姜季委 李汶逸 王艷麗 殷悅 張源 徐俊

癌癥和認知功能障礙均是我國發(fā)病率和病殘率極高的疾病。2019年，Zhou等［1］在Lancet發(fā)表1990-2017年中國34個省級行政單位人口健康狀況報告，肺癌和肝癌位列生存期縮短前5位病因。最新一項納入我國46 011例60歲及以上人群的橫斷面研究顯示，輕度認知損害（MCI）和癡呆發(fā)病率分別高達15.5%和6%［2］。隨著癌癥診療水平不斷提高，死亡率明顯下降：1991-2016年癌癥總死亡率持續(xù)下降27%，2007-2016年男性和女性癌癥死亡率每年下降1.8%和1.4%［3］。隨著癌癥患者生存期的延長，癌癥自身及治療相關后遺癥和不良反應逐漸顯現。自20世紀90年代以來，越來越多的研究證實癌癥相關認知功能障礙（CRCI）的存在［4-5］。認知功能障礙可以出現在癌癥病程的各階段，尤其是化療期間和化療后，嚴重影響患者生活質量和功能獨立性，亦給家庭和社會帶來沉重負擔［6］。目前，癌癥相關認知功能障礙多指系統性癌癥患者化療后短期記憶和工作記憶、注意力、執(zhí)行功能和（或）處理速度等認知域損害［7］。一項全國范圍的前瞻性隊列研究顯示，乳腺癌患者化療后6個月內認知功能障礙發(fā)生率明顯高于年齡匹配的非癌癥患者，這可能與基線時（化療前）焦慮、抑郁以及認知儲備降低有關［8］。亦有研究發(fā)現，30%~40%的癌癥患者接受治療前即有癌癥相關認知功能障礙的臨床證據，高達75%的患者在接受化療過程中可能出現認知功能下降，60%的患者輔助治療后可能出現認知功能下降［6，9］，提示癌癥自身及其輔助治療均可能影響患者的認知功能。

盡管有證據證實癌癥相關認知功能障礙的存在及其不良影響，但其潛在的生物學機制仍不十分清楚，認知功能下降是否完全由癌癥自身、癌癥治療或心理因素造成尚不明確。系統性綜述顯示，化療藥物誘導外周血產生的超氧自由基可氧化修飾載脂蛋白A1，后者可升高外周血促炎性因子——腫瘤壞死因子-α（TNF-α），通過多種途徑誘導腦實質氧化應激反應，進一步誘導細胞凋亡，影響認知功能［10-11］。眾所周知，活性氧介導的腦組織氧化應激反應是阿爾茨海默病的重要發(fā)病機制之一，提示癌癥相關認知功能障礙的可能病理生理學機制，但也有研究顯示二者氧化應激的來源不盡相同［12］。系統性癌癥如何與中樞神經系統建立聯系從而引起認知功能下降和精神行為異常尚不十分明確。鑒于此，本文擬總結國內外近10年來最新研究成果，綜述并梳理癌癥相關認知功能障礙潛在發(fā)病機制研究進展，為探索早期干預和綜合管理策略提供新思路。

一、癌癥自身生物學效應

1.免疫炎癥反應 近年研究顯示，血液系統惡性腫瘤［13］和乳腺癌［14］等患者在接受任何輔助治療前即已出現認知功能下降。橫斷面研究顯示，無論是否接受化療，乳腺癌及其他多種類型系統性癌癥患者MRI顯示，多個腦區(qū)的皮質表面積或厚度明顯減少［15］。上述研究提示癌癥自身可能對認知功能產生某些生物學影響。腫瘤微環(huán)境（TME）系包含腫瘤細胞、組織間質以及浸潤性免疫細胞的復雜網絡，這些細胞均可以產生炎性因子，主要有白細胞介素（IL）-6、IL-1β、IL-2、IL-8、IL-17、TNF-α和粒細胞集落刺激因子（G-CSF）等［16］。分析174例新確診的乳腺癌患者的炎性標志物結果發(fā)現，與非癌癥對照組（88例）相比，其血清白細胞介素-1受體阻斷劑（IL-1Ra）明顯升高［17］。一項縱向隊列研究共檢測75例早期乳腺癌患者化療24個月內17種細胞因子水平，結果發(fā)現細胞因子水平隨時間的推移而出現升高或降低的改變，并與特定認知域有關；這種相關性不僅體現在典型的促炎性因子如IL-6、TNF-α、IL-1β，還與多種類型細胞因子導致認知功能障礙的炎癥環(huán)境有關［18］。癌癥自身及其微環(huán)境可由于局部氧化應激反應或環(huán)境刺激產生炎性因子，后者通過直接透過血-腦屏障（BBB）或室周器官（CVOs）的高滲透性毛細血管［19］而進入腦組織并激活神經膠質細胞，誘導促炎性信號級聯反應［20-21］或直接影響腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)和認知功能的重要神經元回路［22］，從而與大腦建立聯系；且進入腦實質前不斷產生的炎性因子激活脈絡叢和腦膜血管內血管周圍巨噬細胞和樹突狀細胞，進一步促進炎性神經膠質細胞的極化，最終引起以認知功能為中心的神經元群的病理結構和生化變化［16，23］。

