張雪鶴 綜述 夏 宇 審校

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率逐漸升高。分化型甲狀腺癌有兩種亞型：乳頭狀甲狀腺癌(PTC)和濾泡性甲狀腺癌(FTC)[1]。其中乳頭狀癌是甲狀腺癌最常見(jiàn)的病理類型，約占全部甲狀腺癌的90%[2]。雖然大多數(shù)癌是惰性的，且預(yù)后較為樂(lè)觀[3]，但作為惡性腫瘤，仍部分具有侵襲性[4]，因此原發(fā)病灶的正確診斷仍然十分重要。世界衛(wèi)生組織將病變直徑≤10 mm的甲狀腺癌定義為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)。PTMC由于查體缺乏特異性，且常合并其它甲狀腺疾病，如橋本氏甲狀腺炎、甲狀腺功能減退、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等，很難早期診斷。美國(guó)放射學(xué)會(huì)[5](American College of Radiology，ACR)發(fā)表的甲狀腺影像報(bào)告系統(tǒng)和影像偶發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)管理系列白皮書(shū)認(rèn)為：微小癌結(jié)節(jié)穿刺應(yīng)相對(duì)保守，不推薦對(duì)大部分小于1 cm的結(jié)節(jié)進(jìn)行穿刺活檢。因此，正確診斷PTMC對(duì)臨床診療具有指導(dǎo)意義。高頻超聲檢查因其良好的診斷準(zhǔn)確性，且費(fèi)用低、安全可靠，被認(rèn)為是目前診斷甲狀腺微小乳頭狀癌的首選影像學(xué)方法[6]。近年來(lái)隨著多模態(tài)超聲檢查技術(shù)的發(fā)展，特別是超聲造影、彈性成像等新技術(shù)不斷應(yīng)用于臨床，使得甲狀腺微小癌的診斷正確率進(jìn)一步提高。筆者將對(duì)常規(guī)超聲及超聲新技術(shù)對(duì)甲狀腺微小乳頭狀癌的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 常規(guī)超聲

1.1 內(nèi)部回聲 專家共識(shí)(2018版)將低回聲定義為病灶回聲低于周邊甲狀腺實(shí)質(zhì)回聲；極低回聲定義為病灶回聲低于頸前帶狀肌群回聲[7]。甲狀腺癌病灶內(nèi)部回聲多為低回聲或極低回聲，其病理表現(xiàn)為癌細(xì)胞大而重疊，分化程度低，內(nèi)部間質(zhì)成分少，超聲波易穿透病灶，故呈低或極低回聲。ACR將極低回聲評(píng)分為3分，而低回聲評(píng)分為2分[5]。部分研究表明，極低回聲對(duì)PTMC有重要診斷價(jià)值[8]，而低回聲不能很好鑒別微小結(jié)節(jié)的良惡性[9]。研究結(jié)果認(rèn)為表現(xiàn)為等或強(qiáng)回聲的微小實(shí)性結(jié)節(jié)或囊實(shí)性結(jié)節(jié)不應(yīng)考慮PTMC的可能，這是因?yàn)檫@類微小結(jié)節(jié)內(nèi)的強(qiáng)回聲不一定是微鈣化，相當(dāng)一部分是纖維化或濃縮膠質(zhì)[10]。

1.2 形態(tài)、邊界及縱橫比 惡性腫瘤有向周邊組織浸潤(rùn)和突破生長(zhǎng)特性，因此甲狀腺癌可出現(xiàn)邊界不清、形態(tài)不規(guī)則、縱橫比大于1的圖像特征[3]。ATA《2015版指南》明確了邊界不清及形態(tài)不規(guī)則的定義：邊界不清表現(xiàn)為結(jié)節(jié)與腺體實(shí)質(zhì)之間的界面難以確定；而形態(tài)不規(guī)則表現(xiàn)為結(jié)節(jié)與腺體實(shí)質(zhì)分界清晰，而結(jié)節(jié)邊緣表現(xiàn)為不規(guī)則的小分葉、浸潤(rùn)或毛刺[11]?？v橫比大于1定義為結(jié)節(jié)的前后徑與水平徑的比值>1[7]。研究表明縱橫比> 1 是PTMC聲像圖的重要特征[12]。有學(xué)者對(duì)206個(gè)微小癌結(jié)節(jié)的縱橫比進(jìn)行回顧性分析，約165個(gè)結(jié)節(jié)表現(xiàn)為縱橫比≥1，占全部微小癌的80.1%(P<0.01)[13]。姜雪等[14]研究表明，≤ 5 mm的PTMC出現(xiàn)縱橫比≥1的概率高，表明小病灶的生長(zhǎng)方式更傾向于縱向生長(zhǎng)。

