薛瀟春，原源，沈聞文，倪燕，孟慧

(中國人民解放軍海軍第九〇五醫(yī)院，上海 200052)

銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，世界范圍內(nèi)患者數(shù)多達(dá)1.25億[1]。斑塊狀銀屑病是最常見的銀屑病類型形式，占總數(shù)80%～90%，其中20%左右的患者為中重度斑塊狀銀屑病[2]。傳統(tǒng)的銀屑病治療方案包括外用制劑、光療及口服用藥，然而傳統(tǒng)治療方案治療輕度銀屑病效果較好，對(duì)中重度斑塊狀銀屑病的療效及安全性均較差。目前生物制劑逐漸成為中重度斑塊銀屑病治療時(shí)的首選方案[3]。目前已上市的生物制劑靶點(diǎn)包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)17A及其受體IL-17RA、IL-12/IL-23p40、IL-23p19，其中靶向IL-23p19的抗體在治療成人中重度斑塊狀銀屑病方面具有較大優(yōu)勢(shì)[4]。古塞奇尤(guselkuma)是一種IL-23p19亞基抗體，商品名為特諾雅。古塞奇尤于2017年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)上市，用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病[5]。因古塞奇尤長效持久的皮損清除效果，被中國列入國家第一批臨床急需境外新藥名單目錄，于2019年12月獲得國家藥品監(jiān)督管理局加快審批上市，用于成人中重度斑塊狀銀屑病的治療。這也是中國首個(gè)獲批的靶向IL-23p19的全人源化免疫球蛋白G1λ單克隆抗體?，F(xiàn)將古塞奇尤在銀屑病治療中的最新應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 古塞奇尤在銀屑病治療中的作用機(jī)制

IL-23是銀屑病免疫反應(yīng)機(jī)制的上游炎癥因子，是IL-23/Th17軸的重要組成部分。IL-23主要由樹突狀細(xì)胞分泌產(chǎn)生，可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化產(chǎn)生IL-17A、TNF-α、IL-22等細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IL-23蛋白由兩個(gè)亞基構(gòu)成：特有的p19亞基和IL-22共有的p40亞基。古塞奇尤是靶向IL-23特有p19亞基的單克隆抗體，可通過阻斷IL-23與細(xì)胞表面IL-23受體結(jié)合，破壞IL-23介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)、激活和細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制IL-23生物活性，對(duì)銀屑病發(fā)揮療效。研究[6]顯示，使用古塞奇尤治療后的銀屑病患者血清IL-17A水平下降，IL-17F及IL-22數(shù)量減少，皮損處的炎性樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)量顯著下降，表皮厚度明顯減少。

2 古塞奇尤在銀屑病治療中的應(yīng)用

目前IL-23p19抗體有5個(gè)，分別為古塞奇尤、tildrakizumab、risankizumab、brazikumab和mirikizumab，其中古塞奇尤、tildrakizumab及risankizumab都已在國外上市，而中國上市的IL-23p19抗體只有古塞奇尤。在上市IL-23p19抗體中，古塞奇尤治療成人中重度斑塊狀銀屑病的療效最好。但與其他類別生物制劑比較，古塞奇尤治療紅皮病型銀屑病、泛發(fā)性膿皰型銀屑病和兒童銀屑病等類型的銀屑病效果均較好[4]。下面就古塞奇尤在銀屑病中的應(yīng)用做詳細(xì)介紹，為臨床使用該藥提供參考。

