高 炎，邵 衛(wèi)，陳國華*

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北 武漢430061；2.武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢430022）

阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease, AD）又稱老年性癡呆，是一種起病隱匿且進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失用、失認(rèn)、失語、執(zhí)行功能障礙、視空間損害、人格和行為改變等癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明[1-2]。 在中國，大約有一千萬老人正經(jīng)受著該病的折磨[3-4]。 AD 嚴(yán)重影響患者的生活品質(zhì)，給家庭帶來沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的藥物治療方面，長期服用膽堿酯酶抑制劑等藥物能短期改善癥狀，但不能延緩疾病進(jìn)展，同時(shí)還存在惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[6]。 中醫(yī)學(xué)治療AD 歷史悠久，近年來國內(nèi)外文獻(xiàn)多次報(bào)道中藥治療AD 切實(shí)有效，能改善AD 患者的臨床癥狀，提高日常生活能力與生活質(zhì)量[7]，故分析中藥治療AD 的用藥規(guī)律對(duì)指導(dǎo)臨床有效用藥具有重要價(jià)值。本研究通過篩選近20 年中醫(yī)治療AD 的臨床研究文獻(xiàn)，通過頻次分析觀察處方內(nèi)常用中藥，分析藥物類別及性味、歸經(jīng)的分布特點(diǎn)，并對(duì)高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，觀察處方內(nèi)存在緊密聯(lián)系的藥物，以此探索處方的組方規(guī)律，并基于學(xué)術(shù)界對(duì)AD 病機(jī)證候的認(rèn)識(shí)分析用藥規(guī)律，以期為臨床治療AD 的選藥組方提供思路與參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

以中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、Pubmed 數(shù)據(jù)庫為檢索數(shù)據(jù)庫。

1.2 檢索策略

中文檢索詞：阿爾茲海默病、老年性癡呆、中醫(yī)、中醫(yī)藥、中藥、中草藥。英文檢索詞：Alzheimer's dis--ease、traditional Chinese medicine、Chinese medicine。上述檢索詞獨(dú)立或聯(lián)合檢索，以主題檢索和摘要檢索為主，以題名檢索和全文檢索為補(bǔ)充。 檢索年份為1999 年1 月1 日至2020 年5 月31 日。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）為臨床研究文獻(xiàn)，研究結(jié)果顯示中藥治療有效者；（2）有明確的AD 或老年性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）主要治療方法為中藥湯劑口服；（4）文獻(xiàn)明確記錄中藥處方的藥物組成。

1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）綜述、述評(píng)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、會(huì)議論文、病例報(bào)道；（2）實(shí)驗(yàn)研究、藥理學(xué)研究；（3）中藥處方無明確藥物組成；（4）中藥治療采用中成藥，而非中藥湯劑口服；（5）中藥處方相同的文獻(xiàn)僅錄入1 篇。

1.5 藥物名稱標(biāo)準(zhǔn)

參照《中華人民共和國藥典》（2015 年版第一部）[8]和全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》[9]對(duì)藥名進(jìn)行規(guī)范，如“坤草”記為“益母草”，“扁豆”記為“白扁豆”，“枸杞”記為“枸杞子”。

1.6 數(shù)據(jù)挖掘方法

將篩選到的文獻(xiàn)處方中藥信息錄入Microsoft Excel 2003 軟件，建立中藥治療AD 的方劑數(shù)據(jù)庫，并對(duì)中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，排除平均使用頻次以下的中藥，得到高頻中藥，同時(shí)對(duì)所有藥物的類別、藥性、藥味、歸經(jīng)進(jìn)行頻次分析。將方劑數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入SPSS Statistic 20.0 軟件，再通過SPSS Modeler 18.0 軟件應(yīng)用Aprior 算法對(duì)高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[10]，并得到關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)整理結(jié)果

