劉梅 穆寧 馬春華 李金鐸 李林 姜镕

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是肺腺癌最為常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一，其中柔腦膜轉(zhuǎn)移率占5%~10%，患者預(yù)后極差［1-2］，特別是存在EGFR基因敏感突變者更易發(fā)生腦或柔腦膜轉(zhuǎn)移［3-4］。2018年發(fā)布的中國(guó)《肺癌腦（膜）轉(zhuǎn)移診斷治療共識(shí)》推薦：具備實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)均可開(kāi)展對(duì)肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移患者的腦脊液基因檢測(cè)，以指導(dǎo)臨床治療［5］。既往研究顯示，雙倍劑量的吉非替尼或者厄洛替尼沖擊治療伴EGFR基因敏感突變的肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移患者，可有效控制腫瘤進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期［6-8］。?？颂婺嵬扑]劑量為125 mg/次（3次/d），但是采用雙倍劑量（250 mg/次、3次/d）?？颂婺嶂委煼蜗侔┤崮X膜轉(zhuǎn)移病例，目前尚未見(jiàn)諸文獻(xiàn)報(bào)道，本文報(bào)告1例經(jīng)腦脊液基因檢測(cè)確診的EGFR基因外顯子19缺失突變致肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移初診、初治病例，經(jīng)雙倍劑量?？颂婺嶂委熀笕〉幂^好臨床療效且不良反應(yīng)輕微，現(xiàn)報(bào)告如下。

病例資料

患者 女性，56歲。因頑固性頭痛10周，間斷性嘔吐胃內(nèi)容物、耳鳴6周，于2018年1月31日首次入院。患者入院前10周無(wú)明顯誘因出現(xiàn)持續(xù)性頭部鈍痛，無(wú)明顯加重或緩解因素；6周前開(kāi)始出現(xiàn)噴射性嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，發(fā)作時(shí)伴耳鳴、雙耳聽(tīng)力輕度下降，病程中無(wú)頭暈、眩暈癥狀。入院前曾于我院門(mén)診行頭部增強(qiáng)MRI掃描（2018年1月25日），可見(jiàn)雙側(cè)小腦上溝、腦干腹側(cè)、右側(cè)顳枕葉、雙側(cè)頂葉、左側(cè)額部柔腦膜明顯強(qiáng)化，考慮柔腦膜轉(zhuǎn)移性病變（圖1）。既往無(wú)吸煙史、腫瘤史或家族性腫瘤遺傳史。為查找原發(fā)腫瘤和判斷腫瘤有無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移，于外院行PET/CT顯像（2018年1月29日），發(fā)現(xiàn)右肺下葉內(nèi)基底段軟組織密度腫物并代謝增高，大小3.30 cm×2.80 cm×4.00 cm，考慮（右肺）肺癌；右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)和縱隔多發(fā)淋巴結(jié)代謝增高，腫瘤轉(zhuǎn)移可能；小腦幕彌漫性代謝增高，不排除柔腦膜轉(zhuǎn)移。遂于2018年1月30日在外院門(mén)診行B超引導(dǎo)下右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)，病理診斷為轉(zhuǎn)移性腺癌?；颊咦园l(fā)病以來(lái)頭痛癥狀呈漸進(jìn)性加重，并伴隨肢體不自主抽搐，為求進(jìn)一步診療遂至我院就診，門(mén)診以肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移首次收入院。

圖1 首次（2018年1月25日）就診頭部橫斷面抑脂增強(qiáng)T2-FLAIR成像顯示，雙側(cè)小腦上溝、腦干腹側(cè)、右側(cè)顳枕葉、雙側(cè)頂葉、左側(cè)額部柔腦膜明顯強(qiáng)化征象（箭頭所示），考慮肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移 圖2 再次入院影像學(xué)檢查所見(jiàn) 2a 胸部CT縱隔窗（2018年3月30日）顯示，右肺下葉脊柱旁占位性病變，大小1.80 cm×1.70 cm×3.00 cm（箭頭所示），考慮肺癌 2b 頭部橫斷面抑脂增強(qiáng)T2-FLAIR成像（2018年4月3日）顯示，雙側(cè)小腦半球腦溝少許異常強(qiáng)化影，右側(cè)顳葉、雙側(cè)頂枕葉腦溝信號(hào)強(qiáng)度較前降低（箭頭所示）Figur e 1 Head axial enhanced T2-FLAIR with fat saturation on Januray 25,2018 at the first outpatient visit showed bilateral superior cerebellar sulcus,ventral part of brainstem,right temporo-occipital lobe,double parietal lobes and left frontal meninges were obviously strengthened(arrow indicates),considered as meningeal metastases from lung adenocarcinoma. Figure 2 Imaging findings on readmission Chest CT mediastinal window on March 30,2018 showed paraspinal space occupying lesion in the lower lobe of the right lung,with a size of 1.80 cm×1.70 cm×3.00 cm(arrow indicates),and considered as lung cancer(Panel 2a).Axial enhanced T2-FLAIR with fat saturation on April 3,2018 showed some abnormally enhanced signals in bilateral cerebellar hemispheres of cerebral sulcus,with slightly hyperintensity signals,while right temporal lobe and bilateral parieto-occipital lobe sulcus enhancement signals were reduced compared with Januray 25,2018(arrow indicates,Panel 2b).