2.1 古塞奇尤在成人斑塊狀銀屑病治療中的應(yīng)用 TNF-α抑制劑是第一代用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病的生物制劑，目前已臨床使用多年，療效顯著優(yōu)于常規(guī)免疫抑制劑。但部分中重度斑塊狀銀屑病患者使用TNF-α抑制劑治療后無效果。Sawyer等[7，8]發(fā)現(xiàn)，古塞奇尤用于治療成人斑塊狀銀屑病時(shí)，誘導(dǎo)期應(yīng)答率高于TNF-α抑制劑、傳統(tǒng)免疫抑制劑。臨床常用以下3個(gè)指標(biāo)判定療效：銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評(píng)分，PASI 75指藥物治療后可清除患者身上的皮屑≥75%；調(diào)查員全球評(píng)估(IGA)，IGA 0/1指使用5分量表獲得IGA評(píng)分為清除(0)或最小(1)的患者的比例；皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)，DLQI 0/1表示皮膚疾病對(duì)其生活質(zhì)量沒有影響。研究[8]發(fā)現(xiàn)，治療16周時(shí)，與安慰劑組比較，古塞奇尤治療組的PASI 75、PASI 90、PASI 100應(yīng)答率及IGA 0/1、DLQI 0/1比例均增高，其中主要終點(diǎn)PASI 90由2.9%增加至73.3%，IGA 0/1分值由6.9%增加至85.1%；與adalimumab治療組比較，古塞奇尤治療組療效更好，其中DLQI 0/1(56.3% vs. 38.6%)、IGA 0/1(85.1% vs. 65.9%)、PASI 75(91.2% vs. 73.1%)、PASI 90(73.3% vs. 49.7%)、PASI 100(37.4% vs. 17.1%)均升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，治療48周時(shí)，古塞奇尤治療組PASI 100應(yīng)答率可達(dá)到47.4%，而adalimumab治療組僅為23.4%。

Ustekinumab是可以結(jié)合到IL-12/IL-23共同亞基p40上的單克隆抗體，已成功用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病。早期研究認(rèn)為IL-12是自身免疫性疾病重要的促炎因子，但最近研究[9]表明IL-12是維持機(jī)體正常免疫反應(yīng)不可缺失的細(xì)胞因子，IL-12介導(dǎo)的免疫反應(yīng)缺失可加重銀屑病的炎癥反應(yīng)進(jìn)程。Ustekinumab對(duì)IL-12的阻斷，影響其對(duì)機(jī)體維持正常免疫，對(duì)銀屑病的治療起反作用。因此，古塞奇尤這一特異性的靶向IL-23p19亞基，而不影響IL-12正常功能的抗體，在銀屑病的治療中效果優(yōu)于ustekinumab。研究[3]表明，古塞奇尤治療40周時(shí)患者PASI 90、PASI 75及PASI 100的應(yīng)答率均高于ustekinumab，分別為74.2% vs. 52.2%、87.8% vs. 77.1%、49.7% vs. 23.6%。Navigate等[10]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ustekinumab治療16周后療效較差的成人中重度斑塊狀銀屑病患者，后續(xù)采用ustekinumab、古塞奇尤治療效果不同，古塞奇尤、ustekinumab治療28周時(shí)患者PASI 90應(yīng)答率分別為48.1%、22.6%，IGA 0/1分值分別為31.1%、 14.3%；治療52周時(shí)PASI 90應(yīng)答率分別為51.1%、24.1%，PASI 100應(yīng)答率分別為20.0%、7.5%，IGA 0/1分值分別為36.3%、17.3%，DLQI 0/1分值分別為38.8%、19.0%，提示前期使用ustekinumab治療效果不佳的成人中重度斑塊狀銀屑病患者后期可改為古塞奇尤繼續(xù)治療。

IL-17A抑制劑已上市5年，治療成人中重度斑塊狀銀屑病有效性和安全性較好。但I(xiàn)L-17A在人體多部位均能表達(dá)，因此使用其抑制劑可導(dǎo)致炎性腸病惡化、增加念珠菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。靶向Th17細(xì)胞通路上游IL-23的選擇性抑制劑IL-23p19抗體可以降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，安全性方面要優(yōu)于IL-17A抑制劑。此外，研究表明IL-23p19抗體臨床療效也高于IL-17A抑制劑。一項(xiàng)來自9個(gè)國家、1 048個(gè)樣本的臨床試驗(yàn)[11]，比較了古塞奇尤與IL-17A抑制劑secukinumab對(duì)成人中重度斑塊狀銀屑病患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，古塞奇尤以100 mg劑量給藥，分別在第0、4周給藥，隨后每8周給藥一次；secukinumab以300 mg劑量給藥，分別在第0、1、2、3和4周給藥，隨后每4周給藥一次。治療第12、48周時(shí)，二者患者PASI 75方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療48周時(shí)古塞奇尤治療組PASI 90高于secukinumab治療者，兩組不良事件、感染與嚴(yán)重不良事件的比例沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

