蔣立明 翟華強

檳榔(Areca catechu L.)為棕櫚科植物檳榔的干燥成熟種子，于春末至秋初采收成熟果實，用水煮后，干燥，除去果皮，取出種子，干燥得到。可行殺蟲、消積、行氣、利水、截瘧之功，用于治療絳蟲病、蛔蟲病、姜片蟲病、蟲積腹痛、積滯瀉痢、里急后重、水腫腳氣、瘧疾[1]。近年來隨著檳榔臨床應(yīng)用的擴大，其安全性問題逐漸暴露出來，本文對檳榔歷代本草著作中檳榔臨床應(yīng)用沿革進行了歸納總結(jié)，從歷史源流、研究現(xiàn)狀、影響因素三個方面梳理檳榔的安全問題現(xiàn)狀，并提出相應(yīng)建議，以期為檳榔的臨床用藥及現(xiàn)代開發(fā)應(yīng)用提供有益參考。

1 檳榔臨床應(yīng)用沿革

檳榔藥用歷史悠久，隨著不同朝代的發(fā)展，檳榔的藥用范圍逐漸擴大，功效不斷延伸，不同朝代本草著作對其功效記載不盡相同。根據(jù)檳榔的歷代發(fā)展應(yīng)用情況，可將其分為萌芽期、發(fā)展期、成熟期和完善期，檳榔的功效沿革見表1。

1.1 萌芽期：漢代至南北朝

有關(guān)檳榔藥用的記載始于漢代的《金匱要略》[2]，其《雜療方第二十三》中的退五臟虛熱，四時加減柴胡飲子方記載“冬三月加柴胡八分，白術(shù)八分，陳皮五分，大腹檳榔四枚并皮子用，生姜五分……煮取七合，溫服，再合滓為一服。重煮，都成四服”。方中應(yīng)用大腹檳榔四枚，此為檳榔藥用的最早記載。南北朝時，陶弘景所著的《名醫(yī)別錄》[3]記載檳榔“主消谷，逐水，除淡，殺三蟲，去伏尸、治寸白”，言明檳榔具有消谷逐水殺蟲的功效。而后，其又在《本草經(jīng)集注》[4]有云：“此有三、四種，出交州，形小而味甘；廣州以南者，形大而味澀，核亦大；尤大者，名楮檳榔，作藥皆用之。又小者，南人名子，世人呼為檳榔孫，亦可食。”明確了食用檳榔與藥用檳榔的形態(tài)學(xué)區(qū)別。

1.2 發(fā)展期：唐代至元代

唐代時，檳榔的臨床應(yīng)用得到較大發(fā)展?！缎滦薇静荨穂5]言其：“主消谷，逐水，除痰，殺三蟲，去伏尸，療寸白……檳榔，者極大，停數(shù)日便爛。今入北來者，皆先灰汁煮熟，仍火熏使干，始堪停久，其中仁，主腹脹，生搗末服，利水谷道，敷瘡生肌肉，止痛。燒為灰，主口吻白瘡?！闭J為檳榔還具有去伏尸、療寸白、斂瘡生肌的功效?！妒朝煴静荨穂6]記載其“多食發(fā)熱，南人生食。閩中名橄欖子。所來北者，煮熟，熏干將來”。一方面提示了檳榔的服用禁忌，多食可導(dǎo)致發(fā)熱；另一方面拓展了檳榔的炮制方法，提出了煮制和熏制方法?！端幮哉摗酚涊d：“宣利五臟六腑壅滯，破堅滿氣，下水腫。治心痛，風(fēng)血積聚?！庇纱丝芍拼鷻壚频呐R床應(yīng)用范圍擴大，檳榔可外用以斂瘡生肌，可治療心痛及風(fēng)血積聚，并發(fā)現(xiàn)檳榔具有多食致熱的不良反應(yīng)。

