秦賀，劉婷，何牧

清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院，清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 102218

變應(yīng)性鼻炎是機(jī)體暴露于過敏原后產(chǎn)生的鼻黏膜慢性炎性，嚴(yán)重影響到患者生活質(zhì)量。特異性免疫治療是治療變應(yīng)性鼻炎的一線治療方法，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，達(dá)到對因治療目的。舌下含服免疫治療作為特異性免疫治療的一種治療手段，已廣泛應(yīng)于變應(yīng)性鼻炎患者的脫敏治療中[1]。目前，過敏原免疫治療主要是針對單一過敏原患者的治療手段。但在歐洲和美國51%～81%的變應(yīng)性鼻炎患者是多種過敏原過敏[2,3]，中國此比例達(dá)到60.2%[4]。研究[5～10]發(fā)現(xiàn)，舌下免疫治療用于單一塵螨過敏的患者中的治療效果較好，但對以塵螨為主的多重過敏原的變應(yīng)性鼻炎的治療效果目前尚不明[11]。我們對舌下含服單一過敏原制劑(單一塵螨制劑)對多重過敏原誘發(fā)的兒童變應(yīng)性鼻炎的治療效果進(jìn)行評價，分析其不良反應(yīng)發(fā)生情況。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 檢索數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫。檢索方式采用主題詞與自由詞相結(jié)合。英文檢索詞：allergic rhinitis、hay fever、sublingual immunotherapy、SLIT、polysensitized、multiallergen，檢索式為(“allergic rhinitis” OR “hay fever”) AND (“sublingual immunotherapy” OR SLIT) AND (polysensitized OR multiallergen)。中文檢索詞：變應(yīng)性鼻炎、過敏性鼻炎、花粉癥、枯草熱、舌下免疫治療、多重過敏原，檢索式為(變應(yīng)性鼻炎 OR 過敏性鼻炎 OR 花粉癥 OR 枯草熱) AND 舌下免疫治療 AND 多重過敏原。文獻(xiàn)檢索時間為2000年1月～2019年5月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的舌下含服免疫治療兒童多重過敏原的變應(yīng)性鼻炎的臨床研究。②研究對象的年齡限制在3～14歲，性別、種族不限，研究對象均符合相應(yīng)時間和地區(qū)變應(yīng)性鼻炎診療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③實(shí)驗(yàn)組主要為以塵螨為主的多重過敏原的變應(yīng)性鼻炎兒童患者，對照組主要為單一塵螨過敏原的變應(yīng)性鼻炎兒童患者，兩者均采用塵螨滴劑舌下含服免疫治療。④結(jié)局指標(biāo)：總鼻部癥狀評分( TNSS)、藥物評分(MS)、不良事件(AE)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲取原始試驗(yàn)數(shù)據(jù)；②僅有摘要或研究數(shù)據(jù)不完整；③重復(fù)的文獻(xiàn)；④綜述、評論、Meta分析。

1.3 文獻(xiàn)篩選、信息提取 由兩名醫(yī)師按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀全文，根據(jù)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行納入和剔除，如遇到分歧則交由第3位醫(yī)師共同裁定是否納入，最終確定納入的文獻(xiàn)，進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取和整理。

文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括：①一般情況：文獻(xiàn)名稱、作者姓名、發(fā)表期刊、發(fā)表年代等。②研究基本特征：性別、年齡等；各組患者的基線特征。③研究內(nèi)容特征：干預(yù)措施、隨訪時間、結(jié)局特征等。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 采用Cochrane偏移風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)，從隨機(jī)方法、分配方案隱藏、盲法、失訪、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚等6個方面對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)和95%可信區(qū)間(CI)表示，二分類變量采用比值比(OR)和95%CI表示。計(jì)算I2值來檢測不同研究間的異質(zhì)性，當(dāng)I2<50%時，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2>50%時，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

檢索到英文文獻(xiàn)1 851篇，中文文獻(xiàn)384篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述性文獻(xiàn)和非臨床研究文獻(xiàn)等，共獲取47篇文獻(xiàn)。閱讀全文，排除不能提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)39篇，最終納入8篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