2.腫瘤源性細胞外囊泡 細胞外囊泡（EVs）是一組由細胞釋放的，包含生物活性蛋白、核酸和脂質的異質性膜結合囊泡的總稱，并根據生物學機制分為外泌體和脫落微泡［24］。細胞外囊泡除參與凝血、免疫調節(jié)、組織再生、血管生成和突觸可塑性等多種正常生理過程外，還參與神經退行性變和癌癥等病理過程［25］。在癌癥背景下，細胞外囊泡參與炎癥反應、血管生成、淋巴發(fā)生、細胞遷移與增殖、免疫抑制和侵襲等一系列與癌癥進展有關的病理過程［26］。有證據表明，中樞神經系統損傷或疾病炎癥反應的起始、擴散和緩解均有賴于炎性因子和微小RNA（miRNA），而這兩種細胞因子均為細胞外囊泡所包含［27］。動物實驗顯示，將注射脂多糖的供體小鼠血清中外泌體靜脈注射至受體后，可誘導中樞神經系統炎癥反應，且受體小鼠體內可見小膠質細胞活化、神經膠質增生、促炎性因子（IL-6和TNF-α）增加以及炎性miRNA-155產生等一系列變化［28］。此外，越來越多的證據表明，細胞外囊泡可以作為神經系統正常發(fā)育和生理功能以及正常神經元再生過程中進行細胞通訊的新介質［29］。在營養(yǎng)缺乏和氧化應激條件下，神經元可通過內化吸收少突膠質細胞釋放的外泌體以提高自身活性［30］；星形膠質細胞釋放含熱休克蛋白70（HSP70）的外泌體亦可促進神經元存活［31］；神經元攝取小膠質細胞源性外泌體可誘導其產生鞘氨醇，增強興奮性神經傳遞［32］，提示神經細胞和支持細胞均可以通過分泌外泌體參與細胞通訊。腫瘤源性細胞外囊泡可能通過介導神經元之間的通訊參與生理和病理過程（突觸生長和可塑性），從而影響大腦活動和認知功能［33］。研究顯示，中樞神經系統腫瘤如膠質母細胞瘤通過表達外泌體以促使腫瘤源性長鏈非編碼RNA（lnc RNA）SBF2-AS1細胞內轉移，重塑腫瘤微環(huán)境；或外泌體分泌促滲透性因子（如信號素3A）破壞血管內皮屏障完整性，誘導認知功能障礙［34-35］。對于系統性癌癥而言，細胞外囊泡可能通過激活癌細胞腦轉移破壞血-腦屏障完整性、分泌促滲透因子誘導血-腦屏障通透性增加，及誘導外周血免疫應答觸發(fā)大腦應激反應等多種途徑，從而影響認知功能［36］。