IL-17A通過作用于靶細(xì)胞上特異的異二聚體受體IL-17RA / IL-17RC發(fā)揮作用。對(duì)IL-17RA靶點(diǎn)的干預(yù)，也可有效抑制IL-17A的作用。Brodalumab為已批準(zhǔn)上市的IL-17RA抑制劑，其治療銀屑病的療效已得到臨床認(rèn)可。目前，尚無一對(duì)一的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)比較古塞奇尤與brodalumab的臨床療效。研究[12]表明，經(jīng)brodalumab治療后，患者的PASI 75及PASI 100應(yīng)答率高于安慰劑組(86% vs.8%，44% vs. 1%)、ustekinumab組(85% vs. 70%，40% vs. 20%)。brodalumab可導(dǎo)致患者出現(xiàn)自殺意念和行為，因此位于二線用藥地位。一項(xiàng)對(duì)銀屑病生物制劑療法進(jìn)行評(píng)估的Meta分析[13]結(jié)果表明,brodalumab治療銀屑病的臨床療效與古塞奇尤相當(dāng)。古塞奇尤(與安慰劑相比)RR值為25.84，95%CI為20.90～31.95，SUCRA值為81，證據(jù)可信度為中等；brodalumab(與安慰劑相比)RR值為21.96，95%CI為18.17～26.53，SUCRA值為58.7，證據(jù)可信度為中等。

2.2 古塞奇尤在紅皮病型銀屑病治療中的應(yīng)用 一項(xiàng)多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究表明，古塞奇尤可以有效治療紅皮病型銀屑病[14]。古塞奇尤初始給藥劑量50mg，給藥時(shí)間為第0、4周，隨后每8周給藥一次，至第20周時(shí)，符合劑量遞增標(biāo)準(zhǔn)的患者調(diào)整劑量至100 mg每8周。主要終點(diǎn)考察16周時(shí)的臨床療效總評(píng)量表(CGI)分值，次級(jí)終點(diǎn)考察52周時(shí)的PASI，IGA 0/1，DLQI 0/1。結(jié)果表明，經(jīng)過16周的古塞奇尤治療，以主要終點(diǎn)考察，90.9%(10/11)的患者得到成功治療；以次要終點(diǎn)考察，52周時(shí)平均PASI值為3.9±4.27(較基線改善了94.1%)，IGA 0/1值為80%，DLQI 0/1值66.7%。無論是主要終點(diǎn)還是次要終點(diǎn)，古塞奇尤都發(fā)揮了良好的療效。

2.3 古塞奇尤在泛發(fā)性膿皰型銀屑病治療中的應(yīng)用 泛發(fā)性膿皰型銀屑病是一種罕見的、嚴(yán)重的銀屑病，很難治愈。除了傳統(tǒng)的治療方法(激素、環(huán)孢素、甲氨蝶呤，口服維生素A)外，以TNF-α、IL-17A及IL-23為靶點(diǎn)的生物制劑也陸續(xù)被用于泛發(fā)性膿皰型銀屑病的治療。Sano等[14]使用古塞奇尤成功治療了10例泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者，治療1周后就有50%患者收到成效，16周時(shí)成功率77.8%，52周時(shí)達(dá)100%。

