王時(shí)峰，趙 鑫，郭月皓

（大同市第二人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院，山西大同 037005）

根據(jù)2019年流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，全球胰腺癌（Pancreatic Cancer）的發(fā)病率逐年上升，占當(dāng)前惡性腫瘤發(fā)病率的3%，5 年期存活率＜9%，病死率較高，在發(fā)病人群中只有9.7%的胰腺癌可以被早期診斷。近年來(lái)，高強(qiáng)度聚焦超聲（High Intensity Focused Ultrasound,HIFU）治療技術(shù)因?yàn)榫哂蟹乔秩胄缘奶攸c(diǎn)，對(duì)進(jìn)展期胰腺癌具有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，很多專家認(rèn)為該技術(shù)具有微創(chuàng)、精準(zhǔn)、安全、有效等特點(diǎn)，并且可以定向地毀損腹腔神經(jīng)叢,從而有效地緩解腹腔癌痛（Carcinomatous Pain）。鑒于胰腺特殊的解剖結(jié)構(gòu)，消融胰腺腫瘤的有效性和安全性同樣被大眾關(guān)注，國(guó)內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)提出胰腺組織消融治療的安全性[1-3]。Wu F[4]等報(bào)道了應(yīng)用HIFU 消融晚期胰腺癌的初步臨床結(jié)果，觀察到腫瘤縮小和止痛的療效。

筆者在3 年的臨床工作中發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過(guò)了HIFU技術(shù)治療后的患者不僅達(dá)到了減瘤的目的，同時(shí)大部分患者的機(jī)體素質(zhì)及健康狀況得到了提高和改善，患者可繼續(xù)進(jìn)行放化療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇大同市第二人民醫(yī)院201809-202004月接受完整療程的HIFU 技術(shù)治療的46 例經(jīng)影像學(xué)及手術(shù)或穿刺病理確診的胰腺癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①無(wú)法手術(shù)治療者；②手術(shù)切除后胰腺區(qū)域復(fù)發(fā)者；③伴有明確癥狀的胰腺癌，經(jīng)常規(guī)放、化療療效不滿意者；④有梗阻性黃疸者，在梗阻解除、黃疸消失后的患者。排除存在HIFU 治療禁忌證者[5]:①治療相關(guān)區(qū)域存在皮膚破潰或感染；②治療相關(guān)區(qū)域皮膚接受過(guò)45 Gy 以上放療；③超聲治療的通道中存在腔靜脈系統(tǒng)栓子；④超聲治療的通道中存在顯著鈣化的動(dòng)脈血管壁；⑤有重要臟器功能衰竭的患者；⑥有嚴(yán)重凝血功能障礙的患者；⑦機(jī)載定位影像系統(tǒng)不能清晰顯示的腫瘤。

46 例患者中：男26 例，女20 例；年齡47～81 歲，平 均64.5 ± 16.5 歲；腫 瘤 直 徑2.0～7.4cm，平 均4.3 cm；腫瘤分期Ⅲ期10 例，Ⅳ期36 例；平均HIFU 治療4±3個(gè)療程。

1.2 儀器與方法

采用上海交通大學(xué)與上海愛(ài)申醫(yī)療科技與發(fā)展研究院股份有限公司共同合作開(kāi)發(fā)的HIFUNIT9000聚焦超聲腫瘤消融機(jī)，輸入功率:300～2 000 W，采用多元陣雙重聚焦，點(diǎn)陣?yán)鄯e方式，單元發(fā)射時(shí)間0.2～0.5 s，間隔時(shí)間0.4 s，單點(diǎn)發(fā)射次數(shù)48 次，矩陣為3 mm×3 mm×8 mm，每天1次治療40 min，每5 次為1療程，以后根據(jù)腫瘤大小及消融結(jié)果追加治療次數(shù)?；颊咴谥委熐鞍凑粘Ｒ?guī)進(jìn)行腸道準(zhǔn)備（口服二甲硅排除腸道脹氣），治療區(qū)域的皮膚無(wú)需特殊備皮，治療的過(guò)程中患者無(wú)需麻醉。腫瘤體位固定后，機(jī)載超聲確定靶區(qū)腫瘤的位置，設(shè)定治療參數(shù)，依照腫瘤組織的實(shí)際輪廓，采取點(diǎn)點(diǎn)疊加成線，線線排列成平面，平面疊加成立體形的“蠶食方式”，并在實(shí)時(shí)監(jiān)控下逐點(diǎn)燒灼腫瘤。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1）局部消融療效：實(shí)施HIFU 術(shù)后分別于1、3、6、12 月復(fù)查增強(qiáng)M RI 或增強(qiáng)CT，參照mRECTST 標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)腫瘤病灶的局部消融效果，按照完全緩解（completeresponse,CR）、部分緩解（partialre-sponse,PR）、疾病穩(wěn)定（stabledisease,SD）和疾病進(jìn)展（progressivedisease,PD）進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià)，以CP+PR 統(tǒng)計(jì)局部消融有效率（RR）。

