邊大鵬，馮秋實(shí)

（北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科，北京 100034）

關(guān)于膽總管結(jié)石取凈后復(fù)發(fā)的研究大多集中在內(nèi)鏡逆行胰膽管造影 （endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP）取石后，被認(rèn)為是內(nèi)鏡取石后的主要遠(yuǎn)期合并癥。膽汁淤滯、腸膽反流、細(xì)菌定植、慢性膽管炎癥等被認(rèn)為是復(fù)發(fā)的原因[1-3]。其中普遍認(rèn)為腸膽反流是括約肌破壞的結(jié)果[4]，因此括約肌切開取石術(shù)被認(rèn)為在此方面劣于膽管探查取石術(shù)。但關(guān)于膽管探查取石術(shù)與內(nèi)鏡切開取石術(shù)在結(jié)石復(fù)發(fā)方面的對比研究鮮見。從另一角度看，關(guān)于十二指腸乳頭疾病，包括十二指腸乳頭炎、十二指腸乳頭旁憩室、十二指腸乳頭過長、萎縮性乳頭炎等與膽總管結(jié)石發(fā)生之間關(guān)系的研究也非常少見[5]。本研究回顧性分析比較具有原始乳頭的復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石病人和無膽道手術(shù)史、初發(fā)膽總管結(jié)石病人的乳頭病變情況。

資料與方法

一、一般資料

從我院電子病例系統(tǒng)、內(nèi)鏡圖文系統(tǒng)及內(nèi)鏡錄像系統(tǒng)中檢索2018年1月1日至2020年6月30日期間，因膽總管結(jié)石行ERCP取石的病人資料。

二、診斷

納入標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石，診斷為膽總管結(jié)石，既往曾行膽管探查取石術(shù)（開腹或腔鏡手術(shù)）者。初發(fā)膽總管結(jié)石為診斷膽總管結(jié)石，無膽道外科手術(shù)史，包括膽囊切除、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流等。復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石和初發(fā)膽總管結(jié)石均為原始乳頭,即無涉及十二指腸乳頭的內(nèi)鏡手術(shù)或外科手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷為肝內(nèi)膽管結(jié)石、消化道改道術(shù)后、膽道或胰腺腫瘤、先天性膽管擴(kuò)張癥、胰膽管匯合異常（pancreaticobiliary maljunction,PBM）病人。

三、乳頭病變定義

①十二指腸乳頭旁憩室：乳頭根部周圍有明顯憩室；②十二指腸乳頭過長：通過弓狀刀對比估測十二指腸乳頭長度≥1.5 cm；③十二指腸乳頭炎：插管時(shí)觸碰判斷乳頭開口周圍組織呈硬結(jié)狀，電刀進(jìn)入膽管阻力大；④萎縮性十二指腸乳頭炎：乳頭扁平或內(nèi)陷，電刀進(jìn)入膽管阻力大。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用GraphPad Prism 5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

2018年1月1日至2020年6月30日我院診斷為膽總管結(jié)石而行ERCP取石的病人共614例，其中具有原始乳頭454例，符合排除標(biāo)準(zhǔn)23例。不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的431例中曾行膽總管探查取石術(shù)者共20例，為復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石組。有膽囊切除，經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流255例。其余156例無上述外科手術(shù)或介入，為初發(fā)膽總管結(jié)石。參照復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石組的性別、年齡（±3）匹配20例，為初發(fā)膽總管結(jié)石組。病例篩選見圖1。在圖文系統(tǒng)及錄像系統(tǒng)中，按擬定標(biāo)準(zhǔn)記錄每例病人存在的乳頭病變情況。復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石組伴各種十二指腸乳頭疾病的數(shù)量高于初發(fā)膽總管結(jié)石組 （乳頭旁憩室9例比5例，乳頭過長10例比4例，十二指腸乳頭炎2例比0，萎縮性乳頭炎4例比1例），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石組伴有十二指腸乳頭疾病比例更高。正常乳頭為3例比12例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）。復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石組同時(shí)伴有兩種乳頭病變者8例，其中乳頭旁憩室合并乳頭過長6例，乳頭旁憩室合并乳頭炎2例。初發(fā)膽總管結(jié)石組有2例，皆為乳頭旁憩室合并乳頭過長（見表1）。

圖1 病例篩選

表1 4種十二指腸乳頭疾病情況[n（%）]

討 論

本研究復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石組伴每種十二指腸乳頭疾病的數(shù)量都高于初發(fā)結(jié)石組，雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這可能是樣本量太小所致。復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石組伴十二指腸乳頭疾病的百分比更高，正常乳頭為3例比12例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）。

