王林月，白鳳霞，張宇塵，羅 云，婁世鋒

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科，重慶 400010）

幼淋巴細(xì)胞白血?。≒LL）是一類罕見且預(yù)后不良的淋巴組織腫瘤疾病，在淋巴細(xì)胞白血病中占比低于1%［1］，根據(jù)細(xì)胞類型可分為T 細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血?。═-PLL）和 B 細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血?。˙-PLL）。伊布替尼是首個(gè)口服不可逆布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，能有效抑制B 細(xì)胞的惡性增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，被批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤［2-3］。國外有個(gè)案報(bào)道伊布替尼治療B-PLL 療效較好。近年來陸續(xù)有應(yīng)用伊布替尼單藥治療B-PLL 的報(bào)道，療效不錯(cuò)（病例見表1）。在此報(bào)道1 例對氟達(dá)拉濱耐藥的B-PLL 患者單用伊布替尼治療取得完全緩解病例，同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以為該類疾病的治療提供參考。

表1 伊布替尼治療B-PLL 病例

1 病例資料

患者，男，78 歲，4 年前（2016 年）無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)腋下區(qū)及背部輕度間歇性隱痛，無畏寒發(fā)熱，無心悸、氣促，無上臂及指端放射痛，無咳嗽、咯血、惡心、嘔吐，未治療。隨后幾個(gè)月自覺疼痛持續(xù)性逐漸加重，俯臥位稍可緩解?；颊呒韧鶡o胸背部外傷史，就診于當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞（WBC）31.59 ×109/L，給予對癥治療（具體不詳）后癥狀無明顯緩解而出院，為求進(jìn)一步治療來我院。入院體格檢查示，生命體征正常，淺表淋巴結(jié)未捫及，心肺未見異常，肝肋下未捫及，脾腫大，肋下5 cm 可捫及。

入院后血常規(guī)檢測示，紅細(xì)胞（RBC）5.1 ×1012/L，血紅蛋白（Hb）157 g/L，WBC 34.06 ×109/L，中性粒細(xì)胞（N）24%，淋巴細(xì)胞（L）7%，幼淋巴細(xì)胞 66%，血小板（PLT）136×109/L；骨髓涂片檢查示幼淋巴細(xì)胞顯著增多29%，細(xì)胞形態(tài)胞體較大，胞漿豐富，核仁明顯（見圖1）；骨髓流式細(xì)胞儀分析示，單克隆B 淋巴細(xì)胞占比59.5% ，CD19，CD20，CD79a，F(xiàn)MC7，Kappa，IgD 表達(dá)，CD3，CD5，CD34，CD10，CD7，TdT，Lambda 不表達(dá)；骨髓細(xì)胞熒光原位雜交技術(shù)（FISH）檢測示，70%細(xì)胞BCL6信號異常（+3 或3q27 三體），60%細(xì)胞TP53 信號異常（del17p），D13S319，MYC，IGH/BCL2，CCND1，IGH 信號正常。診斷B-PLL 明確，因患者TP53 異常，高危組，予FND 方案（氟達(dá)拉濱25 mg/m2×3 d+米托蒽醌8 mg/m2×1 d+地塞米松 20 mg×5 d）1 個(gè)療程，1 個(gè)月后復(fù)查骨髓幼淋巴細(xì)胞35%，改為FC 方案（氟達(dá)拉濱25 mg/m2+環(huán)磷酰胺 250 mg/m2，d1 ～ d3）化療，治療后幼淋巴細(xì)胞比例下降，脾臟縮小（肋下未捫及）；擬予FC 方案加利妥昔單抗鞏固治療，但患者對利妥昔單抗過敏，繼續(xù)予FC 方案鞏固1 個(gè)療程，血常規(guī)檢查示淋巴細(xì)胞比例正常，未見幼淋巴細(xì)胞，復(fù)查患者骨髓完全緩解。因患者年老不愿進(jìn)一步鞏固治療，進(jìn)入門診隨訪，未述特殊不適。

2 年前（2018 年），患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)WBC再次升高，回到我院，血常規(guī)檢測示，RBC 4.49×1012/L，Hb 139 g/L，WBC 31.87 ×109/L，N 11% ，L 42%，幼淋巴細(xì)胞47%，PLT 120×109/L；骨髓流式細(xì)胞儀分析示，單克隆B 淋巴細(xì)胞62%，表型同初診。考慮復(fù)發(fā)，再次予FC 方案化學(xué)治療2 個(gè)療程，然后復(fù)查骨髓涂片示，幼淋巴細(xì)胞55%；流式細(xì)胞儀檢測示，殘留細(xì)胞占比47.28%?？紤]氟達(dá)拉濱耐藥，因患者年老，建議予利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥口服。因患者既往有利妥昔單抗過敏史，故減慢輸注滴速和輸注前加強(qiáng)抗過敏措施，但患者仍因明顯畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱而停藥。隨后院外口服苯丁酸氮芥控制WBC，維持在10×109～20×109/L。