3.血-腦屏障功能紊亂 血-腦屏障是由內皮細胞通過與神經血管單元（NVU）的周細胞、星形膠質細胞、神經細胞和小膠質細胞相互作用而形成的屏障結構。血-腦屏障既可以限制血液中潛在的神經毒性成分、病原體等進入腦組織，還可以控制中樞神經系統所需營養(yǎng)與能量代謝物質和血液中必要分子的轉運，以及將腦組織代謝產物輸送至外周，以維持中樞神經系統穩(wěn)態(tài)和功能［37］。血-腦屏障具有很強的調節(jié)作用，但也十分脆弱，結構中任何一種成分破壞均可能誘導異常神經元信號、破壞突觸完整性和血-腦屏障通透性，進一步導致缺血性卒中、阿爾茨海默病、腦腫瘤和系統性炎癥等中樞神經系統疾病，而這些疾病最明顯的共同發(fā)病機制即為神經炎癥性改變對血-腦屏障功能障礙和疾病進展的影響［37-38］。正如前文所述，癌細胞和腫瘤微環(huán)境產生的炎性因子可以通過破壞血-腦屏障完整性或增加其通透性進入中樞神經系統，激活神經膠質細胞并進一步誘導促炎性信號級聯反應，影響認知功能。一項體內外血-腦屏障模型研究顯示，乳腺癌分泌的細胞外囊泡可以通過血管內皮細胞轉胞吞作用或者室周器官破壞血-腦屏障完整性進入腦組織［39］。血-腦屏障主動外排轉運功能紊亂可以導致β-淀粉樣蛋白（Aβ）等毒性物質清除障礙，腦組織積聚的Aβ可促進tau蛋白發(fā)生病理改變，誘導或加重認知功能障礙，這與阿爾茨海默病的病理學機制十分相似［40］。此外，持續(xù)的血管生成和免疫抑制是癌癥的典型特征，病理性血管生成與血-腦屏障異常血流量和功能失調有關［41］。血管生成素-2（Ang-2）是多形性膠質母細胞瘤早期的血管標志物，不僅可以調節(jié)血管發(fā)育、成熟和即時血管反應，其過表達還可以導致周細胞缺陷、血管內皮細胞完整性破壞，干擾血-腦屏障功能［42］。由此可見，癌癥自身釋放的免疫炎性因子、細胞外囊泡以及異常血管生成等病理改變均可破壞血-腦屏障完整性和生理功能，同時血-腦屏障功能紊亂還可加劇腦組織病理性蛋白沉積，進一步加重認知功能障礙。

二、抗腫瘤治療相關機制

1.藥物化療 癌癥化療不良反應常表現為周圍神經病變、耳毒性、肺纖維化、肝腎功能異常等［43］。近年來，癌癥化療后出現認知功能障礙陸續(xù)見諸報道，有學者把這種化療引起的注意力、記憶力、學習和語言功能等認知域損害現象稱為“化療腦”或“化療霧”［44］。化療誘導認知功能障礙（CICI）既可發(fā)生在化療期間也出現在化療后數年［6，45］。一項全國范圍的縱向隊列研究顯示，Ⅰ~Ⅲc期乳腺癌患者化療后6個月內出現記憶力、注意力和執(zhí)行功能等多個認知域明顯損害［46］。化療藥物與認知功能之間存在劑量-反應關系：Collins等［47］對60例早期乳腺癌術后患者分別于化療開始前和每個化療周期結束后行神經心理學測驗，發(fā)現化療組認知功能隨著化療時間的推移（即化療藥物劑量增加）呈進行性下降。另外，化療藥物多種多樣，但僅小部分藥物對認知功能和神經的影響見諸報道，主要包括烷化劑（環(huán)磷酰胺）、抗代謝藥（甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶）、細胞毒性抗生素（阿霉素）、抗微管藥物（紫杉醇和多西紫杉醇）、單克隆抗體（曲妥珠單抗和利妥昔單抗）以及免疫檢查點抑制劑（CPI）［48］?；熣T導認知功能障礙的具體病因與發(fā)病機制尚不十分明確?；诂F有研究證據，假設的發(fā)病機制涉及多個層面，包括藥物直接神經毒性作用、免疫功能失調、氧化應激反應以及腦血流動力學變化等［48-49］。順鉑是肺癌常用化療藥物，由銅攝取蛋白銅轉運體1（CTR1）介導透過血-腦屏障，誘導腦網絡異常、葡萄糖代謝障礙和認知功能障礙［50］。動物實驗顯示，全身給藥的化療藥物如順鉑、卡莫司汀等作用于中樞神經系統祖細胞，其增殖所產生的少突膠質細胞對髓鞘形成和神經可塑性十分重要，而髓鞘軸突構成大腦白質［47，51］；5-氟尿嘧啶與大鼠胼胝體髓鞘減少和少突膠質細胞轉錄因子2（Olig-2）表達失調有關［52］。接受甲氨蝶呤治療的癌癥模型大鼠在6和16個月后可見明顯的腦白質內少突膠質細胞及其祖細胞數目減少、胼胝體體積減少和髓鞘堿性蛋白（MBP）減少等［53］，提示化療藥物毒性作用與認知相關腦區(qū)的髓鞘形成和白質異常有關。另外，這些藥物毒性作用還可能影響海馬神經細胞壞死和凋亡增加、增殖減少，干擾海馬等區(qū)域的神經發(fā)生，進而影響學習能力和記憶力［54-55］。其次，化療藥物可以促進外周血炎性因子釋放透過血-腦屏障或誘導中樞神經系統釋放炎性因子，通過介導神經免疫炎癥反應、影響表觀遺傳學修飾等途徑，引起認知功能障礙。研究顯示，阿霉素可以誘導外周血炎性因子和TNF-α水平升高，后者通過受體介導的內吞作用透過血-腦屏障引起腦組織TNF-α積聚，誘導重要生物分子氧化和亞硝化根硝化損傷、線粒體功能障礙以及神經元凋亡等［56-57］。另一方面，化療藥物可以激活小膠質細胞進一步釋放促炎性因子（如IL-6和TNF-α）或改變星形膠質細胞和少突膠質細胞之間的相互作用，抑制海馬的神經發(fā)生和白質髓鞘可塑性，干擾神經遞質傳遞和軸突形成，從而誘導認知功能障礙［58-60］。動物實驗顯示，大鼠注射5-氟尿嘧啶4周后，體內炎癥介質IL-1β、TNF-α和環(huán)氧合酶-2（COX-2）水平明顯升高，而抗炎性因子IL-10水平下降［52］。Lyon等［61］認為，炎性因子可能觸發(fā)Zeste同源蛋白2增強子（EZH2，一種重要的DNA修復酶）介導的DNA甲基化和染色體不穩(wěn)定性（端?？s短），引起細胞死亡或基因表達異常，最終導致化療誘導認知功能障礙。活性氧（包括自由基和過氧化物）的生成與生物系統的抗氧化防御機制之間失衡引起的氧化應激反應被認為是化療誘導認知功能障礙的另一潛在發(fā)病機制。動物實驗表明，阿霉素可以增加大鼠對鈣離子介導的腦線粒體通透性轉換孔（PTP）的敏感性，增加線粒體膜的通透性，進而導致線粒體腫脹和破裂，誘導腦組織氧化應激反應［62］。甲氨蝶呤通過與葉酸代謝途徑中的酶相互作用增加大鼠小腦丙二醛水平，誘導氧化應激［63］?；熂せ畹难趸瘧し磻ɑ钚匝醴e聚）不僅可以誘導線粒體DNA變異、降低中樞神經系統的抗氧化能力，造成認知功能障礙［64］；還可以通過加重血栓形成，干擾腦小血管灌注或轉錄因子3介導的脂毒性腦微血管損傷等途徑破壞腦血管，造成類似于血管性癡呆（VaD）機制的認知損害［65］。