納入8篇文獻(xiàn)進(jìn)行TNSS評價，其中多重過敏原組447例，單一過敏原組400例。結(jié)果顯示：與單一塵螨過敏原治療組比較，多重過敏原組兒童變應(yīng)性鼻炎患者治療后TNSS也下降，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.03, 95%CI(-0.25,0.19),P=0.76]。多重過敏原組兒童變應(yīng)性鼻炎患者治療1年后TNSS評分低于治療前[SMD=-3.41, 95%CI(-4.57,-2.26),P<0.01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

采用MS評價的文獻(xiàn)共有7篇，其中多重過敏原組389例，單一過敏原組378例。結(jié)果顯示：與單一塵螨過敏原組比較，多重過敏原組兒童變應(yīng)性鼻炎患者治療后MS同樣下降，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.02, 95%CI(-0.17, 0.14),P=0.84]。多重過敏原組兒童變應(yīng)性鼻炎患者治療1年后MS評分低于治療前 [SMD=-3.47, 95%CI(-4.63, -2.31),P<0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入文獻(xiàn)中有6篇對AE發(fā)生率進(jìn)行了報道，主要包括口腔粘膜瘙癢、咳嗽、胃腸道反應(yīng)、鼻炎癥狀加重等。結(jié)果顯示：兩組不良反應(yīng)發(fā)生的比例相當(dāng)[OR=0.81, 95%CI(0.40, 1.64),P=0.56]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

選擇多重抑或單一過敏原試劑對具有多重過敏原的變應(yīng)性鼻炎患者進(jìn)行脫敏治療，目前還存在爭議。北美學(xué)者推薦混合多種過敏原試劑進(jìn)行免疫治療，認(rèn)為可同時對實(shí)際過敏原進(jìn)行脫敏[20]，但也有學(xué)者認(rèn)為將多種過敏原試劑混合并不一定得到可靠的治療結(jié)果[21]。歐洲學(xué)者多選擇單一過敏原制劑進(jìn)行脫敏治療，認(rèn)為有些具有多重過敏原的變應(yīng)性鼻炎患者不一定真是多重過敏[22]。中國學(xué)者則認(rèn)為采用單一過敏原制劑舌下免疫治療多重過敏原的變應(yīng)性鼻炎患者，可以達(dá)到與單一過敏原的變應(yīng)性鼻炎患者相同的治療效果[23]。本研究結(jié)果顯示，使用單一過敏原試劑進(jìn)行脫敏治療后，多重過敏原組總鼻部癥狀評分和藥物評分均有顯著下降，提示單一過敏原試劑在治療多重過敏原的兒童變應(yīng)性鼻炎中的有效性，這種有效性可能原因在于不同過敏原之間存在交叉反應(yīng)[24]。不過，交叉反應(yīng)主要集中在塵螨與蠶、蝦、蟑螂和蛾這些動物類過敏原之間，至于塵螨與花粉類過敏原之間是否存在相關(guān)性還需要更多研究。

有研究[24]認(rèn)為，單一過敏原舌下免疫治療單一過敏和多重過敏的變應(yīng)性鼻炎是安全的。本研究顯示兩組發(fā)生不良反應(yīng)的比率相當(dāng)，提示單一過敏原制劑舌下免疫治療在多重過敏原的兒童變應(yīng)性鼻炎患者中的安全性。

本研究存在一定的局限性。首先，不同臨床研究在臨床結(jié)局評價指標(biāo)上存在明顯差異，給本研究數(shù)據(jù)收集和處理帶來困難；其次，本研究只收集兒童多重過敏原的變應(yīng)性鼻炎患者的數(shù)據(jù)資料，不能反映其在成人組治療中的療效和安全性；再次，本研究用于Meta分析的文獻(xiàn)證據(jù)強(qiáng)度相對較低，還需要更多的隨機(jī)、雙盲和對照研究加入單一過敏原制劑。

綜上所述，單一過敏原舌下免疫治療兒童多重過敏原的變應(yīng)性鼻炎，具有與單一過敏原的兒童變應(yīng)性鼻炎相似效果，可顯著改善兒童患者的鼻部癥狀，降低藥物評分，不良反應(yīng)發(fā)生情況較輕。