陳黎 林楊 劉旭東 劉容 唐艷芳 劉麗

廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院肝病科（南寧530011）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病的基礎(chǔ)上，多種誘因促發(fā)的以膽紅素急劇升高和凝血酶原時間明顯延長為表現(xiàn)的臨床綜合征，其特征在于潛在的慢性肝病迅速惡化，伴有多器官衰竭和較高的短期病死率。由于ACLF短期病死率較高、治療手段匱乏及治療效果不確切，使探索降低ACLF病死率的治療方法及影響預(yù)后因素顯得格外重要。目前，人工肝被認(rèn)為是治療ACLF效果較好且獲益最多的一種治療方案［1-3］。以往以血漿置換（plasma exchange，PE）為主的人工肝模式每次都需要消耗大量的血漿（2 500 ～3 000 mL），由于目前血漿供給日趨緊張，限制了臨床的開展。前期臨床應(yīng)用的雙重血漿分子吸附（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）聯(lián)合部分PE（血漿800 mL）作為一種創(chuàng)新型組合式人工肝模式，不僅可以緩解血漿置換模式所帶來的血漿緊缺問題，降低膽紅素的同時，也能清除體內(nèi)各種毒素、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，補(bǔ)充凝血因子，改善凝血功能，促進(jìn)肝臟功能恢復(fù)，二者聯(lián)合在發(fā)揮彼此優(yōu)勢的同時相互彌補(bǔ)不足，實(shí)現(xiàn)治療最大化［4］，本研究著重探討采取DPMAS聯(lián)合部分PE模式或PE模式治療ACLF患者療效，對比兩種方案對ACLF患者短期生存率的影響，以期為ACLF的治療提供優(yōu)選方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源本研究回顧收集的53例患者均為2013年1月至2019年6月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院肝病科住院部接受人工肝治療的慢加急性肝衰竭患者，采用DPMAS聯(lián)合部分PE模式30例，采用PE模式23例。DPMAS聯(lián)合部分PE模式組中男20例，女10例，平均年齡（49.3 ±12.08）歲；ACLF病程分期：早期13例，中期13例，晚期4例；病因分類：乙型肝炎19例，乙型肝炎合并酒精性肝病6例，藥物性肝病5例。MELD評分為10 ～19分的有17例，20 ～29分的有8例，30 ～39分的有5例；PE模式組男20例，女3例，平均年齡（46.7±10.9）歲；ACLF病程分期：早期9例，中期7例，晚期7例。病因分類：乙型肝炎19例，乙型肝炎合并酒精性肝病6例，藥物性肝病5例。MELD評分為10 ～19分的有13例，20 ～29分的有5例，30 ～39分的有5例。

診斷均符合2012年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會重型肝病與人工肝學(xué)組《肝衰竭診治指南（2012年版）》［1］中慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方案兩組患者入院后均在常規(guī)內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上，包括臥床休息、能量支持、退黃降酶等對癥治療等，同時應(yīng)用人工肝機(jī)（偉力血液凈化-人工肝支持系統(tǒng)-WLXGX-8888）進(jìn)行PE模式或DPMAS聯(lián)合部分PE模式的人工肝治療。術(shù)前均建立深靜脈血管通路，人工肝機(jī)連接血液凈化體外循環(huán)管路（寧波天益醫(yī)療器械股份有限公司），使用含4%肝素鈉鹽水2 500 mL預(yù)沖管路。（1）PE模式：用血漿分離器（bellco microplas mps 05，國械注進(jìn)20163454896，意大利貝而克有限公司）緩慢分離血漿2 500 ～3 000 mL，同時補(bǔ)充同型新鮮血漿2 500 ～3 000 mL，血流速度100 ～120 mL/min，治療時間約2.5 h。（2）DPMAS序貫半量PE模式：血漿分離器（bellco microplas mps 05，國械注進(jìn)20163454896，意大利貝而克有限公司）分離血漿后，經(jīng)一次性使用血漿膽紅素吸附器BS330（國械注準(zhǔn)20163450373，健帆生物科技集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)）及一次性使用血液灌流器HA330-Ⅱ型（國械注準(zhǔn)20163451181，健帆生物科技集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)）吸附血漿中膽紅素及炎癥因子等，血流速度100 ～150 mL/min，治療時間不少于2.5 h，吸附血漿量約5 L。序貫血漿置換模式，拆除膽紅素吸附柱及血液灌流器，繼續(xù)分離血漿，同時補(bǔ)充同型新鮮血漿800 mL，治療時間0.5 h，全部治療時間3 h。根據(jù)患者自身的耐受情況、臨床癥狀和體征以及血液生化指標(biāo)的改善程度決定每次人工肝治療間隔時間（2 ～4 d/次）。

