劉佳，聶偉杰，孟存英

（延安大學(xué)，陜西 延安）

0 引言

藥物誘發(fā)的肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品(HP)、膳食補充劑(DS) 及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。根據(jù)發(fā)病機(jī)制，與藥物有關(guān)的肝損傷通常分為兩種：固有型（InDILI）和特異質(zhì)型（IDILI）。InDILI 具有可預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個體差異不顯著，目前較少見。IDILI 具有不可預(yù)測性，現(xiàn)臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，動物實驗難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化。InDILI 的主要可疑藥物是對乙酰氨基酚（APAP）。同樣值得注意的是，在健康的志愿者中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的升高經(jīng)常伴隨重復(fù)的高治療劑量而發(fā)生。DILI 的嚴(yán)重程度因患者而異，并取決于藥物類型和患者自身因素。診斷需要詳細(xì)的臨床病史，以及肝功能，影像學(xué)檢查和必要的肝活檢。根據(jù)肝臟損傷的方式分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。一般而言，大多數(shù)患者可以完全康復(fù)，少部分患者會發(fā)展為ALF，可能需要進(jìn)行肝移植，以及發(fā)展為慢性DILI。盡管全球研究提供了有關(guān)DILI流行病學(xué)的新數(shù)據(jù)，并對其發(fā)病機(jī)理有了更深入的解釋，但仍然存在巨大的差距，特別是在DILI 預(yù)測，診斷和治療領(lǐng)域。本文從DILI 的流行病學(xué)，發(fā)病機(jī)制，診斷，預(yù)后和管理等方面進(jìn)行綜述，從而對DILI 疾病有更深入的認(rèn)識。

1 流行病學(xué)

在發(fā)達(dá)國家，DILI 發(fā)病率估計在1/100000-20/100000或更低[1]。我國的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，DILI 年發(fā)病率估計在23.8/100000，2012-2014 年DILI 的年發(fā)生率估計分別為21.37/100000、23.86/100000、26/100000，DILI 的年發(fā)病率從2012 年到2014 年逐漸增加。主要可疑藥物為傳統(tǒng)中藥，草藥和膳食補充劑以及抗結(jié)核藥物[2]。

2 發(fā)病機(jī)制

肝臟是藥物代謝和轉(zhuǎn)運的主要器官，它主要在循環(huán)系統(tǒng)中清除藥物（尤其是親脂性藥物）方面發(fā)揮著重要作用。藥物被吸收到肝細(xì)胞，其代謝和清除受蛋白質(zhì)大家族的控制，蛋白質(zhì)的個體表達(dá)和功能受遺傳和環(huán)境因素控制。藥物相互作用和伴隨疾病共同影響藥物及其代謝產(chǎn)物的積累，并導(dǎo)致藥物在肝臟中的壓力促進(jìn)作用。藥物被動吸收或通過位于基底外側(cè)質(zhì)膜的一系列轉(zhuǎn)運蛋白吸收到肝細(xì)胞中，這些轉(zhuǎn)運蛋白包括溶質(zhì)載體（SLC）家族，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）超家族，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OAT）家族和有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（OCT）家族的成員[3]。肝細(xì)胞攝取后，藥物通過I 期和II 期酶促反應(yīng)代謝。在I 期反應(yīng)后，代謝物通常與母體藥物只有很小的結(jié)構(gòu)差異，但藥理作用卻大不相同。II 期代謝涉及藥物或代謝物與內(nèi)源性分子（例如葡糖醛酸，硫酸鹽或谷胱甘肽）的結(jié)合，產(chǎn)生極性更大的化合物，通常不具有藥理活性。藥物和代謝物從肝細(xì)胞流出到膽汁中或重新回到血液中，以供隨后的腎臟排泄，這主要是由ATP 結(jié)合（ABC）轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的，例如多藥抗性蛋白1（MDR1），也稱為P-糖蛋白，由ABCB1 和陰離子交換機(jī)制編碼[4]。