通過文獻(xiàn)檢索，在中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫查到1 583 篇，在維普數(shù)據(jù)庫查到1 391 篇，在萬方數(shù)據(jù)庫查到1 544 篇，在中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫查到1 213篇，在Pubmed 數(shù)據(jù)庫查到1 242 篇。 總共有英文文獻(xiàn)1 345 篇，中文文獻(xiàn)2 808 篇。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終符合條件的文獻(xiàn)共131 篇，共提取處方91 首，中藥151 種，中藥使用頻次共計(jì)875 次。

2.2 用藥頻次分析

將91 首處方錄入數(shù)據(jù)庫后，對(duì)151 味中藥進(jìn)行頻次分析，中藥的平均使用頻次約為5 次，大于平均使用頻次的高頻中藥共計(jì)42 味。按使用頻次的高低排序，并列第一的中藥是石菖蒲、熟地黃，見表1。 以《中藥學(xué)》[9]的中藥功效分類方法對(duì)151 味中藥歸類，得到藥物類別17 種，頻次前2 位的是補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥。 見表2。 以《中藥學(xué)》[9]的藥性、藥味、歸經(jīng)為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)151 味中藥進(jìn)行頻次分析，頻次前3 位的藥性為溫、平、微溫，頻次前3 位的藥味為甘、辛、苦，頻次前5 位的歸經(jīng)為肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)。見表3-5。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

本研究對(duì)42 味高頻中藥通過SPSS Modeler18.0 軟件以Aprior 算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，效用性以支持度、置信度、增益3 項(xiàng)指標(biāo)表示，設(shè)置支持度≥10%，置信度≥80%，增益≥1[10]，共產(chǎn)生19 條關(guān)聯(lián)規(guī)則。 其中石菖蒲、熟地黃、川芎、黃芪、遠(yuǎn)志聯(lián)系緊密。 見圖1。

在二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則方面，共有4 項(xiàng)藥組，由開竅藥、補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、化痰藥所組成。兩項(xiàng)藥組的支持度并列最高，為“肉蓯蓉→石菖蒲”、“水蛭→石菖蒲”，支持度均為16.48%，置信度均為80.00%，增益均為1.97%。在三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則方面，共有12 項(xiàng)藥組，多由開竅藥、活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥、安神藥組成。有3 項(xiàng)藥組支持度并列最高，為“益智仁+枸杞子→石菖蒲”“丹參+枸杞子→石菖蒲”“川芎+枸杞子→石菖蒲”，支持度均為14.29%，置信度均為84.62%，增益均為2.08%。 在四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則方面，共有3 項(xiàng)藥組，以開竅藥、活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥組成，3 項(xiàng)藥組的支持度相同，為“益智仁+川芎+石菖蒲→郁金”“郁金+川芎+石菖蒲→益智仁”“枸杞子+黃芪+石菖蒲→益智仁”，支持度均為10.99%，置信度均為80.00%，增益分別為4.28%、3.31%、3.31%。 見表6。