2.其他輔助治療 除藥物化療外，激素或內分泌治療藥物、靶向治療（如抗血管生成藥物）以及免疫治療等亦可引起認知功能障礙。乳腺癌的內分泌治療藥物主要包括選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs，如他昔莫芬）和芳香化酶抑制劑（Ais，如來曲唑）兩種類型。有證據表明，他昔莫芬治療可以影響乳腺癌患者記憶力、語言功能、執(zhí)行功能和信息處理速度等特定認知域［66］。細胞系模型顯示，他莫昔芬可通過調節(jié)胞吐和囊泡的兒茶酚胺儲存影響神經元活性，還可以作用于電壓門控性鉀離子通道（VGKC），干擾神經遞質的分泌，從而影響認知功能［67］。予以靈長類動物來曲唑后，可見其空間工作記憶力損害，這可能與用藥后海馬組織雌二醇水平升高，海馬神經元興奮性降低有關聯［68］。一項納入75例接受靶向治療的轉移性腎細胞癌患者的前瞻性研究顯示，約31.03%（18/58）患者出現信息處理速度和工作記憶力損害，且這種認知功能障礙與疲勞無關［69］。Mulder等［70］的橫斷面研究比較接受血管內皮生長因子受體抑制劑（舒尼替尼或索拉非尼）靶向治療的轉移性腎細胞癌或胃腸道間質瘤患者、未經治療的轉移性腎細胞癌患者以及健康對照者的認知功能，其結果顯示，癌癥患者認知功能尤其是學習能力、記憶力和執(zhí)行功能明顯下降，且接受抗血管生成治療的癌癥患者上述認知功能障礙更嚴重。靶向抗血管生成藥物如舒尼替尼可能通過阻礙血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）信號轉導、自噬以及過度激活的凋亡機制誘導認知功能障礙［71］。以免疫檢查點抑制劑和嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）為主的免疫治療劑是癌癥治療最有前景的方法?，F階段，抗腫瘤治療藥物引起認知功能障礙的研究證據多集中于化療和靶向治療，缺乏免疫治療與認知功能之間關系的關鍵性基礎與臨床研究［72-73］，可能與新型抗腫瘤治療常聯合用藥，臨床研究缺乏足夠樣本量且無法排除聯合化療或放療對認知功能的干擾有關［74］。一項前瞻性多中心Ⅱ期臨床試驗顯示，接受CAR-T療法的難治性大B細胞淋巴瘤患者可出現神經系統癥狀如譫妄、認知功能障礙、腦病等，骨髓抑制以及細胞因子釋放綜合征（CRS）［75］。CAR-T療法通過活化T淋巴細胞并募集鄰近免疫細胞釋放一系列炎性因子和集落刺激因子（CSF）導致細胞因子釋放綜合征，可影響包括中樞神經系統在內的多個器官和系統［76-77］。放療是轉移性腫瘤和頭頸部惡性腫瘤十分重要的治療方法。有證據提示，放療參數如總劑量、每部分劑量、治療體積等均對認知功能存在負面影響［78］。McDowell等［79］的隊列研究表明，接受強放療的鼻咽癌患者可出現中至高比例的認知功能障礙和精神行為異常，特別是淡漠、去抑制和執(zhí)行功能障礙。一項橫斷面研究探討78例接受放療的原發(fā)性腦腫瘤患者，結果顯示，患者海馬組織易受放療影響，高劑量照射左側海馬可以導致語言學習和記憶障礙［80］。一項系統性綜述表明，急性放療可以通過觸發(fā)中樞神經系統炎癥性改變，損傷神經元、神經膠質細胞及其祖細胞，破壞支持結構完整性等，協同改變大腦和海馬祖細胞龕中的信號微環(huán)境，引起進行性神經元丟失和認知功能障礙［81］。