宋代，《圣濟總錄》[7]記載檳榔可治小兒頭瘡，積年不瘥，口吻生白瘡，干霍亂，上氣沖急，欲悶絕，大小便不通等?！督?jīng)史證類備急本草》[8]記載其“主消谷逐水，除痰癖，殺三蟲、伏尸、療寸白”?！侗静輬D經(jīng)》[9]云：“南方地溫，不食此無以祛瘴。其實春生，至夏乃熟，然其肉極易爛，欲收之，皆先以灰汁煮熟，仍火焙熏干，始堪停久。”湖南是“瘴鄉(xiāng)”，百姓需要檳榔來“療瘴”，新增了檳榔具有祛瘴氣的功效。

元代，王好古在《湯液本草》[10]中有云“治后重如神。性如鐵石之沉重，能墜諸藥至于下極。杵細用。苦以破滯，辛以散邪，專破滯氣下行。主消谷逐水，除痰癖，下三蟲，去伏尸，療寸白蟲。”

1.3 成熟期：明代至清代

明代，《本草綱目》[11]記載檳榔“治瀉痢后重，心腹諸痛，大小便氣秘，痰氣喘急。療諸瘧，御瘴癘”“痰涎為害。用檳榔為末，每服一錢，開水送下”“小便灑痛。有用面煨檳榔、赤芍藥各半兩為還想，每取三錢，以燈心水煎好，空心服下”“口吻生瘡。用檳榔燒過。研末，加輕粉敷搽”。拓展了檳榔瀉痢后重，心腹諸痛，大小便氣秘，療諸瘧的功效，繆希雍也在《本草經(jīng)疏》中云：“此藥辛能散結(jié)破滯，苦能下泄殺蟲……甄權(quán)宣利五臟六腑壅滯，破胸中氣，下水腫，治心痛積聚；日華子下一切氣，通關(guān)節(jié)，利九竅，健脾調(diào)中，破癥結(jié)；李珣主奔豚氣，五膈氣，風(fēng)冷氣，腳氣，宿食不消，皆取其辛溫走散，破氣墜積，能下腸胃有形之物耳?！毖匾u了檳榔破胸中氣、下水腫、通關(guān)節(jié)，利九竅，健脾調(diào)中，破癥結(jié)等功效。

清代，隨著社會的快速向前發(fā)展，多部本草著作在該時期問世，檳榔的臨床應(yīng)用范圍不斷擴大?！侗静輦湟穂12]中記載檳榔：“苦溫破滯，辛溫散邪。瀉胸中至高之氣，使之下行。性如鐵石，能墜諸藥至于極下。攻堅去脹，消食行痰，下水除風(fēng)，殺蟲醒酒……過服則損真氣(嶺南多瘴，以檳榔代茶，其功有四：醒能使醉，醉能使醒，饑能使飽，飽能使饑。然泄臟氣，無瘴之地忌用)。”在該古籍中，檳榔新增醒酒功效。還認為檳榔還具有療疝，治香港腳之功?！队耖彼幗狻酚涊d其[13]“降濁下氣，破郁消滿，化水谷之陳宿，行痰飲之停留，治心腹痛楚，療山水瘴癘……若氣虛作滿，則損正益邪，不能奏效矣”?！侗静輳男隆穂14]言其“性如鐵石，能墜諸藥，至于下極，可攻堅去脹，消食行痰，下水除風(fēng)，醒酒殺蟲，治痰癖癥結(jié)，瘴癘瘧痢，水腫香港腳”?！侗静莺穂15]：“攻痰癖，去腫脹，消食積而治瘧，療香港腳而殺蟲?！?/p>

1.4 完善期：近現(xiàn)代

到近現(xiàn)代，在對檳榔歷代應(yīng)用的傳承基礎(chǔ)上，檳榔的臨床應(yīng)用日趨完善?！吨腥A本草》[16]記載檳榔：“驅(qū)蟲，消積，下氣，行水，截瘧。主蟲積，食滯，脘腹脹痛，瀉痢后重，腳氣，水腫，瘧疾?！?015版《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中華人民共和國藥典》)注明檳榔殺蟲，消積，行氣，利水，截瘧。用于絳蟲病、蛔蟲病、姜片蟲病、蟲積腹痛、積滯瀉痢、里急后重、水腫腳氣和瘧疾。