3 討論

3.1 病機(jī)證候與常用中藥

中醫(yī)學(xué)雖無“阿爾茲海默病”病名，但中醫(yī)學(xué)將本病歸屬于“癡呆”“呆病”等范疇[11]辨證論治。 在病因病機(jī)方面，王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》言：“年高無記性者，腦髓漸空也”，陳士鐸《辨證錄》言：“人有老年而健忘者，近事多不記憶，雖人述其前事。猶若茫然，此真健忘之極也，人以為心血之涸，誰知腎水之竭乎”，古代醫(yī)家們認(rèn)為本病病位在腦，與髓?？仗摗⒛I虛有關(guān)。陳士鐸《石室秘錄》言：“痰勢(shì)最盛，呆氣最深”，《景岳全書》記載：“凡平素?zé)o痰而成以郁結(jié)，或以不遂，或以疑惑，或以驚恐而漸至癡呆”，故痰濁被認(rèn)為是本病的重要病因。張仲景《傷寒論》言：“其人喜忘者，必有蓄血”，唐容川《血證論》言：“血在上，則濁蔽而不明矣，凡心有淤血，亦令健忘”，強(qiáng)調(diào)瘀血在致病過程中關(guān)鍵作用。 《素問·至真要大論》記載：“諸躁狂越，皆屬于火”，癡呆患者的焦慮、心煩、狂躁等精神行為癥狀可能與火熱之邪相關(guān)。 目前，中醫(yī)研究者們普遍認(rèn)為本病總的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以脾腎虧虛、氣血津精不足等虛性證候?yàn)榛A(chǔ)，損及五臟，五臟功能失常，氣血津液代謝失司，進(jìn)而出現(xiàn)氣滯、痰濁、瘀血阻滯等實(shí)性證候，實(shí)邪閉阻腦絡(luò)，火熱濁毒蘊(yùn)結(jié)腦府，腦竅昏蒙以致癡呆[12-14]。2018 年《阿爾茲海默病的中醫(yī)診療共識(shí)》[15]指出，AD 證候具有階段性特征，早期證候以髓海漸空證、脾腎兩虛證、氣血虧虛證常見，中期以痰濁蒙竅、瘀阻腦絡(luò)、心肝火旺證候?yàn)橹?，晚期出現(xiàn)虛極和毒盛。 根據(jù)以上證候特征，相應(yīng)地提出治則：早期主要為補(bǔ)腎，中期為化痰開竅、活血祛瘀、清肝瀉火交替或并行，晚期為補(bǔ)腎培元、解毒通絡(luò)。

表2 151 味中藥功效歸類

表3 151 味中藥藥性

表4 151 味中藥藥味

表5 151 味中藥歸經(jīng)

根據(jù)本文對(duì)91 首處方中藥物的頻次分析，得到42 味高頻中藥，使用頻次前5 位的藥物有石菖蒲、熟地黃、黃芪、川芎、遠(yuǎn)志。石菖蒲能豁痰開竅、醒神益智，實(shí)驗(yàn)表明石菖蒲不同藥效部位均能降低AD模型小鼠大腦與海馬中的一氧化氮合酶活性，同時(shí)改善其學(xué)習(xí)記憶能力[16]。熟地黃可滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)血補(bǔ)肝、填精益髓，可能通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，達(dá)到抗衰老、抗氧化、抗焦慮以及益智作用[17]，發(fā)揮對(duì)AD的療效。黃芪補(bǔ)氣健脾，培補(bǔ)后天之本，其成分黃芪甲苷能抑制AD 病理產(chǎn)物β 淀粉樣蛋白（Aβ）對(duì)神經(jīng)元的神經(jīng)毒性[18]，抑制纖維狀A(yù)β1-42 所引起的血腦屏障損傷，延緩AD 病理進(jìn)程的發(fā)展[19]。 川芎能活血行氣，有研究者認(rèn)為川芎中所含的阿魏酸可通過抗氧化、抗淀粉樣蛋白、抗炎、激活神經(jīng)營養(yǎng)因子、調(diào)節(jié)谷氨酸興奮性、抑制膽堿能等作用改善AD 的認(rèn)知功能障礙[20-21]。 遠(yuǎn)志寧心安神、祛痰開竅，實(shí)驗(yàn)觀察遠(yuǎn)志皂苷水解產(chǎn)物可能通過調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體相關(guān)通路發(fā)揮對(duì)AD 模型小鼠認(rèn)知功能的改善作用[22]。 42 味高頻中藥共涉及9種藥性、12 種藥味、11 條歸經(jīng)。 在藥性方面，以溫、平、微溫為主，藥性多用溫和。在藥味方面，以甘、辛、苦為主，甘味藥補(bǔ)益，辛味藥行氣行血，苦味藥清瀉火熱，符合AD 患者體虛、瘀阻，可有火毒之邪為患的病機(jī)特點(diǎn)。在歸經(jīng)方面，以肝、脾、腎、心、肺經(jīng)為主，意在以五臟為調(diào)理重點(diǎn)，符合本病脾腎虧虛、心肝火旺等損及五臟的證候特點(diǎn)。在功效類別方面，宋克立等研究[23]認(rèn)為潤腸通便居于藥物功效首位、其次為生津養(yǎng)血，然而本研究結(jié)果顯示補(bǔ)虛藥最為常用，其次為活血化瘀藥，這反映出近20 年中醫(yī)治療本病常用補(bǔ)虛藥以求治病求本，多用活血化瘀藥祛除瘀血，屬治標(biāo)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則的分析結(jié)果