筆者認(rèn)為十二指腸乳頭疾病與結(jié)石復(fù)發(fā)之間存在關(guān)系可能有以下原因：首先，膽汁淤滯，如十二指腸乳頭炎，多屬于Ⅰ型Oddi括約肌功能障礙（sphincter of Oddi dysfunction,SOD），可導(dǎo)致膽汁流出不暢，促進(jìn)結(jié)石形成。其次，乳頭旁憩室也可造成膽道壓迫及膽汁流出不暢。另外，括約肌松弛可造成腸膽反流，但本研究兩組共40例并未發(fā)現(xiàn)括約肌松弛現(xiàn)象。

除上述兩個因素外，不能忽視隱匿性胰膽反流（occult pancreaticobiliary reflux，OPBR）的存在。OPBR是指膽管胰管在正常匯合的前提下發(fā)生胰液反流入膽管的狀態(tài)，而反流入膽管的胰酶被膽汁激活后?？砂l(fā)生膽道系統(tǒng)的膽囊炎、膽管炎、膽管惡性腫瘤、膽管結(jié)石等一系列病理變化[5]。近年，關(guān)于OPBR的研究逐漸深入。Horaguchi等[6]單因素分析顯示，共同通道過長（≥5 mm）和乳頭炎是膽汁淀粉酶升高的危險(xiǎn)因素。Sugiyama等[7]研究顯示壺腹周圍憩室病人的膽汁淀粉酶濃度顯著高于無憩室病人，提示壺腹周圍憩室可能引起OPBR。Itokawa等[8]證實(shí)，高齡、膽總管擴(kuò)張、膽總管結(jié)石病人易發(fā)生OPBR。劉波等[9]通過對31例OPBR病人進(jìn)行內(nèi)鏡治療，發(fā)現(xiàn)OPBR病人多合并十二指腸乳頭疾病，其中合并十二指腸乳頭炎者13例，合并十二指腸乳頭旁憩室者12例，合并十二指腸乳頭過長者2例，萎縮性乳頭炎者1例。張誠等[10]發(fā)現(xiàn)，合并膽囊結(jié)石的OPBR病人均存在一種或多種十二指腸乳頭疾病，包括乳頭炎、乳頭旁憩室、乳頭過長、乳頭萎縮、壺腹內(nèi)結(jié)石、乳頭腫瘤等，同時(shí)發(fā)現(xiàn)未接受內(nèi)鏡胰膽分流術(shù)的病人膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)率高于接受內(nèi)鏡胰膽分流術(shù)的病人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王蘭等[11]發(fā)現(xiàn)，順行膽道造影胰管顯影的病例中，行內(nèi)鏡膽胰分流術(shù)者在隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石的比例較未行者低（2/29比5/22），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

Oddi括約肌是由膽管括約肌、胰管括約肌、壺腹括約肌及壺腹隔膜組成。機(jī)體通過對括約肌的復(fù)雜調(diào)控來調(diào)節(jié)膽汁和胰液流動，維持膽胰管壓力并防止十二指腸內(nèi)容物向膽胰系統(tǒng)反流或膽汁與胰液之間相互反流[12-13]。筆者認(rèn)為，十二指腸乳頭疾病如十二指腸乳頭炎、乳頭旁憩室、乳頭過長、萎縮性乳頭炎等往往意味著膽胰管匯合部正常解剖結(jié)構(gòu)改變，包括如下：①膽胰流出道狹窄，流出道壓力增高；②膽胰壺腹隔膜缺失或功能缺陷；③Oddi括約肌調(diào)節(jié)作用減弱或喪失。在這些改變下，Oddi括約肌無法有效完成膽汁和胰液之間的隔斷，而由于胰管內(nèi)壓力通常要高于膽管內(nèi)壓力[14]，因此會造成胰液反流入膽道，從而引起膽汁淀粉酶水平升高。胰液間斷性或持續(xù)反流進(jìn)入膽道，多種胰酶在膽汁中被激活，損傷膽管及膽囊黏膜，影響Ki-67、p53、K-ras、MSI等基因表達(dá)，改變膽汁成分，引起膽管及膽囊炎癥，可能會促進(jìn)膽總管結(jié)石的發(fā)生[15-16]。

當(dāng)然，膽汁淀粉酶濃度是診斷OPBR的重要依據(jù)[17]。筆者認(rèn)為對OPBR存在的推測尚待證實(shí)。OPBR是否會促進(jìn)膽總管結(jié)石的發(fā)生，也需更多的研究來證實(shí)。由于本研究樣本量較小，結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。希望有更多樣本前瞻性探究十二指腸乳頭疾病與OPBR、膽管結(jié)石發(fā)生之間的關(guān)系。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石病人較初發(fā)膽總管結(jié)石病人更易伴十二指腸乳頭炎、十二指腸乳頭旁憩室、十二指腸乳頭過長、萎縮性乳頭炎等十二指腸乳頭疾病。