王 斌

（昌圖縣中心醫(yī)院病房藥局二部，遼寧 鐵嶺 112599）

替考拉寧是糖肽類(lèi)抗生素，能夠?qū)?xì)菌肽聚糖合成過(guò)程產(chǎn)生干擾，并對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的合成產(chǎn)生抑制，從而達(dá)到抗感染、抗感染的效果[1]。臨床常將其應(yīng)用于對(duì)頭孢菌素耐藥或青霉素耐藥的革蘭陽(yáng)性菌所致下呼吸道感染、敗血癥、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、皮膚軟組織感染的患者[2]。為了提升臨床用藥安全性，本研究采用回顧性分析方式，對(duì)近年來(lái)醫(yī)院內(nèi)注射替考拉寧致不良反應(yīng)的病例展開(kāi)分析，針對(duì)不良反應(yīng)類(lèi)型及當(dāng)時(shí)臨床處置方法、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間以及感染類(lèi)型展開(kāi)統(tǒng)計(jì)，總結(jié)出現(xiàn)不良反應(yīng)后的臨床處理對(duì)策，并為臨床合理用藥提出建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年4月至2018年12月在昌圖縣中心醫(yī)院注射替考拉寧后發(fā)生不良反應(yīng)的50例患者的臨床資料。50例患者中男性23例，女性27例；年齡24～67歲，平均年齡（46.27±5.33）歲。

1.2 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②連續(xù)注射替考拉寧3 d以上；③臨床用藥期間有腎功能水平監(jiān)測(cè)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在應(yīng)用替考拉寧治療期間還存在其他可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥物；②因自身疾病所致藥物抵抗反應(yīng)。

1.3 方法 統(tǒng)計(jì)50例研究對(duì)象的不良反應(yīng)發(fā)生類(lèi)型以及對(duì)應(yīng)的臨床處理方法，根據(jù)不良反應(yīng)較常見(jiàn)的發(fā)生時(shí)間以及感染類(lèi)型，針對(duì)注射用替考拉寧臨床用藥合理性提出建議。

1.4 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)50例出現(xiàn)不良反應(yīng)患者的不適感類(lèi)型，根據(jù)處方表明臨床處置方法；根據(jù)病案記錄統(tǒng)計(jì)患者在注射替考拉寧后與出現(xiàn)不良反應(yīng)之間的時(shí)間間隔；統(tǒng)計(jì)患者應(yīng)用替考拉寧的原因，即患者感染類(lèi)型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。不良反應(yīng)類(lèi)型、發(fā)生時(shí)間分布、感染致用藥類(lèi)型等計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)類(lèi)型及處置方法 50例不良反應(yīng)病例中有少數(shù)患者存在2項(xiàng)及以上不良反應(yīng)類(lèi)型，其中過(guò)敏反應(yīng)是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)類(lèi)型，停用藥物是最普遍的處置方法。見(jiàn)表1。

表1 50例不良反應(yīng)病例不良反應(yīng)類(lèi)型及處置方法

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布情況 50例患者在注射替考拉寧后出現(xiàn)不良反應(yīng)的間隔時(shí)間，顯示在30 min內(nèi)及1～5 d內(nèi)的占比顯著高于其他時(shí)間段（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 50例不良反應(yīng)病例不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布情況

2.3 用藥原因分析 50例不良反應(yīng)病例應(yīng)用替考拉寧治療的原因主要為感染，其中最常見(jiàn)的為肺部感染，占比70%。見(jiàn)表3。

