王雅惠 耿花蕾 江瀾 陳沛 吳爽 陸夢馨 杜鐘名 王月 鄒憶懷

隨著對急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)過度激活在ACI發(fā)生發(fā)展中所引起的病理效應(yīng)逐漸受到人們的重視。RAAS是人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)，包含腎素(plasma renin activity，PRA)、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、醛固酮(aldosterone，ALD)等多種生物活性成分。研究證實(shí)，腦梗死患者在急性期RAAS成分明顯升高，合并高血壓(hypertension，HTN)病史的ACI患者RAAS變化更為顯著[1-2]。RAAS過度激活可刺激腦血管收縮、增加血管阻力，減少腦組織灌注，同時(shí)能夠破壞血腦屏障，誘發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進(jìn)一步加重腦組織的缺血性損害[3]。痰熱腑實(shí)證在中風(fēng)病急性期極為常見，星蔞承氣湯作為治療此證型的代表方，療效確切?；诖吮狙芯繑M從內(nèi)分泌機(jī)制層面就星蔞承氣湯對RAAS的調(diào)控作用進(jìn)行初步探討。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2014年5月至2018年1月北京中醫(yī)藥東直門醫(yī)院腦病科收治的56例ACI痰熱腑實(shí)證患者為研究對象。采用區(qū)組隨機(jī)設(shè)計(jì)，按照隨機(jī)對照表以 2∶1的比例將患者分為兩組。其中試驗(yàn)組38例，男28例，女10例，平均年齡為(65.16±8.79)歲，中風(fēng)平均病程(3.39±2.89)天，合并HTN患者25例；對照組18例，男12例，女6例，平均年齡為(70.61±11.57)歲，中風(fēng)平均病程(4.57±3.32)天，合并HTN患者13例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

ACI診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]；中風(fēng)病病名及病類診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組制定的《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》(試行)[5]；痰熱腑實(shí)證診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證候評價(jià)量表》(該量表經(jīng)專家指導(dǎo)及研討會討論，并參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》中證類診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定)。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合西醫(yī)ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合中醫(yī)中風(fēng)病病名及痰熱腑實(shí)證診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)年齡在18～85歲；(4)病程不超過14天。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)因房顫或其他心臟疾病引起腦栓塞；(2)繼發(fā)性HTN；(3)合并腫瘤或嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、免疫缺陷疾??；(4)患精神疾病或無自知能力者；(5)過敏體質(zhì)者、妊娠及哺乳期婦女。

1.4 治療方案

所有患者均給予西醫(yī)常規(guī)神經(jīng)內(nèi)科治療方案，依據(jù)患者病情采取抗血小板聚集、控制血壓、血脂及給予神經(jīng)保護(hù)劑等治療方式。詳細(xì)記錄全部治療藥物的藥品名稱、使用劑量及方法等，盡量確保用藥的統(tǒng)一性。

試驗(yàn)組患者予口服星蔞承氣湯(全瓜蔞30 g、膽南星6 g、生大黃后下10 g、芒硝沖服10 g、羌活6 g)治療。服藥方法：水煎至100 mL，每日1劑，早晚飯后服用。中藥制劑由北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院煎藥室提供。

對照組患者口服杜密克(荷蘭蘇威制藥，批號：H20120387，規(guī)格：15 mL/袋)治療，每日1次，每次1袋；或使用開塞露(北京麥迪海藥業(yè)，批號：H11021175，20 mL/支)灌腸，每日1次，每次1支。

兩組患者療程均為(5±2)天，以腑氣通下為度。腑氣通下標(biāo)準(zhǔn)：患者便質(zhì)干結(jié)改善或排便時(shí)間間隔縮短1天，黃膩苔漸化且觀察3～5天腑實(shí)未再結(jié)[6]。

