免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）、霉酸酚酯（MMF）、環(huán)孢素（CsA）、來(lái)氟米特（LFF）、硫唑嘌呤（AZA）、沙利度胺和雷公藤多苷等。

3.1 環(huán)磷酰胺 CTX是雙功能烷化劑及細(xì)胞周期非特異性藥物，可影響DNA和RNA的功能，對(duì)S期作用顯著，從而干擾DNA合成而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。CTX通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞增殖，強(qiáng)力作用于B細(xì)胞，也對(duì)T細(xì)胞有毒性作用，同時(shí)有抑制體液免疫與細(xì)胞免疫的功能。其對(duì)SLE的治療特別是LN有良好療效，但烷化劑存在骨髓抑制、感染、性腺抑制或增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。長(zhǎng)期大劑量的CTX治療正在逐步被GC和CTX聯(lián)合使用或序貫使用免疫抑制劑所替代。王曉飛[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，用GC和CTX聯(lián)合的方法對(duì)患者更有利，激素通過(guò)抑制誘導(dǎo)肝藥酶系統(tǒng)發(fā)揮作用，從而減慢CTX細(xì)胞的毒性代謝產(chǎn)物的代謝速度，繼而促使烷化作用的時(shí)間延長(zhǎng)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，增加了治療的安全性與有效性，給臨床使用增加了推廣價(jià)值。

3.2 甲氨蝶呤 MTX作為二氫葉酸還原酶抑制劑，可阻礙嘌呤正常合成，從而影響胸腺嘧啶合成，其作用于細(xì)胞分裂的S期，抑制DNA的生物合成，并發(fā)揮一定的抗炎作用[10-11]。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，MTX還有免疫介導(dǎo)的藥敏反應(yīng)及其他不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮膚發(fā)紅瘙癢、胃腸道反應(yīng)和肝腎功能損害等，嚴(yán)重者發(fā)生骨髓抑制，可并發(fā)感染甚至死亡[12]，患者用藥安全性較差。李廣科等[11]采用小劑量激素聯(lián)合MTX治療SLE可取得顯著效果，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度（SLEDAI）評(píng)分大幅下降，降低不良反應(yīng)的產(chǎn)生，增強(qiáng)疾病的治療效果，提高治療安全性。馮銀科等[13]認(rèn)為將HCQ與MTX聯(lián)合應(yīng)用到治療過(guò)程中，可減輕由MTX所導(dǎo)致的肝損害，減輕藥物的細(xì)胞毒性，能夠良好的恢復(fù)患者體液免疫功能，減輕機(jī)體對(duì)炎性反應(yīng)的抵抗。

3.3 霉酸酚酯 MMF可抑制嘌呤從頭合成途徑，但不影響補(bǔ)救途徑的嘌呤合成，從而抑制淋巴細(xì)胞活化，抑制生成T細(xì)胞、B細(xì)胞及抗體，減少血小板破壞，其獨(dú)特的免疫抑制作用使其不發(fā)生骨髓和性腺抑制，有較高安全性。MMF還針對(duì)糖蛋白的轉(zhuǎn)化起到抑制作用，能使T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附力下降，還有減少巨噬細(xì)胞的和抑制血管平滑肌增生等作用[15]。有研究認(rèn)為MMF可減少沉積于腎臟的免疫復(fù)合物，對(duì)減輕腎臟損害有一定緩解作用[16]。唐峰年等[17]將MMF聯(lián)合GC治療SLE合并血小板減少癥的患者，發(fā)現(xiàn)治療后患者血小板顯著增高，補(bǔ)體C3上升，血沉及C反應(yīng)蛋白比之前有所好轉(zhuǎn)。此聯(lián)合治療方法藥物不良反應(yīng)較輕，患者易耐受。