1.3 微鈣化 鈣化通常分為：(1)微鈣化，又稱砂粒樣鈣化，直徑≤2 mm，伴或不伴聲影；(2)粗大鈣化，直徑>2 mm，后伴聲影；(3)蛋殼樣鈣化，鈣化位于結(jié)節(jié)周邊并伴聲影。惡性結(jié)節(jié)鈣化灶的病理基礎(chǔ)為：癌組織生長(zhǎng)速度過(guò)快，細(xì)胞供應(yīng)不足，導(dǎo)致組織變性、壞死而產(chǎn)生鈣鹽沉積；而良性結(jié)節(jié)中的粗大鈣化和周邊環(huán)狀鈣化可能與血腫吸收或營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)[15]。研究表明，甲狀腺結(jié)節(jié)中微鈣化組甲狀腺癌陽(yáng)性率38.2%～66.7%[12，16]。馮欣宇等[17]認(rèn)為，甲狀腺癌中有微鈣化特征的比例為70.21%，高于無(wú)鈣化組或粗大鈣化組(P<0.05)，不同研究差異較大，但均證明伴有微鈣化的甲狀腺結(jié)節(jié)甲狀腺癌發(fā)生率更高。值得注意的是，超聲圖像上微鈣化應(yīng)與結(jié)晶體鑒別，主要鑒別點(diǎn)為：后者分布在結(jié)節(jié)邊緣或囊性成分壁上，常伴彗星尾征，病理基礎(chǔ)為濃縮膠質(zhì)或纖維化，此特征高度提示良性病變。

1.4 與被膜關(guān)系及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 病灶與被膜的關(guān)系也被認(rèn)為是超聲研究PTMC侵襲性生長(zhǎng)的主要判斷指標(biāo)之一。被膜侵犯在超聲圖像上通常表現(xiàn)為病灶臨近甲狀腺被膜，病灶處被膜局限性隆起、連續(xù)性中斷。目前國(guó)內(nèi)外缺乏明確的侵襲性PTMC的劃分標(biāo)準(zhǔn)，研究認(rèn)為當(dāng)患者出現(xiàn)多發(fā)病灶且結(jié)節(jié)與被膜接觸時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于無(wú)被膜接觸患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[18]。因此當(dāng)結(jié)節(jié)緊鄰甲狀腺被膜時(shí)應(yīng)重點(diǎn)觀察這一特征，有助于PTMC侵襲性的鑒別。

甲狀腺乳頭狀癌容易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[19]，術(shù)前正確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域?qū)κ中g(shù)方式的選擇及減少?gòu)?fù)發(fā)具有重要意義。研究表明甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見(jiàn)累及區(qū)域?yàn)棰鰠^(qū)淋巴結(jié)，而同側(cè)Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)受累的概率接近Ⅵ區(qū)，而Ⅱ、V、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少[20]。有學(xué)者研究54 例PTMC患者中有33例發(fā)生Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，約占61.1%，發(fā)生在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的，約占38.9%，其中跳躍性轉(zhuǎn)移的約占3%[19]。PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的超聲表現(xiàn)通常為：短徑增大、淋巴門(mén)結(jié)構(gòu)消失、內(nèi)部回聲不均(出現(xiàn)高回聲團(tuán))、微鈣化及囊性變等[8]。有研究報(bào)道，常規(guī)超聲對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確度84.8%，敏感性83.0%，特異性87.2%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值89.8%，陰性預(yù)測(cè)值79.1%，表明常規(guī)超聲能客觀評(píng)估淋巴結(jié)性質(zhì)及分布范圍，為甲狀腺癌臨床手術(shù)方式的選擇提供參考[20]。