2）癌痛的緩解效果：癌痛患者按VAS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)HIFU 治療術(shù)前術(shù)后分別進(jìn)行評(píng)分并比較，分值范圍為0～10分。

3）臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)觀察：CA199、CA242。

4）并發(fā)癥觀察參照《介入放射學(xué)學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》推薦的并發(fā)癥SIR（societyofiterventionradi-ology）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)各類并發(fā)癥的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。包括肝功能、淀粉酶等[6]。

5）生存指標(biāo)分析：通過(guò)隨訪，統(tǒng)計(jì)患者截至發(fā)稿前的總生存期（survival time,ST），分析計(jì)算中位生存時(shí)間（mediansurvivaltime,MST）?？偵嫫谑侵富颊呤状沃委煹接捎谌魏卧蛩劳龅臅r(shí)間；在數(shù)據(jù)截止時(shí)尚未進(jìn)展或死亡的患者，以其最后1 次評(píng)價(jià)的日期計(jì)算?；颊呓】禒顟B(tài)給與ECOG評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，應(yīng)用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

1)46例完成治療后1月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，局部消融的總體療效RR 為73.8%（34/46），其中CR2.1%（1/46），PR71.1%（33/46），SD21.7%（10/46），PD4.3%（2/46）。

2)癌痛緩解及療效:術(shù)前46 例癌痛患者均有疼痛癥狀，VAS 平均疼痛評(píng)分為7.0 ± 1.0 分。HIFU 治療1 療程后疼痛均有緩解，隨著整體療程的繼續(xù)推進(jìn)，緩解程度也隨之進(jìn)步；最終所有患者疼痛均緩解，總緩解率為100%，平均疼痛評(píng)分為2.0±1.0 分，較術(shù)前顯著下降（P＜0.001）。2例重度疼痛患者及5例輕度疼痛和9例中度疼痛患者疼痛完全消失，24例中度疼痛及5例重度疼痛患者降為輕度疼痛，1例重度疼痛患者降為中度疼痛。治療后全組ECOG評(píng)分有下降，下降幅度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.077）。見(jiàn)表1。

3)治療后腫瘤標(biāo)志物均有不同程度下降，見(jiàn)表2。

4)生存指標(biāo):至隨訪終點(diǎn)(2020 年7 月底)，46 例患者中，后期失訪3 例，34 例(73.9%)死亡,9 例(19.6%)存活仍在隨訪中。存活患者中,第1 例接受HIFU 治療患者，治療后23 月時(shí)社區(qū)復(fù)查B 超提示病灶略增大約1 cm，來(lái)醫(yī)院復(fù)診提示腫瘤局部增大壓迫胰膽管，已經(jīng)行ERCP 下壺腹部支架植入術(shù)，準(zhǔn)備接受第二次的HIFU治療；另5例分別存活8月、10月、10月、10月、11月病情緩解平穩(wěn)；其余3例接受治療后已經(jīng)存活4月、5月、5月病情無(wú)進(jìn)展;34例已死亡患者生存期在4～15月,中位生存期(MST)為8月。