首次入院后體格檢查 患者體溫36.5℃，心率90次/min，呼吸為20次/min，血壓為125/83 mm Hg（1 mm Hg=0.133 k Pa）。神志欠清晰，精神較差，查體不合作；右側(cè)鎖骨上可觸及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，質(zhì)地韌、邊界不清，無(wú)壓痛；粗測(cè)聽(tīng)力下降；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音；四肢肌力4級(jí)、肌張力正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)系統(tǒng)檢查不合作；生理反射存在，病理征陰性，腦膜刺激征陽(yáng)性。

診斷與治療經(jīng)過(guò) 入院診斷為右肺周?chē)头伟═2N3M1：柔腦膜和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ⅳ期），體力活動(dòng)狀況（PS）評(píng)分為4?；颊咦园l(fā)病以來(lái)頑固性頭痛癥狀不斷加重，同時(shí)伴噴射性嘔吐、肢體不自主抽搐，入院后予甘露醇250 ml/次（4次/d）靜脈滴注脫水、降低顱內(nèi)壓，丙戊酸鈉1 g/次（2次/d）口服抗癲

，同時(shí)輔以靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療。此外，為實(shí)施針對(duì)性抗腫瘤治療，于入院次日（2018年2月1日）行腰椎穿刺腦脊液基因檢測(cè)［壓力為300 mm H2O（80~180 mm H2O，1 mm H2O=9.81×10-3kPa）］，以明確是否存在EGFR基因突變以及基因突變狀態(tài)。共采集腦脊液15 ml，10 ml采用第二代測(cè)序技術(shù)（NGS，珠海市麗珠基因檢測(cè)科技有限公司）進(jìn)行檢測(cè)，5 ml進(jìn)行常規(guī)、生化、免疫學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查；同時(shí)抽取外周靜脈血10 ml行NGS測(cè)序（珠海市麗珠基因檢測(cè)科技有限公司）。其中，腦脊液癌胚抗原（CEA）為23.03 ng/ml，細(xì)胞學(xué)檢查可觀察到腫瘤細(xì)胞；血清CEA 4.90 ng/ml（0~5 ng/ml）。入院1周（2018年2月7日）再次行腦脊液檢測(cè)，顱內(nèi)壓力為280 mm H2O，緩慢引流腦脊液15 ml、于鞘內(nèi)緩慢注射經(jīng)生理鹽水（9 ml）稀釋的甲氨蝶呤10 mg+地塞米松1 ml。化療2天后（2018年2月9日）基因檢測(cè)回報(bào)：腦脊液EGFR基因外顯子19缺失突變、突變頻率63.28%；血液基因檢測(cè)呈陰性，臨床診斷為肺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移。遂改為雙倍劑量（250 mg/次、3次/d）?？颂婺峥诜委煟?天后頑固性頭痛、肢體不自主抽搐癥狀明顯好轉(zhuǎn)，1周后面部出現(xiàn)少量皮疹（Ⅰ級(jí)不良事件），未予特殊處理。2018年2月24日再次腦脊液檢查，壓力為170 mm H2O，緩慢引流腦脊液15 ml、鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤（方案同前），同時(shí)復(fù)查腦脊液和血清腫瘤標(biāo)志物CEA，腦脊液4.54 ng/ml、血清為3.36 ng/ml。患者共住院26天。出院后繼續(xù)服用埃克替尼（劑量同前）。