1.5 彩色多普勒 甲狀腺結(jié)節(jié)根據(jù)不同血供特點(diǎn)分為4型：Ⅰ型，結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊未探及明顯血流信號(hào)；Ⅱ型，結(jié)節(jié)內(nèi)部少或無(wú)血流信號(hào)，周邊可探及血流信號(hào)；Ⅲ型，以內(nèi)部血流為主而周邊少或無(wú)；Ⅳ型，內(nèi)部、周邊均可探及較豐富的血流信號(hào)。研究顯示，應(yīng)用彩色多普勒血流顯像(CDFI)檢測(cè)時(shí), 惡性組血流特征為Ⅲ型者占73.5%，而良性組血流特征均為Ⅰ或Ⅱ型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；頻譜及阻力指數(shù)亦有顯著差異，良性組結(jié)節(jié)內(nèi)血流平均阻力指數(shù)為0.60,惡性組為0.73(P<0.05)[21]。也有學(xué)者認(rèn)為甲狀腺微小癌病灶處于早期，具有隱匿性，體積又小，有時(shí)可表現(xiàn)為少血供或?yàn)椤胺ρ钡慕Y(jié)節(jié)，因此彩色多普勒血流成像的特點(diǎn)不顯著，對(duì)鑒別診斷的價(jià)值并不高[22]。專家共識(shí)指出：不同超聲儀器對(duì)血流敏感性差異較大，觀察者之間一致性較差，使得彩色血流信號(hào)的顯示具有較大的主觀性，因此多普勒超聲不能單獨(dú)作為甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷指標(biāo)[7]。

綜上所述，任何一種超聲征象均不能單獨(dú)評(píng)價(jià)PTMC結(jié)節(jié)特征，應(yīng)多種征象聯(lián)合應(yīng)用增加PTMC的診斷準(zhǔn)確性。

2 超聲造影

超聲造影是通過(guò)對(duì)外周靜脈注射造影劑來(lái)顯示微小新生血管和組織的血流灌注情況，增加圖像的對(duì)比分辨力。超聲造影可反映甲狀腺微小乳頭狀癌的新生血管情況。最新研究表明甲狀腺微小乳頭狀癌的新生血管成分較少，常表現(xiàn)為低增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)或向心性增強(qiáng)模式，且晚于甲狀腺實(shí)質(zhì)[23]。國(guó)內(nèi)學(xué)者徐文煥等[24]對(duì)161個(gè)甲狀腺微小癌結(jié)節(jié)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，超聲造影對(duì)PTMC的診斷靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為89.9%、91.9%、90.9%，聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)超聲后靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率分別為94.4%、93.0%、93.7%，表明超聲造影可作為PTMC診斷的補(bǔ)充手段，二者聯(lián)合應(yīng)用可提高PTMC的診斷準(zhǔn)確率。也有學(xué)者認(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲造影表現(xiàn)是復(fù)雜多樣的，其診斷價(jià)值有限[25]。超聲造影技術(shù)對(duì)PTMC診斷的另一優(yōu)勢(shì)在于可應(yīng)用軟件對(duì)超聲造影圖像進(jìn)行定量分析，獲得時(shí)間-強(qiáng)度曲線(TIC)及相關(guān)參數(shù)，直觀、定量的獲得病灶處造影劑增強(qiáng)強(qiáng)度及時(shí)間，一定程度上避免了檢查者的主觀影響。近些年，有學(xué)者將超聲造影參數(shù)與病變血管新生、細(xì)胞增殖的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果表明甲狀腺癌組病灶的MTT(平均渡越時(shí)間)、TTP(達(dá)峰時(shí)間)等參數(shù)與Survivin、FOXA1、CyclinD1的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，與CCNG2、PDCD4的表達(dá)水平呈正相關(guān)[26]。這就表明甲狀腺癌組織中新生血管的增多會(huì)導(dǎo)致增殖基因表達(dá)改變，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。此外，蒙秋鳳[27]對(duì)超聲造影參數(shù)與病灶內(nèi)細(xì)胞增殖、侵襲、自噬基因表達(dá)的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示超聲造影參數(shù)水平可反映甲狀腺癌病灶的增殖活性。但對(duì)于微小癌超聲造影參數(shù)與病變組織的分子學(xué)相關(guān)性的研究較少，也是未來(lái)研究方向之一。綜上所述超聲造影是診斷甲狀腺微小癌的可靠手段,可用于輔助診斷。