2.4 古塞奇尤在兒童銀屑病治療中的應(yīng)用 兒童患銀屑病占銀屑病比例接近1%，且大部分患兒對(duì)局部外用藥及光療效果較好，少部分患兒需全身用藥。目前，已獲批準(zhǔn)的可用于兒童銀屑病治療的生物制劑包括etanercept及adalimumab兩種TNF-α抑制劑藥物，患兒年齡≥4歲。另外，ustekinumab也被批準(zhǔn)用于≥12歲的兒童銀屑病患兒。盡管目前古塞奇尤獲批的適應(yīng)癥中不包括兒童銀屑病，但有報(bào)導(dǎo)其成功治療一例兒童重癥難治性銀屑病[15]。一名具有銀屑病家族史的12歲女孩，斑塊狀銀屑病的患病時(shí)間為6個(gè)月。最初使用傳統(tǒng)療法，外用激素、光療不能改善病情，后改用口服甲氨蝶呤治療4個(gè)月，病情仍不能改善。接著改為生物制劑療法，使用adalimumab治療10周，隨后ustekinumab使用16周，病情都未能得到改善。重新改用甲氨蝶呤(每周20 mg劑量)治療，仍未見成效。然而，當(dāng)將古塞奇尤(100 mg)和甲氨蝶呤同時(shí)使用后，第4周時(shí)斑塊明顯變小，使用8周后斑塊更小。從第8周開始減少甲氨蝶呤使用劑量(每周10 mg)，古塞奇尤劑量不變。5個(gè)月后，大部分斑塊消退，PASI分值由最初的31降至1。

3 古塞奇尤治療銀屑病的安全性

Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，古塞奇尤耐受性良好，在長達(dá)1年的治療中具有良好的安全性。與安慰劑或其他療法相比，沒有增加嚴(yán)重不良事件、惡性腫瘤或主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。治療成人斑塊狀銀屑病時(shí)發(fā)生的主要不良事件包括：上呼吸道感染(14%)，頭痛(5%)，注射部位反應(yīng)(5%)，關(guān)節(jié)痛(3%)和腹瀉(2%)等[9]。治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病時(shí)還可發(fā)生鼻咽炎(28.6%)、胃腸炎(9.5%)、惡心(9.5%)、脫發(fā)(9.5%)等不良反應(yīng)[14]。罕見不良事件包括使用古塞奇尤后紅斑鱗屑加重，產(chǎn)生特異性皮炎表征的皮膚濕疹爆發(fā)等，外用焦油制劑均可緩解以上不良反應(yīng)[16]。

TNF-α抑制劑使用后會(huì)重新激活乙型肝炎病毒(HBV)，這是使用這類藥物的禁忌癥。但HBV核心抗體陽性的銀屑病患者使用古塞奇尤期間重新激活HBV的風(fēng)險(xiǎn)較低[17]。使用古塞奇尤治療后，未發(fā)現(xiàn)潛伏性結(jié)核再活化或加重(或新發(fā))炎癥性腸病的病例[18]。古塞奇尤的臨床應(yīng)用尚未發(fā)現(xiàn)絕對(duì)禁忌癥，但活動(dòng)性結(jié)核病、存在慢性感染或者有反復(fù)感染史的患者應(yīng)慎用。因古塞奇尤的臨床試驗(yàn)受試者入組條件是排除5年內(nèi)有過活動(dòng)性結(jié)核病、惡性腫瘤史(非黑色素瘤的皮膚癌除外)的受試者。動(dòng)物研究[12]結(jié)果表明，小鼠孕期使用古塞奇尤對(duì)胎兒發(fā)育沒有影響，但臨床尚未評(píng)估孕婦應(yīng)用古塞奇尤的安全性。

綜上所述，古塞奇尤治療各類型銀屑病效果均較好。但由于該藥較新，使用該藥的臨床經(jīng)驗(yàn)較少，其長期安全性尚待確定，這些安全問題也是靶向療法的一大障礙。有關(guān)古塞奇尤療效和安全性的更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中[22]。