1.3 觀察指標(biāo)（1）兩組患者治療4、12周累積生存率（因病情惡化自動出院的患者按病死統(tǒng)計(jì)）；（2）兩組患者人工肝治療前及治療后肝功能、血常規(guī)、電解質(zhì)及凝血功能等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法原始數(shù)據(jù)的收集整理錄入采用Excel 2007版。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間的比較，計(jì)量資料服從正態(tài)分布的采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)的采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，兩獨(dú)立樣本計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，兩相關(guān)樣本計(jì)數(shù)資料采用配對χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)用M（P25，P75）表示。P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組人工肝第一次治療后血清學(xué)指標(biāo)比較兩組人工肝第一次治療后血清生化指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組第一次治療后血清生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of serum biochemical indexes between two groups after the first treatment ±s

表1 兩組第一次治療后血清生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of serum biochemical indexes between two groups after the first treatment ±s

TBIL DBIL ALB PT WBC Ca［M（P25，P75）］PE組（n=23）237.07±120.29 163.27±72.61 32.62±2.67 15.77±1.61 6.71±1.43 1.54（1.25，2.12）DPMAS+部分PE組（n=30）175.35±66.33 124.58±56.24 28.13±3.22 17.88±0.91 9.60±4.43 1.81（1.60，2.37）t/z值2.216 2.187 5.398 37.055-3.354-2.649 P值0.034 0.033＜0.001＜0.001 0.002 0.008

2.2 兩組不同模式人工肝對比4、12 周生存率差異見表2。

2.3 不同人工肝次數(shù)對ACLF 患者臨床預(yù)后的影響見表3。

2.4 不良反應(yīng)兩組人工肝治療過程中均對患者的生命體征及病情進(jìn)行監(jiān)測。病程記錄（DPMAS聯(lián)合部分PE）人工肝治療組中，有2例患者在治療過程中出現(xiàn)畏寒、惡心欲吐，但生命征穩(wěn)定，經(jīng)對癥處理后2例患者癥狀緩解并完成人工肝治療。

表2 兩組不同模式人工肝4、12 周累積存活率Tab.2 The 4 and 12-week cumulative survival rates in two groups with different artificial liver models 例（%）

表3 人工肝治療次數(shù)對ACLF 患者臨床預(yù)后的影響Tab.3 The influence of artificial liver treatment times on the clinical prognosis of ACLF patients 例（%）

3 討論

目前對于ACLF尚缺乏特異性治療手段，主要的治療方法有內(nèi)科支持治療、人工肝支持治療以及肝移植，其中人工肝治療被認(rèn)為是效果確切且獲益最多的方案［2-7］。非生物型人工肝主要包括血漿置換（PE）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）、血漿透析濾過（PDF）、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）等模式。PE是近幾十年來國內(nèi)應(yīng)用非生物型人工肝治療的主要模式。PE可清除血漿中的毒性成分，補(bǔ)充凝血因子，改善凝血功能［8］，改善生存率，研究顯示血漿置換是提高肝衰竭患者生存率的唯一方法［9］，但是采用此種模式治療也有不足之處，由于每次置換消耗大量血漿，在血漿供給不足情況下限制了PE模式在臨床上的應(yīng)用［10］。而DPMAS模式對于毒素的吸附作用更強(qiáng)，因此與之相關(guān)的炎癥損傷、肝細(xì)胞凋亡等控制更好［11-13］，但術(shù)后凝血指標(biāo)延長，考慮與DPMAS不能補(bǔ)充凝血因子，同時吸附凝血酶原等蛋白質(zhì)成分有關(guān)［12］，同樣，血液灌流（HP）、血漿透析濾過（PDF）等人工肝治療模式都存在著一定的不足，單一的人工肝治療模式正逐漸被組合型非生物型人工肝所取代，將不同種類血液凈化人工肝治療模式聯(lián)合應(yīng)用，取長補(bǔ)短，優(yōu)勢互補(bǔ)，以滿足不同個體的治療需求已經(jīng)成為非生物型人工肝新的發(fā)展趨勢［14］。我院肝病科目前開展的人工肝模式主要有PE、DPMAS以及DPMAS聯(lián)合部分PE模式。