3.2 常用藥組及其配伍規(guī)律

根據(jù)本文研究結(jié)果，分析關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度最高的藥物配伍作用，二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則：“肉蓯蓉→石菖蒲”兩味藥配伍在充腎陽、益精血的同時(shí)，通暢大便、化痰除濕，補(bǔ)中有瀉；“水蛭→石菖蒲”兩藥配伍破血逐瘀、豁痰開竅，重在祛除痰瘀實(shí)邪。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則：“益智仁+枸杞子→石菖蒲”三味藥物補(bǔ)益肝脾腎兼以豁痰開竅；“丹參+枸杞子→石菖蒲”與“川芎+枸杞子→石菖蒲”，兩藥組均能補(bǔ)肝腎兼以行血?dú)?、豁痰邪，前組中丹參苦微寒，能清心除煩，后組內(nèi)川芎辛溫能行氣祛風(fēng)止痛。四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則：“枸杞子+黃芪+石菖蒲→益智仁”中益智仁溫脾暖腎，偏于補(bǔ)陽，枸杞子補(bǔ)肝腎、益精目，偏于滋陰，黃芪益氣健脾，三味藥合用，滋陰益氣溫陽，共補(bǔ)肝脾腎，再加石菖蒲兼顧豁痰開竅；“益智仁+川芎+石菖蒲→郁金”“郁金+川芎+石菖蒲→益智仁”兩藥組雖然前后項(xiàng)關(guān)聯(lián)不一致，但均由相同藥物所組成，郁金與川芎同屬活血化瘀藥，相須為用，活血行氣，結(jié)合石菖蒲豁痰邪，配伍益智仁暖脾腎。

在配伍規(guī)律方面，總體而言，近20 年常用藥物配伍大致可分為“補(bǔ)虛+開竅”“活血化瘀+開竅”“活血化瘀+補(bǔ)虛”“活血化瘀+補(bǔ)虛+開竅”“補(bǔ)虛+安神”等組合。相比既往研究文獻(xiàn)[23]，本研究還觀察到水蛭、膽南星均常與石菖蒲配伍，水蛭+石菖蒲能破瘀血、豁痰邪，體現(xiàn)化痰祛瘀治法[24]。膽南星清熱化痰、息風(fēng)定驚，與石菖蒲聯(lián)用加強(qiáng)化痰之功，體現(xiàn)從痰論治的思想。此外，補(bǔ)虛藥益智仁、枸杞子、黃芪常相互配伍，泄實(shí)藥川芎、郁金、水蛭、石菖蒲、膽南星常相互組合，起到協(xié)同以增強(qiáng)療效的作用。 補(bǔ)虛與泄實(shí)的藥物之間也常相互配伍，這正適應(yīng)了AD 由虛致實(shí)病情衍變的各階段中虛實(shí)夾雜的病證特點(diǎn)。

4 小結(jié)

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法分析近20 年中醫(yī)治療AD 文獻(xiàn)中的用藥規(guī)律，得到高頻使用的中藥以及藥物功效類別、性味、歸經(jīng)的分布規(guī)律，再通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出常用的藥物配伍。本文總結(jié)的用藥規(guī)律與AD 本虛標(biāo)實(shí)總病機(jī)相符合，多用填精益髓、滋養(yǎng)肝脾腎、益氣養(yǎng)血的藥物補(bǔ)本虛，常以化痰開竅、行氣活血的藥物泄標(biāo)實(shí)。本文總結(jié)的常用藥物組合功效各有側(cè)重，可適應(yīng)AD 證候的階段性特征。 本文應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)當(dāng)代中醫(yī)治療AD寶貴經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，對(duì)臨床選藥具有借鑒意義，給臨床藥物配伍提供思路，對(duì)臨床選藥組方的優(yōu)化具有一定的價(jià)值。