二次入院診斷及治療經(jīng)過(guò) 1個(gè)月后（2018年3月29日）再次入院復(fù)查：頑固性頭痛和肢體不自主抽搐癥狀明顯緩解，PS評(píng)分為2，但聽(tīng)力癥狀緩解不明顯，經(jīng)耳鼻咽喉頭頸外科會(huì)診后考慮前庭蝸神經(jīng)損傷。胸部CT（2018年3月30日）顯示，右肺下葉脊柱旁占位性病變，大小1.80 cm×1.70 cm×3.00 cm，考慮肺癌（圖2a）。頭部增強(qiáng)MRI掃描（2018年4月3日）顯示，雙側(cè)小腦半球腦溝少許異常強(qiáng)化影，右側(cè)顳葉、雙側(cè)頂枕葉腦溝強(qiáng)化，F(xiàn)LAIR成像呈稍高信號(hào)，信號(hào)強(qiáng)度較前（2018年1月25日）降低（圖2b）。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）-v1.0［9］，客觀療效為部分緩解（PR）。對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)的面部和軀干部少量皮疹未予特殊處理，無(wú)口腔潰瘍或腹瀉等藥物不良反應(yīng)。復(fù)查腦脊液壓力200 mm H2O，緩慢引流腦脊液15 ml，于鞘內(nèi)注射化療藥物（治療方案同前）；腦脊液細(xì)胞學(xué)涂片未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。復(fù)查腦脊液和血清腫瘤標(biāo)志物CEA，腦脊液3.55 ng/ml、血清1.56 ng/ml，共住院17天。出院后仍繼續(xù)服用?？颂婺幔▌┝客埃?/p>

三次入院診斷及治療經(jīng)過(guò) 于治療45天后（2018年5月2日）第3次入院復(fù)查：聽(tīng)力下降癥狀仍未改善，胸部CT（2018年5月3日）顯示，右肺下葉病變大小為1.70 cm×1.60 cm×2.50 cm（圖3a）；頭部增強(qiáng)MRI（2018年5月6日）仍可見(jiàn)前次（2018年4月30日復(fù)查）異常強(qiáng)化影，但信號(hào)強(qiáng)度降低，腦室擴(kuò)張較前明顯、腦水腫程度加重（圖3b）。腦脊液和血清學(xué)檢測(cè)，腦脊液壓力220 mm H2O、CEA 3.10 ng/ml，血清CEA 2.36 ng/ml。考慮患者出現(xiàn)腦積水且顱內(nèi)壓持續(xù)增高，遂請(qǐng)神經(jīng)外科會(huì)診，并于2018年5月14日全身麻醉下行右側(cè)側(cè)腦室-腹腔分流術(shù)。術(shù)后7天（2018年5月22日）再次行腦脊液檢測(cè)，壓力160 mm H2O?；颊吖沧≡?1天。出院后持續(xù)服用埃克替尼（劑量同前），期間每隔8周復(fù)查胸部CT和頭部增強(qiáng)MRI，均提示病情穩(wěn)定。

圖3 第3次入院影像學(xué)檢查所見(jiàn) 3a 胸部CT縱隔窗（2018年5月3日）顯示，右肺下葉病變?yōu)?.70 cm×1.60 cm×2.50 cm（箭頭所示） 3b 頭部橫斷面抑脂增強(qiáng)T2-FLAIR成像（2018年5月6日）仍可見(jiàn)前次（2018年4月30日）異常強(qiáng)化影，但信號(hào)強(qiáng)度降低（箭頭所示），腦室擴(kuò)張較前明顯 圖4 服藥589天（2019年9月21日）時(shí)影像學(xué)檢查所見(jiàn) 4a 胸部CT縱隔窗顯示，右肺下葉病變無(wú)明顯變化（箭頭所示） 4b 頭部橫斷面抑脂增強(qiáng)T2-FLAIR成像顯示，柔腦膜信號(hào)強(qiáng)度無(wú)明顯變化（箭頭所示）Figure 3 Imaging findings on the third admission Chest CT mediastinal window on May 3,2018 showed paraspinal space occupying lesion in the lower lobe of the right lung,with a size of 1.70 cm×1.60 cm×2.50 cm(arrow indicates,Panel 3a).Axial enhanced T2-FLAIR with fat saturation on May 6,2018 showed the previous(April 30,2018)abnormal enhancement image was still visible,but the signal strength was reduced(arrow indicates).Ventricular dilatation was more obvious than before(Panel 3b). Figure 4 Imaging findings on September 21,2019 Chest CT mediastinal window showed no significant changes in right lower lobe lesions(arrow indicates,Panel 4a).Axial enhanced T2-FLAIR with fat saturation showed no significant change in meningeal lesions(arrow indicates,Panel 4b).