1.5 觀察項(xiàng)目

1.5.1 評價(jià)時(shí)點(diǎn) 患者入組當(dāng)天(即用藥第1天)及腑氣通下后。

1.5.2 觀察指標(biāo) (1)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評價(jià)：記錄治療前后患者NIHSS評分，該量表包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動功能、下肢運(yùn)動功能、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言表達(dá)能力、構(gòu)音障礙、消退和不注意，共計(jì)11項(xiàng)內(nèi)容，總分42分，評分越高，表明患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。(2)痰熱腑實(shí)證候評價(jià)：依據(jù)《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》中證類診斷標(biāo)準(zhǔn)、并經(jīng)專家指導(dǎo)及研討會討論后擬定的《中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證候評價(jià)量表》對患者痰熱腑實(shí)證候評分，將咯痰、脘腹脹滿、便干便秘等6項(xiàng)主癥及神識障礙、心煩不寧、面紅目赤、口苦口臭等8項(xiàng)次證分別按輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)進(jìn)行評價(jià)，總分42分，評分越高，痰熱腑實(shí)程度越重。(3)ALD、PRA、AngⅡ檢測：治療前后采用放射免疫分析法對患者ALD、PRA、AngⅡ進(jìn)行測定，試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供，檢測部門為北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組急性腦梗死痰熱腑實(shí)證患者NIHSS積分比較

治療前、治療后兩組NIHSS積分組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS積分均較治療前降低(P<0.01)，表明常規(guī)治療基礎(chǔ)上，兩種療法均能幫助改善神經(jīng)功能缺損程度。見表1。

表1 兩組急性腦梗死痰熱腑實(shí)證 患者NIHSS積分比較分)

2.2 兩組急性腦梗死痰熱腑實(shí)證患者痰熱腑實(shí)證候積分比較

治療前，兩組痰熱腑實(shí)證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組痰熱腑實(shí)證候積分均較治療前降低(P<0.01)，試驗(yàn)組痰熱腑實(shí)證候積分下降幅度高于對照組，對積分差值進(jìn)行組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明試驗(yàn)組對痰熱腑實(shí)證候積分的改善優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組急性腦梗死痰熱腑實(shí)證 患者痰熱腑實(shí)證候積分比較分)

2.3 兩組急性腦梗死痰熱腑實(shí)證患者RAAS比較

治療前、治療后兩組ALD、PRA、AngⅡ組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組ALD較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明治療后試驗(yàn)組藥物可顯著降低ALD水平。余組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 不同亞組急性腦梗死痰熱腑實(shí)證患者RAAS比較

2.4.1 合并HTN與未合并HTN急性腦梗死痰熱腑實(shí)證患者治療前RAAS比較 治療前對患者既往是否合并HTN病史進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，56例患者中，合并HTN病史者共計(jì)38例，其中試驗(yàn)組25例，對照組13例；未合并HTN病史者18例，其中試驗(yàn)組13例，對照組5例。治療前，合并HTN患者的ALD、PRA、AngⅡ均高于未合并HTN患者，兩組PRA、AngⅡ比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組ALD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組急性腦梗死痰熱腑實(shí)證 患者RAAS水平比較

表4 合并HTN與未合并HTN急性腦梗死痰熱腑實(shí)證 患者治療前RAAS比較

2.4.2 合并HTN的急性腦梗死痰熱腑實(shí)證患者RAAS比較 治療前、治療后兩組ALD、PRA、AngⅡ組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組ALD、PRA、AngⅡ均較治療前降低，試驗(yàn)組ALD、PRA、AngⅡ治療前后組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對照組ALD、PRA、AngⅡ治療前后組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明治療后試驗(yàn)組藥物可顯著降低合并HTN的急性腦梗死痰熱腑實(shí)證患者的ALD、PRA、AngⅡ。見表5。

表5 合并HTN的急性腦梗死痰熱腑實(shí)證 患者RAAS比較

2.4.3 未合并HTN的急性腦梗死痰熱腑實(shí)證患者RAAS比較 治療前、治療后兩組ALD、PRA、AngⅡ組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 未合并HTN的急性腦梗死痰熱腑實(shí)證 患者RAAS比較

3 討論

中風(fēng)后便秘的發(fā)生率在30%～60%[7]，其原因與卒中后焦慮抑郁、自主神經(jīng)功能紊亂、飲食不恰當(dāng)?shù)戎T多因素有關(guān)[8]。痰熱腑實(shí)證在中風(fēng)急性期極為常見，星蔞承氣湯治療該證型的有效性及安全性已得到多項(xiàng)臨床研究的證實(shí)[9-13]。本研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組對痰熱腑實(shí)證候積分的改善優(yōu)于對照組，進(jìn)一步證實(shí)了星蔞承氣湯在中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證的臨床療效。方中全瓜蔞、膽南星清熱化痰、理氣散結(jié)，生大黃、芒硝蕩滌腸胃、通腑瀉熱，四藥相合，既是《內(nèi)經(jīng)》中“熱淫于內(nèi)，治以咸寒，佐以甘苦”思想的具體應(yīng)用，亦是“上病下治、治病求本”的體現(xiàn)[14]。既往研究表明[11-13]，腦梗死急性期患者聯(lián)合使用星蔞承氣湯治療可有效改善NIHSS評分，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。本研究結(jié)果中，治療后兩組NIHSS積分均有下降，但星蔞承氣湯組未能體現(xiàn)出在腦梗死病情改善方面的優(yōu)越性。通過與以往研究梳理對比，考慮與本研究納入患者病情相對較輕、給藥方式單一等因素有關(guān)，可能在一定程度上弱化了星蔞承氣湯蕩滌毒邪的優(yōu)勢。