表3 50例不良反應(yīng)病例用藥原因分析

3 討 論

替考拉寧的臨床抗菌作用較強(qiáng)，應(yīng)用頻率相對(duì)較高且耐受性強(qiáng)，但在臨床應(yīng)用過(guò)程中仍存在不良反應(yīng)，影響了臨床用藥的安全性[3]。該藥物與萬(wàn)古霉素相似，但毒性相對(duì)更低，半衰期長(zhǎng)，細(xì)胞滲透率高。注射用替考拉寧導(dǎo)致的不良反應(yīng)類(lèi)型中過(guò)敏反應(yīng)最為常見(jiàn)，其次依次為藥物熱、泌尿系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚及附件受損、過(guò)敏性休克等。由于替考拉寧在臨床應(yīng)用過(guò)程中患者發(fā)生不良反應(yīng)并非單一性，少數(shù)患者存在2項(xiàng)甚至3項(xiàng)不良反應(yīng)，因此更強(qiáng)調(diào)對(duì)不良反應(yīng)的嚴(yán)密觀察[4]。在臨床表現(xiàn)方面，過(guò)敏反應(yīng)多為全身性反應(yīng)，患者易出現(xiàn)過(guò)敏癥狀；藥物熱臨床表現(xiàn)為身體發(fā)熱、畏寒；泌尿系統(tǒng)反應(yīng)表現(xiàn)為血尿、急性腎損傷；皮膚及附件受損臨床表現(xiàn)為全身性皮疹，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)紅人綜合征；過(guò)敏性休克表現(xiàn)為意識(shí)模糊、呼吸急促；血液系統(tǒng)反應(yīng)表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞升高、血小板減少；神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)表現(xiàn)為易激惹、瞻望；變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)為體溫處于正常狀態(tài)，但仍發(fā)生寒顫、呼吸急促等癥狀。在臨床處置方面，多以停藥為主，若患者存在發(fā)熱需采用物理方式降溫，若無(wú)法有效控制再加以臨床干預(yù)，對(duì)于過(guò)敏、休克等臨床表現(xiàn)則需采取對(duì)癥支持治療[5]。在不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間方面，在注射后30 min內(nèi)以及注射后1～5 d內(nèi)的發(fā)生率相對(duì)較高，在此時(shí)間段需加強(qiáng)不良反應(yīng)的預(yù)防性觀察。相關(guān)研究結(jié)果顯示，多數(shù)注射用藥物在發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)處于輸入過(guò)程中，即在輸注期間患者出現(xiàn)身體發(fā)熱現(xiàn)象。部分患者的不良反應(yīng)屬于個(gè)體化反應(yīng)，如精神類(lèi)癥狀。對(duì)于遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)，在用藥前必須強(qiáng)調(diào)過(guò)敏史的詢問(wèn)。以遲發(fā)性紅人綜合征為例，該不良反應(yīng)在用藥后數(shù)日才出現(xiàn)，可能與患者體內(nèi)細(xì)菌感染情況有關(guān)。前期內(nèi)源性組胺被細(xì)菌感染消耗，在注射替考拉寧時(shí)不存在組胺釋放，隨著細(xì)菌的死亡以及感染的逐漸被控制，細(xì)胞內(nèi)組胺逐漸恢復(fù)，在應(yīng)用替考拉寧后組胺再次大量釋放而出現(xiàn)紅人綜合征。

注射用替考拉寧造成的不良反應(yīng)可分為普通不良反應(yīng)以及嚴(yán)重不良反應(yīng)兩種。在臨床處理方面，普通不良反應(yīng)多通過(guò)停藥便可得到控制，如當(dāng)患者出現(xiàn)藥物熱或皮疹現(xiàn)象時(shí)，停藥后皮膚瘙癢感以及融合成片的皮疹會(huì)逐漸消退，肌內(nèi)注射或口服抗過(guò)敏藥物后將明顯緩解，在物理降溫下患者體溫在短時(shí)間內(nèi)便可恢復(fù)正常[6]。但對(duì)于嚴(yán)重不良反應(yīng)，則應(yīng)在停藥的同時(shí)給予臨床干預(yù)，盡快糾正身體異常狀況。當(dāng)患者出現(xiàn)血尿時(shí)，可能伴有四肢無(wú)力、身體虛弱、頭暈、出冷汗、面色蒼白等癥狀，一些由于慢性粒細(xì)胞白血病實(shí)施異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)治療的患者在反復(fù)高熱下應(yīng)用替考拉寧實(shí)時(shí)抗生素治療后易發(fā)生血尿等不良反應(yīng)，若立即予以對(duì)癥治療，其尿液顏色將逐漸轉(zhuǎn)清。替考拉寧經(jīng)腎小球過(guò)濾，在患者出現(xiàn)過(guò)敏性休克后，可能由于低血壓導(dǎo)致腎血流量減少而造成腎臟急性受損，腎小管濃縮狀態(tài)下尿結(jié)晶引發(fā)閉塞。紅人綜合征的典型癥狀為皮疹、瘙癢以及軀體紅斑，部分患者存在血管性水腫或低血壓癥狀，嚴(yán)重者伴有呼吸困難、胸痛等不適感。該不良反應(yīng)的出現(xiàn)與組織胺的升高與釋放有關(guān)，在靜脈輸注期間藥物發(fā)生非免疫反應(yīng)，這與藥品純度無(wú)較大關(guān)系。該癥狀通常出現(xiàn)在輸液開(kāi)始的4～10 min內(nèi)，停藥后將逐漸緩解。臨床發(fā)現(xiàn)紅人綜合征存在遲發(fā)性反應(yīng)，目前其遲發(fā)機(jī)制尚未無(wú)定論，但考慮與患者體內(nèi)存在具有釋放膚聚糖功能的細(xì)菌有關(guān)。在注射替考拉寧期間，若發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)紅人綜合征的不良反應(yīng)必須立即停藥，并給與補(bǔ)液、皮質(zhì)激素、抗組胺藥物等支持治療，若需再次注射替考拉寧則需嚴(yán)格控制輸注速度。對(duì)于注射替考拉寧致腎損傷患者，通?；颊叱鋈肓坎黄胶鈺r(shí)腎功能下降，需停藥后給予糾正電解質(zhì)、利尿、擴(kuò)冠狀動(dòng)脈等治療，否則易導(dǎo)致患者死亡[7]。尤其對(duì)于老年患者而言，在基礎(chǔ)疾病的影響下藥物清除能力往往不足，若在肌酐升高狀態(tài)下，替考拉寧用藥劑量未加以調(diào)整，則會(huì)出現(xiàn)體內(nèi)藥物蓄積，將直接對(duì)腎小管上皮細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致患者急性腎小管壞死。因此，若患者腎功能不全或年齡較高，需根據(jù)腎功能對(duì)給藥時(shí)間間隔及劑量加以調(diào)整，密切觀察病情，避免藥物蓄積，并加強(qiáng)腎功能監(jiān)測(cè)。若患者發(fā)生血液系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)，多為替考拉寧引起的血小板減少，又被稱(chēng)為免疫性血小板減少癥。在注射藥物后，患者體內(nèi)產(chǎn)生藥物依賴性抗血小板抗體，對(duì)血小板加以破壞。因此，在用藥過(guò)程中，需對(duì)血常規(guī)予以監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下滑必須立即停藥。若患者血小板計(jì)數(shù)在30×109/L以內(nèi)或已經(jīng)存在嚴(yán)重出血傾向，需考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，并為患者靜脈輸注血小板。