截至2019年9月21日，患者已服用?？颂婺?89天，復(fù)查胸部CT顯示，右肺下葉病變無(wú)明顯變化（圖4a）；頭部增強(qiáng)MRI顯示柔腦膜病變無(wú)明顯變化（圖4b）。腦脊液壓力為120 mm H2O、細(xì)胞涂片未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞；腦脊液和血清腫瘤標(biāo)志物CEA分別為2.94和1.75 ng/ml（2018年9月23日）。囑繼續(xù)服用?？颂婺幔▌┝客埃?，目前仍在隨訪(fǎng)中。

討 論

目前對(duì)肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制尚不明確，進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔的腫瘤細(xì)胞侵犯腦實(shí)質(zhì)、腦神經(jīng)和脊髓而致相關(guān)癥狀，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，常規(guī)影像學(xué)檢查（CT和MRI）難以早期診斷，易誤診或漏診。目前，國(guó)內(nèi)通用的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）有明確的腫瘤病史。（2）臨床出現(xiàn)新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征。（3）腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。（4）有典型的MRI表現(xiàn)。凡同時(shí)具備第（1）、（2）、（3）項(xiàng)或（1）、（2）和（4）項(xiàng)者，即可確診。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞仍是肺癌腦膜轉(zhuǎn)移診斷之“金標(biāo)準(zhǔn)”［2］。肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移的治療方法主要有保守治療、藥物化療、全腦放射治療（WBRT）和EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療，但是綜合療效并不滿(mǎn)意，患者中位生存期僅為4.5個(gè) 月［2，10］，但 伴EGFR基 因 敏 感 突 變 患 者 經(jīng)EGFR-TKIs治療可獲得較好療效［11-12］，故明確肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移患者EGFR基因突變狀態(tài)對(duì)指導(dǎo)臨床治療十分重要。Fan等［13］行NGS測(cè)序?qū)?1例肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)性腫瘤和腦脊液標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)兩種標(biāo)本EGFR基因變異信息高度一致，提示腦脊液標(biāo)本是基因檢測(cè)的有效補(bǔ)充途徑。

本文患者因頑固性頭痛、嘔吐、耳鳴至我院門(mén)診就診，頭部增強(qiáng)MRI提示柔腦膜轉(zhuǎn)移性病變，外院PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)肺部原發(fā)性腫瘤和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)淋巴結(jié)穿刺活檢證實(shí)為轉(zhuǎn)移性腺癌。由于患者病情進(jìn)展迅速，發(fā)病后很快出現(xiàn)神志不清伴肢體不自主抽搐，甘露醇脫水降低顱內(nèi)壓和甲氨蝶呤+地塞米松鞘內(nèi)化療效果甚微。鑒于其淋巴結(jié)穿刺活檢未能滿(mǎn)足基因檢測(cè)需要，且患者不能配合再次淋巴結(jié)活檢術(shù)，故而入院后我們采集其腦脊液和血液進(jìn)行雙標(biāo)本基因檢測(cè)，結(jié)果顯示，腦脊液EGFR基因外顯子19缺失突變、突變頻率為63.28%，而血液基因檢測(cè)呈陰性。Li等［14］對(duì)診斷明確的26例肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移患者的腦脊液循環(huán)游離DNA（cfDNA）、腦脊液循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）和血漿cfDNA樣本進(jìn)行NGS測(cè)序，所檢測(cè)到的驅(qū)動(dòng)基因敏感突變的靈敏度分別為100%（26/26）、84.62%（22/26）和73.08%（19/26），提示與血漿和原發(fā)腫瘤檢測(cè)相比，腦脊液cfDNA具有獨(dú)特的遺傳譜，被認(rèn)為是伴EGFR基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）柔腦膜轉(zhuǎn)移最具代表性的液體活檢介質(zhì)。因此筆者認(rèn)為，肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移患者的腦脊液基因檢測(cè)較血液檢測(cè)在敏感性上更具優(yōu)勢(shì)。