1 年前（2019 年），患者出現(xiàn)乏力、體質(zhì)量減輕，到我院復(fù)查，血常規(guī)檢查示，RBC 2.58 ×1012/L，Hb 79g/L，WBC 2.92 ×109/L，N 6.8% ，L 77.1% ，單核細(xì)胞（M）15.8%，PLT 61 ×109/L；骨髓涂片檢查示，有核細(xì)胞增生活躍，幼淋巴細(xì)胞占比26%；流式細(xì)胞儀分析示，異常B 淋巴細(xì)胞占比為55.16%。建議口服伊布替尼420 mg（每日1 次），服藥后患者外周血淋巴細(xì)胞比例逐漸降低，Hb 及 PLT 逐漸升高（見圖 2 和圖 3），乏力及精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，患者未述惡心、皮疹、心悸等不良反應(yīng)。6 個(gè)月前復(fù)查血常規(guī)正常，骨髓及流式細(xì)胞儀分析示完全緩解，目前繼續(xù)口服伊布替尼治療，無不適。

圖1 病例骨髓象電鏡圖（×100）

圖2 伊布替尼治療后淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞趨勢圖

圖3 伊布替尼治療后血紅蛋白及血小板趨勢圖

2 討論

PLL 多見于老年人，典型的臨床表現(xiàn)是脾臟腫大和淋巴細(xì)胞顯著增多，多數(shù)患者病史較短，同時(shí)伴有B 癥狀［7］。T-PLL 發(fā)病中位年齡為 61 歲，B-PLL 發(fā)病中位年齡為69 歲。B-PLL 診斷標(biāo)準(zhǔn)為外周血幼淋巴細(xì)胞大于 55% ，幼淋巴細(xì)胞免疫表達(dá)為 CD19，CD20，CD22，CD79a 或 CD79b，F(xiàn)MC7，細(xì)胞表面多為 IgM 表達(dá)，極個(gè)別為IgD 表達(dá)，20% ～30%病例以CD5 表達(dá)，10% ～ 20% 病例以 CD23 表達(dá)［8-9］。本例病例淋巴細(xì)胞比例雖不太高，但幼淋巴細(xì)胞形態(tài)、比例及流式標(biāo)志物均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。T-PLL 常見的遺傳學(xué)改變?yōu)門CL-1，MTCP-1，ATM 基因異常，B-PLL 中 50% ～ 75% 的患者遺傳學(xué)變異均是 TP53 基因表達(dá)異常［10-11］，B-PLL 其他常見遺傳學(xué)變異為MYC 基因異常［12］。本例患者經(jīng)FISH檢測示TP53 也有缺失。目前T-PLL 的一線治療為靜脈注射阿侖單抗，B-PLL 的一線治療為以嘌呤類似物為基礎(chǔ)的化學(xué)免疫治療［13］。

PLL 的復(fù)發(fā)幾乎不可避免，且緩解持續(xù)時(shí)間常較短。此外，B-PLL 患者常伴高危的TP53 遺傳學(xué)異常，中位生存時(shí)間多為3 年。因此，對于符合條件的患者，應(yīng)在第1 次緩解期考慮接受治愈性療法，即異基因造血干細(xì)胞移植。盡管近年來降低強(qiáng)度的預(yù)處理方案拓寬了移植的適應(yīng)證，且非清髓異基因干細(xì)胞移植已有成功的個(gè)案報(bào)道［14］，但患者的年齡和耐受性仍對移植造成障礙。本例患者前期經(jīng)氟達(dá)拉濱等聯(lián)合化療獲得緩解，但因年老失去移植機(jī)會(huì)，后期復(fù)發(fā)再用氟達(dá)拉濱無效，提示已出現(xiàn)耐藥。

BTK 可通過B 細(xì)胞表面受體激活使后者的運(yùn)輸、趨化與黏附通路的信號發(fā)揮作用。伊布替尼可抑制B 細(xì)胞受體下游的磷脂酶 C-γ2 和細(xì)胞外相關(guān)激酶的磷酸化，下調(diào) NF- κB 信號通路［15］。B 細(xì)胞受體（BCR）抑制劑（伊布替尼和艾代拉里斯）對存在17p-的CLL 患者有效，在針對B-PLL 無任何前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)的情況下，BCR 抑制劑的應(yīng)用可能是一種有效的治療方法，尤其對于存在17p-的患者。

BTK 抑制劑聯(lián)合利妥昔單抗也有可能成為治療B-PLL 更佳的選擇，但該方案帶來病毒感染方面及肝功能受損的副作用需引起重視［16］。伊布替尼治療慢性淋巴增殖性疾病常見副作用有并發(fā)機(jī)會(huì)性感染、心律失常、出血等［17］。本例患者在口服伊布替尼后Hb 逐漸升高，而淋巴細(xì)胞比例逐漸降低，口服該藥物近半年獲得完全緩解，未見特殊的藥品不良反應(yīng)。目前，國內(nèi)外均無口服伊布替尼治療的長期數(shù)據(jù)，我們也在進(jìn)一步觀察藥物的治療反應(yīng)及增加患者數(shù)量考查。