5)并發(fā)癥:未出現(xiàn)皮膚燒傷、出血、胰瘺、肝功能受損及淀粉酶升高等。見(jiàn)表2。

表1 治療前后患者ECOG評(píng)分、VAS評(píng)分變化

表2 治療前后患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果

3 討論

胰腺癌的發(fā)生部位可分為胰頭、胰體、胰尾，不同部位的腫瘤表現(xiàn)出的臨床體征及并發(fā)癥各不相同，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已屬于中晚期，瘤體侵及或包繞周圍大血管情況嚴(yán)重，80%的胰腺癌患者診斷時(shí)已不能通過(guò)外科手術(shù)進(jìn)行切除。目前根據(jù)我院臨床統(tǒng)計(jì)胰腺癌病例具有年齡普遍偏大、部分患者伴有其他并發(fā)癥的特點(diǎn)，在選擇進(jìn)行放化療時(shí)通常會(huì)受到自身身體狀況的明顯限制。因此如何有效延長(zhǎng)晚期胰腺癌患者的帶瘤生存狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間和有效提高患者日常生活質(zhì)量，就需要選擇一種無(wú)創(chuàng)、精準(zhǔn)、有效和安全的治療方法。高強(qiáng)度聚焦超聲治療是目前在物理?xiàng)l件下治療晚期胰腺癌的一種有效方法，是目前唯一的非侵入性精準(zhǔn)定位的組織消融技術(shù)。由于一定強(qiáng)度的超聲波在焦點(diǎn)區(qū)域形成高溫?zé)嵝?yīng)，組織中的癌細(xì)胞產(chǎn)生不可逆性壞死，加上超聲波的機(jī)械效用、空化效應(yīng)而達(dá)到消融腫瘤的效果，而治療焦點(diǎn)以外的周圍組織損傷不顯著。治療過(guò)程則是通過(guò)超聲定位、實(shí)時(shí)監(jiān)控、計(jì)算機(jī)控制機(jī)頭移動(dòng)，完成對(duì)不同大小、形狀腫瘤所在焦域從點(diǎn)到面再到體的三維實(shí)形性消融治療，或稱為熱切除[7]。通過(guò)對(duì)HIFU 技術(shù)在胰腺癌治療的觀察研究得到以下結(jié)論：

1）HIFU對(duì)胰腺癌的局部的消融療效確切。目前總體的消融治療效果CR+PR可以達(dá)到73.8%（34/46）。

2）胰腺癌屬于腹膜后位器官，有疼痛臨床表現(xiàn)的患者占很大比例，HIFU 緩解癌痛是通過(guò)物理破壞定向地切除毀損腹腔腫瘤容易侵犯的局部腹腔內(nèi)膜神經(jīng)叢，達(dá)到了止痛的治療目標(biāo)。本臨床研究觀察治療癌痛的有效性可以達(dá)到100%。

3）HIFU治療是目前唯一的非侵入性消融胰腺癌技術(shù)，治療的全程可以在電腦和超聲實(shí)時(shí)的監(jiān)控下準(zhǔn)確進(jìn)行，一般情況下不會(huì)使患者出現(xiàn)腹腔出血、胰瘺等嚴(yán)重的并發(fā)癥，安全性高。

4）HIFU針對(duì)腫瘤治療的療效判斷應(yīng)以影像學(xué)評(píng)價(jià)為主，帶瘤生存狀態(tài)輔以臨床癥狀緩解及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善的評(píng)價(jià)，準(zhǔn)確評(píng)估其消融效應(yīng)，了解治療劑量與消融結(jié)果之間的量效關(guān)系是決定其臨床意義的基礎(chǔ)[5]。本組病例顯示，在不同的患者之間HIFU 消融胰腺腫瘤的有效治療劑量差異較大，可能與不同患者之間胰腺腫瘤的組織結(jié)構(gòu)、大小、部位、距體表距離的差異較大有關(guān)。統(tǒng)計(jì)顯示腫瘤消融比率與腫瘤單位體積內(nèi)投放的超聲總能量之間呈負(fù)相關(guān)，提示一些較難消融的腫瘤需要更多的能量投放。

4 結(jié)論

本研究表明HIFU 技術(shù)對(duì)于胰腺癌的局部治療具有顯著消融效果，局部消融效果好，癌痛緩解率高，但胰腺周圍的結(jié)構(gòu)決定了HIFU 消融的范圍多是姑息性的，還只是一種減瘤的治療措施。臨床證明減瘤后可以增加患者放化療的敏感性，安全性較高，個(gè)體化綜合治療能夠有效延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善身體素質(zhì)，提高生活質(zhì)量。所以在保證安全治療的前提下，值得進(jìn)一步擴(kuò)大觀察樣本、組織臨床隨機(jī)對(duì)照研究，驗(yàn)證HIFU消融胰腺癌的臨床意義。