鹽酸?？颂婺幔▌P美納，貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司）為口服EGFR-TKIs，屬于“國(guó)家化藥1.1類(lèi)新藥”，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與吉非替尼（易瑞沙，英國(guó)Astra Zeneca公司）、厄洛替尼（特羅凱，瑞士Roche公司）相似［15］，是我國(guó)自主研發(fā)、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、全新分子實(shí)體的EGFR-TKIs，臨床試驗(yàn)證實(shí)其與吉非替尼和厄洛替尼的療效相當(dāng)且安全性更高［16］。?？颂婺岬陌踩珓┝糠秶^廣、安全治療窗較大，為100~625或150~625 mg/次（3次/d）。治療窗系治療濃度與中毒濃度之間的范圍，治療窗與無(wú)效劑量的倍數(shù)代表藥物有效治療劑量的安全范圍，倍數(shù)越大、安全范圍越廣泛。?？颂婺嶙畲竽褪軇┝康姆€(wěn)態(tài)血藥濃度分別是厄洛替尼和吉非替尼的2和4倍［15，17-18］。2014年，歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）公布解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心開(kāi)展的非小細(xì)胞肺癌單中心、單臂、開(kāi)放臨床試驗(yàn)結(jié)果：?？颂婺?25 mg/次（3次/d）治療后腫瘤進(jìn)展者，繼續(xù)增加劑量使治療劑量達(dá)到250或375 mg/次（3次/d），入組患者均對(duì)大劑量埃克替尼耐受良好，提示埃克替尼125 mg/次（3次/d）治療后病情繼續(xù)進(jìn)展者再增加劑量仍可使其獲益，尤其是常規(guī)劑量治療后無(wú)進(jìn)展生存期超過(guò)3個(gè)月的患者，增加劑量后獲益更加明顯。國(guó)內(nèi)開(kāi)展的非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)——INCREASE實(shí)驗(yàn)，采用埃克替尼250 mg/次（3次/d）治療EGFR基因外顯子21敏感突變的晚期肺癌患者，近期和遠(yuǎn)期療效均明顯提高，患者治療期間均可耐受［19］。表明埃克替尼雙倍劑量治療EGFR基因外顯子21L858R突變的非小細(xì)胞肺癌可以作為新的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。

根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，大劑量厄洛替尼或吉非替尼沖擊治療肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移具有良好的臨床療效［2］，但有關(guān)?？颂婺嵩黾觿┝浚?50或375 mg/次、3次/d）治療肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移的研究鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本文病例腦脊液基因檢測(cè)為EGFR基因外顯子19缺失突變，?？颂婺?50 mg/次（3次/d）口服治療第3天臨床癥狀即明顯改善，雖然服藥1周后面部出現(xiàn)少量皮疹（Ⅰ級(jí)不良事件），但未予特殊處理自愈；每間隔8周復(fù)查胸部CT和頭部MRI增強(qiáng)掃描，均提示肺部腫瘤灶逐漸縮小，柔腦膜強(qiáng)化程度明顯減輕，證實(shí)雙倍劑量?？颂婺岑熜Т_切且不良反應(yīng)輕微。雙倍劑量?？颂婺嶂委熀?個(gè)月復(fù)查頭部增強(qiáng)MRI提示，柔腦膜異常強(qiáng)化程度減輕，但腦室擴(kuò)張明顯、水腫程度加重，而且腦脊液壓力略升高，對(duì)癥治療行右側(cè)側(cè)腦室-腹腔分流術(shù)，術(shù)后腦脊液壓力逐漸下降，臨床癥狀隨之緩解。對(duì)于?？颂婺嶂委熯^(guò)程中出現(xiàn)的腦積水伴顱內(nèi)壓升高患者，可通過(guò)側(cè)腦室-腹腔分流術(shù)引流腦脊液、降低顱內(nèi)壓，從而改善因腦積水引起的相關(guān)癥狀與體征［20］。目前該患者病情已穩(wěn)定589天，仍在繼續(xù)服藥并隨訪(fǎng)中。

本文病例提示，對(duì)于伴EGFR基因敏感突變的肺腺癌柔腦膜轉(zhuǎn)移病例，腦脊液基因檢測(cè)較血液基因檢測(cè)對(duì)提示EGFR基因突變狀態(tài)更具優(yōu)勢(shì)，治療原則以雙倍劑量?？颂婺釠_擊治療輔助甲氨蝶呤為首選，不僅療效良好且不良反應(yīng)輕微。

利益沖突無(wú)

［1］Jiang BY,Li YS,Guo WB,Zhang XC,Chen ZH,Su J,ZhongWZ,Yang XN,Yang JJ,Shao Y,Huang B,Liu YH,Zhou Q,Tu HY,Chen HJ,Wang Z,Xu CR,Wang BC,Wu SY,Gao CY,Zhang X,Wu YL.Detection of driver and resistance mutations in leptomeningeal metastases of NSCLC by next-generation sequencing of cerbrospinal fluid circulating tumor cells［J］.Clin Cancer Res,2017,23:5480-5488.