3.4 環(huán)孢素 CsA屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，其在免疫反應(yīng)誘導(dǎo)期發(fā)揮作用，有選擇性抑制T細(xì)胞的能力，還能夠抑制包括白細(xì)胞介素（IL）-2在內(nèi)的淋巴因子的生成與釋放，抑制抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生的CD4+T細(xì)胞，抗血小板抗體有效降低，可以應(yīng)用于伴有激素抵抗的SLE患者，達(dá)到治療的效果[18]。盡管CsA有常見(jiàn)的不良反應(yīng)，如腎毒性和高血壓，但其用于皮膚病時(shí)有良好的安全性。

3.5 來(lái)氟米特 LFF是一種異唑類抗代謝性免疫調(diào)節(jié)劑，作用機(jī)制是抑制二氫乳酸脫氫酶和酪氨酸激酶的活性，抑制嘧啶合成，影響淋巴細(xì)胞的增殖和活化[19]。張清平[20]通過(guò)采用LFF結(jié)合GC治療SLE患者，觀察組較對(duì)照組的炎性細(xì)胞因子水平結(jié)果比較突出，不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對(duì)照組，證明LFF對(duì)治療SLE患者療效較好。冼偉福等[21]證明LFF聯(lián)合強(qiáng)的松用于治療LN，控制患者尿蛋白的能力較AZA聯(lián)合強(qiáng)的松的效果更強(qiáng)，安全性更好，值得在臨床上推廣。

3.6 硫唑嘌呤 AZA是嘌呤類似物，其代謝產(chǎn)物巰嘌呤干擾嘌呤合成，并有細(xì)胞毒作用，可以抑制細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，通過(guò)多種途徑抑制核酸的生物合成，從而阻止參與免疫識(shí)別和免疫放大的細(xì)胞的增生；向DNA鏈內(nèi)摻入硫代嘌呤類似物，而導(dǎo)致DNA破壞。臨床上AZA大多用于輕中型SLE患者，以減少GC的使用劑量，也用于LN中CTX的替代治療。其相較于MTX的免疫抑制作用更強(qiáng)，且掌控SLE活動(dòng)度的效果更加。AZA對(duì)LN的患者，在臨床達(dá)到緩解，鞏固療效、減少?gòu)?fù)發(fā)時(shí)療效顯著[22]。

3.7 雷公藤多苷 雷公藤多苷是抗炎免疫調(diào)節(jié)的中藥提取物，可阻斷5-羥色胺、組胺、前列腺素E2產(chǎn)生，從而抑制炎性反應(yīng)，阻斷炎性介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，還可抑制IL-2產(chǎn)生及其受體效應(yīng)，誘導(dǎo)已活化淋巴細(xì)胞凋亡，對(duì)SLE炎性反應(yīng)早期血管通透性增高、滲出水腫有明顯抑制作用[23]。在免疫調(diào)節(jié)方面，雷公藤多苷還能直接抑制亢進(jìn)的B細(xì)胞功能，達(dá)到輔助治療SLE，明顯改善患者免疫功能的作用，陳怡[24]觀察到雷公藤多苷還對(duì)SLE患者血脂產(chǎn)生影響，但使用該藥時(shí)要警惕生殖毒性的發(fā)生。

3.8 沙利度胺 有研究通過(guò)微陣列和miRNA篩選顯示了顯著的CD4+T富集和輔助性T細(xì)胞（Th）1應(yīng)答與DLE病變中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）表達(dá)異常相關(guān)，從而誘導(dǎo)高水平的促炎、趨化和凋亡蛋白，從而誘發(fā)慢性炎性反應(yīng)。而沙利度胺有促進(jìn)細(xì)胞因子抑制、抑制巨噬細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)Treg反應(yīng)、抑制血管生成、調(diào)節(jié)T細(xì)胞和促進(jìn)自然殺傷（NK）細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的作用，故對(duì)治療SLE有效。沙利度胺對(duì)DLE患者更為療效顯著，調(diào)查研究有80%～90%因該藥達(dá)到臨床緩解。目前沙利度胺的使用仍受致畸性、神經(jīng)毒性和易栓性等不良反應(yīng)的限制[25]，但DLE傾向于復(fù)發(fā)，許多患者仍需要長(zhǎng)期低劑量的沙利度胺維持。