三、癌癥與認知功能障礙的共同危險因素

衰老是包括癌癥和神經退行性變在內的多種疾病的常見危險因素，被認為是線粒體活性、DNA損傷或修復系統受損等一系列導致基因組不穩(wěn)定的累積不良反應［82］。癌癥與認知功能障礙相關的神經退行性變可能有共同的調節(jié)細胞生存和死亡的信號轉導通路。p53是常見抑癌基因，其變異或功能障礙可以破壞細胞基因組，在癌癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。系統性綜述提出假說，在衰老的神經元中，調控細胞周期和凋亡的蛋白如P53的功能紊亂可能影響神經元的可塑性和功能，揭示p53基因在癌癥和神經退行性變發(fā)展中的橋梁作用［83-84］。有證據表明，DNA甲基化和組蛋白乙?；诩せ詈鸵种瓢┌Y基因中發(fā)揮重要作用，而這些表觀遺傳學修飾異常與神經退行性變進展亦有關［85］。載脂蛋白E（ApoE）在損傷后的神經元修復和可塑性中發(fā)揮作用，其ε4等位基因（ApoEε4）與阿爾茨海默病相關認知功能障礙和顱腦創(chuàng)傷密切相關［86］。研究顯示，與未攜帶ApoEε4的癌癥幸存者相比，接受化療且至少有1個ApoEε4等位基因的癌癥患者各項認知域評分均明顯降低［87］。此外，ApoE的抗炎癥反應特性和參與神經發(fā)生準確性的作用均可以被化療藥物引起的氧化應激和炎癥反應影響［88］。由此可見，癌癥相關認知功能障礙是免疫系統、遺傳因素、宿主行為和社會心理狀態(tài)等多因素相互作用、互為因果的復雜病理學機制過程，完全解釋其發(fā)病機制仍需進一步開展臨床研究和動物模型。

綜上所述，癌癥患者出現認知功能障礙較既往普遍認知常見，癌癥相關認知功能障礙可發(fā)生在癌癥治療前、治療期間、甚至治療后10余年之久，主要累及執(zhí)行功能、信息處理速度、記憶力和注意力4個認知域。目前，癌癥相關認知功能障礙的病因與發(fā)病機制尚不十分明確，可能與癌癥自身生物學效應、癌癥治療不良反應以及癌癥和認知功能下降共同的潛在危險因素等相關。未來需要進一步開展相關臨床與基礎研究以闡明癌癥相關認知功能障礙的確切機制，以更詳細診斷和管理此類患者。

利益沖突 無