臨床合理應(yīng)用替考拉寧必須強(qiáng)調(diào)適應(yīng)證的嚴(yán)格掌握，并實(shí)施病原學(xué)檢查。替考拉寧對(duì)棒狀桿菌腸球菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、科氏葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性球菌具有高度的敏感性，在感染的臨床治療中用藥頻率并不低。在用藥前，必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，目前常用于考慮耐甲氧西林革蘭陽(yáng)性球菌感染相關(guān)病癥，如皮膚軟組織感染、骨關(guān)節(jié)感染、膿毒血癥、腹腔感染、感染性心內(nèi)膜炎、導(dǎo)管相關(guān)血流感染、泌尿系感染、呼吸道感染等。在病原學(xué)檢查中，需注意結(jié)合痰涂片檢查，若檢查結(jié)果的特異性不強(qiáng)，需明確相應(yīng)病原菌，延緩耐藥菌的產(chǎn)生，并強(qiáng)化院內(nèi)感染控制。在給藥方面上，需強(qiáng)調(diào)負(fù)荷劑量的調(diào)節(jié)。目前，臨床將替考拉寧谷濃度在10 mg/L以上作為多數(shù)嚴(yán)重感染類(lèi)型的適用原則，其血漿蛋白結(jié)合率可達(dá)到90%，在腎功能正常狀態(tài)下半衰期在70～100 h，因此必須強(qiáng)調(diào)及時(shí)調(diào)整負(fù)荷劑量，以達(dá)到有效的治療濃度，否則易誘發(fā)細(xì)菌耐藥。最后，應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)不良反應(yīng)的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，在聯(lián)合用藥方面需慎之又慎。替考拉寧屬于新型糖肽類(lèi)抗生素，需考慮到老年患者腎功能不全，藥物的有效代謝能力。該藥物存在潛在腎毒性風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免與磺胺類(lèi)抗菌藥物以及存在腎毒性的氨基糖苷類(lèi)藥物聯(lián)用。

總之，臨床應(yīng)用注射用替考拉寧需強(qiáng)調(diào)不良反應(yīng)的觀察以及及時(shí)處理。作為特殊級(jí)抗菌藥物，目前仍存在給藥方案不規(guī)范、病原學(xué)檢查未受重視、適應(yīng)證未嚴(yán)格掌握等情況，臨床應(yīng)用時(shí)需加強(qiáng)管理，有助于提升用藥安全性。