本研究中所收集53例ACLF患者均采用人工肝治療，依據(jù)實(shí)際選擇治療方案分為PE組和DPMAS聯(lián)合部分PE組，肝功能、凝血功能是評估ACLF治療效果的直觀血清學(xué)指標(biāo)，可評估治療后的療效，通過比較兩組間第一次治療后血清學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，DPMAS聯(lián)合部分PE組的TBIL、DBIL高于PE組（P ＜0.05）；DPMAS聯(lián)合部分PE組的WBC、PT、Ca顯著高于PE組（P ＜0.01）；DPMAS聯(lián)合部分PE組的ALB顯著低于PE（P ＜0.01），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組中PE組的TBIL從治療前（371.68 ± 131.47）μmol/L下 降 至 治療（237.07 ±120.29）μmol/L；DPMAS聯(lián)合部分PE組的DPMAS從治療前（368.21 ± 123.31）μmol/L下降至治療后（175.35 ± 66.33）μmol/L，說明DPMAS聯(lián)合部分PE模式對膽紅素的清除作用要優(yōu)于PE模式，這與張靜等［15］學(xué)者的研究結(jié)果基本一致。有研究［14］表明，雖然DPMAS模式可以增加膽紅素吸附能力，但DPMAS無法有效補(bǔ)充蛋白質(zhì)和凝血因子等活性物質(zhì)，甚至在治療過程中會造成這些物質(zhì)過分流失。這很可能是導(dǎo)致本研究中DPMAS聯(lián)合部分PE組治療后ALB水平較治療前下降的原因。本研究中兩組患者血清鈣離子水平治療后較治療前均下降，但PE組較DPMAS聯(lián)合部分PE組下降更為明顯，這可能與董九香等［16］報道的大量輸入新鮮冰凍血漿導(dǎo)致血液中一過性枸櫞酸鈣濃度偏高從而引起低血鈣的結(jié)果相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后肝臟功能指標(biāo)較治療前明顯改善，說明兩種人工肝模式治療ACLF患者均可以為肝功能恢復(fù)和肝細(xì)胞再生創(chuàng)造條件，且DPMAS聯(lián)合部分PE組在清除膽紅素方面效果優(yōu)于PE組。與危敏研究報道一致［17］，但臨床上研究報道的DPMAS聯(lián)合PE使用血漿量一般在1 000 ～1 500 mL（半量），甚至達(dá)到3 000 mL（等量）［18-19］，本研究表明，部分PE使用800 mL的極低血漿量聯(lián)合DPMAS仍能明顯改善肝功能及凝血功能，臨床療效確切，提示血漿緊缺背景下可使用800 mL血漿進(jìn)行部分血漿置換聯(lián)合DPMAS治療肝衰竭以提高臨床療效，進(jìn)一步減少血漿用量并保證臨床療效。

人工肝在改善ACLF患者臨床癥狀、體征及血清學(xué)指標(biāo)的同時是否能提高患者生存率目前仍存在很大爭議。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示：雖然人工肝未在整體上提高肝衰竭患者存活率，但卻可以提高ACLF患者的生存率［20］。另有國內(nèi)的一項(xiàng)研究表明，與常規(guī)內(nèi)科治療相比，人工肝可以提高早、中期重型肝炎患者的生存率，但不能改變晚期患者的結(jié)局［21］。高海兵等［22］回顧性分析發(fā)現(xiàn)在內(nèi)科治療基礎(chǔ)上，人工肝可以提高HBV-ACLF中期患者的短期生存率，但不同的人工肝治療模式在提高短期生存率方面無明顯差異。本研究中資料顯示，PE組與DPMPS聯(lián)合部分PE組患者4周累積生存率分別為86.96%和96.67%，兩組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；PE組與DPMPS聯(lián)合部分PE組患者12周隨訪累積生存率分別為69.56%和86.67%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。提示兩種人工肝模式雖然可以改善ACLF患者相關(guān)血清生化學(xué)指標(biāo)，但對ACLF患者短期生存率影響并無明顯差異。這與高海兵等研究結(jié)果相似［22-23］，與相關(guān)文獻(xiàn)不同［24-25］，不排除與本研究樣本量過少、人工肝干預(yù)時機(jī)的選擇等因素相關(guān)。

為了了解人工肝治療次數(shù)對ACLF患者臨床預(yù)后有無影響，本研究對人工肝治療的53例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，接受1次、2次、3次及3次以上人工肝治療的患者生存率分別為75%（6/8）、85.7%（18/21）、80%（8/10）及71.4%（10/14）。不同人工肝治療次數(shù)對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。提示人工肝治療次數(shù)與ACLF患者的預(yù)后無明顯相關(guān)性。這與人工肝的理論支持存在偏差，究其原因，不排除可能為本研究所收集資料中接受人工肝治療的患者入院時基礎(chǔ)病情程度的不同所致。