RAAS是人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)，在維持血壓、血容量及電解質(zhì)平衡方面發(fā)揮重要作用。而在某些疾病狀態(tài)下，RAAS過度激活，可導(dǎo)致炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、組織纖維化等病理效應(yīng)。研究表明[15]，急性腦梗死患者血漿PRA、AngⅡ、ALD較正常人明顯升高，且與腦梗死病情及神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)，其原因可能與腦梗死后RAAS成分應(yīng)激性升高、交感神經(jīng)興奮、心鈉素和精氨酸加壓素釋放增多等因素有關(guān)，過度激活的RAAS可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，破壞血腦屏障，引起腦血管過度收縮，從而加重腦組織損害[16-17]。HTN是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HTN患者本身即存在RAAS分泌異常，故而HTN患者發(fā)生ACI時(shí)，血液中RAAS成分變化更為顯著[15]，因此本研究依據(jù)患者既往是否伴隨HTN病史進(jìn)行了亞組分析，研究結(jié)果也印證了這一點(diǎn)。抑制過度激活的RAAS可幫助減輕腦缺血組織水腫及血腦屏障破壞程度，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，這也在Panahpour H等[18]的實(shí)驗(yàn)中得以證實(shí)。

本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者的ALD、PRA、AngⅡ均有所下降，試驗(yàn)組ALD下降水平高于對照組；對于合并HTN病史的患者，試驗(yàn)組ALD、PRA、AngⅡ下降幅度均明顯高于對照組，提示星蔞承氣湯一定程度上可以抑制ACI患者RAAS水平，尤其在合并HTN病史的患者中，抑制效應(yīng)更加明顯。中醫(yī)認(rèn)為痰濕為體內(nèi)津液的異常停聚，ALD能夠促進(jìn)水鈉重吸收、導(dǎo)致細(xì)胞外液容量增加，AngⅡ則可以刺激ALD及精氨酸加壓素分泌，使細(xì)胞水腫進(jìn)一步加重。因此ALD及AngⅡ升高所產(chǎn)生的病理效應(yīng)與中醫(yī)所述痰濕具有一定的相似性。此外，AngⅡ的異常分泌可引起糖脂代謝紊亂，促進(jìn)動脈粥樣硬化和血栓形成[19-20]。動脈粥樣硬化是脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)膜，經(jīng)一系列病理變化形成斑塊附著于血管內(nèi)壁，導(dǎo)致管腔狹窄，血流受阻。而此過程與中醫(yī)學(xué)里痰性粘滯、膠著難去、瘀血內(nèi)生、脈道不通的病理特點(diǎn)十分相似，而星蔞承氣湯中膽南星、瓜蔞重在清熱化痰除濕，芒硝、大黃力在通腑瀉熱逐瘀，因此星蔞承氣湯可能對RAAS具有一定的抑制作用。其中部分中藥作用機(jī)制已在現(xiàn)代藥理研究中得到證實(shí)[21-23]，瓜蔞及大黃中的有效生物活性成分能夠使血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性降低，并能抑制AngII的生物效應(yīng)，從而發(fā)揮RAAS拮抗作用。芒硝與大黃同屬攻下通腑類藥物，膽南星與瓜蔞均為清熱化痰類藥物，因此推測二者對于RAAS活性也有一定的拮抗效應(yīng)，但仍需藥理實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

星蔞承氣湯是治療中風(fēng)病的代表方劑之一，本研究進(jìn)一步完善了星蔞承氣湯的效應(yīng)機(jī)制，從內(nèi)分泌層面證實(shí)星蔞承氣湯對于RAAS具有一定的抑制作用。但本研究樣本量相對偏小，結(jié)論仍需更多大樣本的臨床試驗(yàn)及進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。