人肝細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)運蛋白OATP1B1（由SLCO1B1 編碼），OATP1B3（由SLCO1B3 編 碼）和OATP2B1（由SLCO2B1編碼）。他汀類藥物是潛在的肝毒性底物，血漿他汀類藥物水平在OATP1B1 抑制劑（如環(huán)孢素A 或吉非貝齊）存在下會增加。DILI 的一種可能機(jī)制是在I 和II 期反應(yīng)過程中形成反應(yīng)性代謝產(chǎn)物。實際上，反應(yīng)性代謝物與細(xì)胞蛋白的共價結(jié)合可導(dǎo)致靶蛋白功能或位置的改變，或?qū)е旅庖咴园肟乖男纬?，從而觸發(fā)免疫反應(yīng)。DILI 的另一種可能機(jī)制是抑制膽汁鹽輸出泵（BSEP，由ABCB11 編碼），這導(dǎo)致膽汁鹽的細(xì)胞內(nèi)濃度升高，從而可能破壞線粒體，導(dǎo)致細(xì)胞毒性和肝損傷。

DILI 中的肝細(xì)胞毒性被認(rèn)為是細(xì)胞死亡、致死性壞死和凋亡的主要調(diào)控方式的結(jié)果。最終途徑是通過增加內(nèi)膜和外膜的滲透性而導(dǎo)致線粒體完全塌陷。DILI 發(fā)病機(jī)理中的另一個潛在因素是腸道微生物組的影響，其可能通過對DILI的敏感性或?qū)ο忍烀庖呦到y(tǒng)的影響來影響藥物代謝產(chǎn)物的肝腸循環(huán)或藥物代謝狀態(tài)。

3 臨床診斷

DILI 的臨床表現(xiàn)是異質(zhì)的。DILI 可以和各種病因的急性和慢性肝病相似，癥狀包括發(fā)燒，惡心，嘔吐，黃疸，尿黃，瘙癢和右上腹痛。某些藥物具有特征性的損傷類型（例如對乙酰氨基酚，胺碘酮，雙氯芬酸和異煙肼導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷型，卡托普利和紅霉素導(dǎo)致膽汁淤積型），而其他藥物（例如阿托伐他汀，阿洛普里諾醇和阿莫西林-克拉維酸）具有多種不同的損傷類型。此外，單一藥物的不良反應(yīng)在不同個體中的嚴(yán)重程度可能不同，從無癥狀的肝生化檢查異常到急性和亞急性肝衰竭。

大多數(shù)DILI 發(fā)作均未顯示免疫學(xué)特征。免疫介導(dǎo)的或超敏性藥物反應(yīng)的臨床特征并不普遍存在，但可以在少部分患者中觀察到，包括以下特征：發(fā)燒，皮疹，眼眶水腫，淋巴結(jié)腫大，嗜酸性粒細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞增多或反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的存在和關(guān)節(jié)痛。

當(dāng)前，DILI 的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關(guān)系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度[5]。診斷DILI 的第一個前提條件是高度懷疑，因此醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)查詢有關(guān)處方藥和非處方藥（如對乙酰氨基酚）的接觸情況，記錄開始和結(jié)束日期以及發(fā)生DILI 的情況。草藥和膳食補充劑通常被忽視，需要與潛伏期，藥物治療終止后的反應(yīng)過程相結(jié)合以及解決時間有關(guān)的信息，以與可疑的病原體建立相容的時間關(guān)系。DILI 的發(fā)作時間差異很大，盡管在某些情況下（例如阿莫西林- 克拉維酸相關(guān)的DILI），癥狀可能會在停藥后相當(dāng)長的時間內(nèi)出現(xiàn)，但大多數(shù)患者在治療前3 個月會經(jīng)歷DILI。

詳細(xì)詢問病史以排除酗酒，敗血癥和充血性心力衰竭，評估合并癥及評估可能涉及肝臟的相關(guān)傳染病。根據(jù)受損靶細(xì)胞的類型可為所需的其他調(diào)查提供指導(dǎo)。懷疑患有DILI的患者必須對個體進(jìn)行病毒性甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎及戊型肝炎等肝臟相關(guān)傳染病檢測。肝細(xì)胞損傷型患者也應(yīng)進(jìn)行AIH 評估，包括評估抗核自身抗體和抗平滑肌自身抗體以及血清IgG 水平。然而，AIH 的典型實驗室特征是包括呋喃妥因，米諾環(huán)素，抗TNF 和他汀類藥物在內(nèi)的幾種藥物的特征性特征，這使得DILI 的這種特殊表型與經(jīng)典AIH的鑒別診斷成為一個挑戰(zhàn)。當(dāng)存在自身免疫特征時，肝活檢（通常對于評估可疑DILI 的患者并不需要進(jìn)行活檢）是合理的，因為它可以提供重要的診斷線索。