3 彈性成像

彈性是與細(xì)胞組織解剖學(xué)、功能和病理狀態(tài)有關(guān)的基本細(xì)胞特性，有助于初步判斷病灶的良惡性。正常甲狀腺組織發(fā)生癌變后，組織空間結(jié)構(gòu)改變、細(xì)胞總量增加，組織硬度和彈性發(fā)生變化，使癌結(jié)節(jié)與健康甲狀腺組織的彈性產(chǎn)生差異[28]。基于這個(gè)特點(diǎn)，彈性成像技術(shù)在甲狀腺良、惡性疾病的鑒別診斷中得到了廣泛應(yīng)用。臨床常用的超聲彈性成像技術(shù)包括實(shí)時(shí)組織彈性成像(real-time tissue elastography，RTE)和剪切波彈性成像技術(shù)(shear wave elastography，SWE)。有學(xué)者研究認(rèn)為：RTE診斷甲狀腺微小乳頭狀癌的敏感性、特異性、準(zhǔn)確率可達(dá)96.7%、90.6%和92.5%[29，30]。萬(wàn)霞[31]對(duì)127個(gè)甲狀腺微小結(jié)節(jié)的分析表明：RTE對(duì)診斷PTMC有較高的敏感度和特異度，有助于甲狀腺良惡性病變的診斷和鑒別診斷，但單獨(dú)應(yīng)用RTE仍具有一定的局限性。SWE是一項(xiàng)新興技術(shù)，其原理是在應(yīng)變彈性成像基礎(chǔ)上，得到彈性模量的絕對(duì)數(shù)值(EI)，應(yīng)用超快速成像技術(shù)來(lái)跟蹤捕獲病變組織的形變，以剪切波實(shí)時(shí)速度信息反映組織的硬度。SWE是一種定量測(cè)量技術(shù)。有學(xué)者對(duì)67個(gè)甲狀腺微小結(jié)節(jié)應(yīng)用剪切波成像技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示以楊氏模量最大值為40 kPa作為閾值時(shí)，能獲得較好的診斷效能[32]。文獻(xiàn)[33]認(rèn)為，平均剪切波速度大于3.1 m/s作為閾值是甲狀腺微小乳頭狀癌的獨(dú)立危險(xiǎn)指標(biāo)。

甲狀腺微小乳頭狀癌結(jié)節(jié)與良性微小結(jié)節(jié)的彈性楊氏模量值存在一定的交叉重疊現(xiàn)象，這可能和病變的病理學(xué)基礎(chǔ)有關(guān)[34]，也可能與結(jié)節(jié)部位，臨近上、下極，或靠近頸部大動(dòng)脈等有關(guān)。微小癌病灶體積較小，測(cè)量時(shí)受周?chē)浗M織疊加影響或病變?cè)缙诮M織纖維化程度輕等也是其影響楊氏模量的因素。即便如此，彈性成像技術(shù)為甲狀腺微小癌的影像診斷提供了一個(gè)新穎、客觀、方便、有效的診斷方法，為臨床診斷提供新途徑。

常規(guī)超聲檢查作為甲狀腺微小乳頭狀癌的首選診斷方法，依然有著不可替代的作用。超聲造影、超聲彈性成像等新技術(shù)作為新的鑒別診斷技術(shù)，為甲狀腺微小乳頭狀癌的診斷提供了新思路和客觀、有效的診斷方法。研究證明多種超聲技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用能提高超聲醫(yī)師對(duì)甲狀腺微小癌的檢出率及診斷準(zhǔn)確率[35，36]。雖然這些新的超聲診斷技術(shù)都具有一定的局限性，還需要大規(guī)模、多中心研究的循證依據(jù)，但同時(shí)也為未來(lái)超聲界同仁提供了研究方向。