4 生物制劑

迄今為止，大多用于SLE治療的生物制劑主要針對(duì)B淋巴細(xì)胞主，而在T淋巴細(xì)胞、干擾素和一些細(xì)胞因子的靶向生物制劑仍處于試驗(yàn)階段。臨床常用貝利木單抗（Belimumab）和利妥昔單抗（Rituximab）。依帕珠單抗（Epratuzumab）[26]是針對(duì)人類B細(xì)胞CD22的單克隆抗體，不引起B(yǎng)細(xì)胞減少，有一定的安全性和良好的耐受性，對(duì)治療SLE的有一定效果，但依帕珠單抗還處于臨床試驗(yàn)階段。

貝利木單抗是作用于B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）蛋白的抑制劑，是第一個(gè)用于治療紅斑狼瘡，同時(shí)也是獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）準(zhǔn)許使用的單抗藥物，用于治療自身抗體陽(yáng)性的全身性中度疾病活動(dòng)的SLE成年患者。該藥與B細(xì)胞表面的刺激因子結(jié)合后阻止B細(xì)胞發(fā)育成熟，使產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞凋亡，有助于患者減少疾病的嚴(yán)重發(fā)作和使用類固醇激素的劑量。貝利木單抗尚未曾驗(yàn)證其在有嚴(yán)重活動(dòng)性LN或嚴(yán)重活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡患者中的療效[27-28]。

利妥昔單抗是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體，能夠與跨膜CD20抗原結(jié)合，可清除所有表達(dá)CD20的B細(xì)胞，抑制自身抗體分泌細(xì)胞的形成和分化，緩解SLE。其在體內(nèi)的研究顯示該藥與B細(xì)胞表面的CD20結(jié)合，啟動(dòng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，抵制B細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)B細(xì)胞的凋亡等機(jī)制緩解疾病。目前利妥昔單抗廣泛應(yīng)用于重癥SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血管炎等疾病[29]。

5 其他

治療SLE還包括使用非甾體抗炎藥、注射免疫球蛋白的等方法。非甾體抗炎藥抑制中樞前列腺素的合成發(fā)揮解熱和抗炎作用，抑制淋巴細(xì)胞活性和活化的T淋巴細(xì)胞的分化，減少對(duì)傳入神經(jīng)末梢的刺激達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。注射免疫球蛋白是免疫治療的有效手段，其能與巨噬細(xì)胞的Fc受體結(jié)合起到封閉作用，可以影響機(jī)體的免疫功能，阻止自身抗體產(chǎn)生，抗體與抗原相互作用起到減輕靶器官的受到攻擊及損傷等作用。

6 小結(jié)與展望

對(duì)SLE患者，應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)度及受累器官的類型和制定個(gè)體化的治療方案，臨床大都采用GC與免疫抑制聯(lián)合應(yīng)用，以減少激素的使用劑量和不良反應(yīng)的產(chǎn)生。但生物制劑、血漿置換、免疫吸附、干細(xì)胞移植等新興治療方法醫(yī)療支出較大，且長(zhǎng)期臨床療效有待臨床驗(yàn)證，從而限制了其在臨床上的應(yīng)用。

在我國(guó)臨床上多使用中西藥聯(lián)合的方法治療SLE患者，大量事實(shí)證明中醫(yī)藥的實(shí)施在縮短病程、穩(wěn)定病情、提高治療效果和減輕西藥不良反應(yīng)方面有肯定的療效。筆者認(rèn)為應(yīng)根據(jù)患者不同階段的病機(jī)、辨證施治，合理選用中藥或中成藥，以使激素盡快減量乃至停用。醫(yī)者們應(yīng)發(fā)揮中華醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，充分挖掘中醫(yī)藥的巨大寶庫(kù)，以期到達(dá)更好的治療效果，并為更多的SLE患者帶去福音。