肝活檢可以用于評估可疑DILI 患者?；顧z結(jié)果也可具有預(yù)后價值。在前瞻性觀察隊列中對249 名DILI 患者進(jìn)行的肝活檢的系統(tǒng)評價中，發(fā)現(xiàn)較高的壞死程度，纖維化分期，微囊性脂肪變性和導(dǎo)管反應(yīng)表明預(yù)后較差，而嗜酸性粒細(xì)胞和肉芽腫則更常見于DILI 較輕者。同樣，對主要表現(xiàn)為膽汁淤積型的DILI 患者的病理評估表明，膽管丟失可預(yù)示消失的膽管綜合癥的發(fā)展，從而導(dǎo)致進(jìn)行性膽汁淤積并導(dǎo)致肝衰竭，需要移植或死亡。連續(xù)進(jìn)行氨基轉(zhuǎn)移酶檢測直至完全正常對于DILI 中的診斷保證也至關(guān)重要。氨基轉(zhuǎn)移酶水平的持續(xù)下降為診斷提供了支持。

4 治療

許多DILI 患者可以在不需要積極治療的情況下自行改善。DILI 管理的關(guān)鍵步驟是及時識別和撤回可疑藥物，及時將具有藥物誘發(fā)性ALF 的患者轉(zhuǎn)至醫(yī)院進(jìn)行治療。延遲發(fā)現(xiàn)及立即停止異煙肼和其他抗結(jié)核藥物是導(dǎo)致肝移植或死亡等不良結(jié)局的危險因素之一。有經(jīng)驗表明，輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑[6];炎癥較輕者可試用水飛薊素[7]。膽汁淤積型DILI 可選用熊去氧膽酸(UDCA)[8]。上述藥物的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對照研究加以證實。膽甾醇胺（膽汁酸樹脂）可用于由來氟米特（一種用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎的免疫調(diào)節(jié)劑）引起的急性肝損傷患者，以加速這種藥物的清除。N- 乙酰半胱氨酸（NAC），一種對乙酰氨基酚毒性的解毒劑。膽汁淤積型DILI 嚴(yán)重瘙癢的患者可能會受益于抗組胺藥（如苯海拉明或羥嗪）或膽汁酸樹脂（如膽甾胺）的治療。臨床醫(yī)生在膽汁淤積型DILI 嚴(yán)重的個體中嘗試熊去氧膽酸是很常見的。DILI 患者進(jìn)行肝移植沒有嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，如果出現(xiàn)ALF、精神狀態(tài)改變或腎功能不全就需要肝移植。對于患有肝細(xì)胞性DILI 的患者，黃疸的進(jìn)行性惡化也應(yīng)促使臨床醫(yī)生考慮肝移植。

5 預(yù)后

DILI 患者的預(yù)后與許多不同因素有關(guān)。以已故的海曼·齊默爾曼（Hyman Zimmerman）的名字命名的所謂的“Hy法則”仍廣泛用于預(yù)測DILI 患者的結(jié)局[9]。Hy 的定律基于以下觀察結(jié)果：異煙肼誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸患者中，因肝衰竭或需要肝移植而導(dǎo)致的死亡率≥10%，許多其他藥物的致死率達(dá)到10%，現(xiàn)在被FDA 用來預(yù)測藥物的肝毒性風(fēng)險。如果在臨床試驗中有多個患者符合Hy 定律標(biāo)準(zhǔn)，則涉及的藥物不太可能上市，因為它可能會出現(xiàn)上市后的肝毒性問題。Hy 定律的有效性已在多項研究中得到證實。

其他生化、組織學(xué)和臨床特征也可影響DILI 患者的預(yù)后。DILI 患者外周血和肝細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞的增多與雙硫侖誘導(dǎo)的肝損傷患者及許多其他肝毒性藥物所致肝損傷的良好預(yù)后有關(guān)[10,11]。大多數(shù)DILI 患者可以完全康復(fù)，只有少數(shù)患者會經(jīng)歷慢性DILI。老年，血脂異常和急性發(fā)作的嚴(yán)重程度是慢性DILI 的危險因素[12]。在經(jīng)歷嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)后，許多患者對藥物產(chǎn)生恐懼和焦慮，包括對復(fù)發(fā)，再次接觸藥物，對其生育能力的影響或?qū)ζ渌幬锂a(chǎn)生藥物不良反應(yīng)的擔(dān)憂。因此，在DILI 發(fā)作的急性期期間和之后，對每位患者進(jìn)行生活質(zhì)量檢查至關(guān)重要。