2 檳榔古今安全性研究

安全是有效的前提，隨著中藥不良反應(yīng)報告的增多，中藥安全性問題成為近年來社會關(guān)注的焦點。關(guān)于檳榔是否具有毒性，歷代醫(yī)家對此認識不一。由表2可知，《名醫(yī)別錄》《新修本草》《湯液本草》《本草綱目》《本草蒙筌》《本經(jīng)逢原》《玉楸藥解》《本草新編》明確記載檳榔無毒，《本草便讀》[17]則明確記載其“辛苦而溫。輕疏有毒”。其他本草著作均未提及檳榔毒性。但隨著對檳榔研究的逐漸深入，早在2003年，世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究中心將檳榔認定為一級致癌物。2013年4月25日，《每日經(jīng)濟新聞》報道了“漢森制藥四磨湯含一級致癌物檳榔為嬰幼兒廣泛用藥”，指出四磨湯的其中一味藥檳榔，引發(fā)了國內(nèi)對檳榔安全性問題的高度關(guān)注?，F(xiàn)代研究也表明，檳榔服用不當(dāng)具有口腔毒性、肝毒性、腎毒性、生殖毒性，加大了其臨床用藥風(fēng)險。

2.1 口腔毒性

近年來流行病學(xué)調(diào)查表明，長期嚼食檳榔可導(dǎo)致口腔黏膜下纖維性變，且與嚼食頻率和嚼食時間呈劑量依賴性。研究表明，檳榔堿可影響口腔黏膜上皮細胞、成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞和靜脈內(nèi)皮細胞的增殖周期，并可誘導(dǎo)其凋亡，進而影響細胞增殖，誘發(fā)基因突變而參與口腔鱗狀細胞癌的發(fā)生[18-21]。檳榔堿可誘導(dǎo)人牙齦成纖維細胞中轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶-2活性，也可誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細胞α-平滑肌肌動蛋白的表達，表明檳榔堿可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞發(fā)生內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[22-23]。

2.2 神經(jīng)毒性

檳榔的主要成分是檳榔堿，檳榔堿是毒蕈堿受體(M型受體)激動劑，具有抗抑郁、興奮M-膽堿受體及擬副交感神經(jīng)毒理的作用，因而咀嚼檳榔會使人產(chǎn)生興奮感，感覺體力充沛，增加抗寒能力和抗饑餓能力，提高耐力和警覺性。高濃度的檳榔堿能通過誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進神經(jīng)元細胞的凋亡，同時可使細胞周期停滯，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡、抑制生長[24-25]。

2.3 肝毒性

在臺灣的一項大樣本調(diào)查中，篩選了60326名年齡在30～79歲的受試者，其中588名為肝硬化受試者，131名為肝細胞癌受試者，調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)咀嚼檳榔的受試者患肝硬化和肝細胞癌的風(fēng)險增加4.25倍，無乙型肝炎/丙型肝炎感染的受試者患肝硬化或肝細胞癌的幾率比不咀嚼檳榔者增加5.0倍，并且咀嚼檳榔對患乙型肝炎/丙型肝炎的風(fēng)險具有協(xié)同效應(yīng)[26]。CHOU WW等[27]用檳榔堿干預(yù)正常小鼠肝Clone-9細胞，觀察其細胞毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)檳榔堿作用后的Clone-9細胞核體積縮小、核膜凹陷、核周的異染色質(zhì)富集，血清生化指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶含量明顯升高，且呈劑量依賴性，且谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶活性隨著檳榔堿劑量的增加而增大，提示檳榔堿可增加患肝損傷風(fēng)險。

2.4 生殖毒性

邱小青等[28]研究了檳榔水提物灌胃大鼠，觀察其對膀胱逼尿肌肌條收縮活動的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)檳榔可增加收縮波平均振幅及肌條張力，且呈劑量依賴性，機制研究表明檳榔通過膽堿能M受體和細胞膜L型Ca2+通道發(fā)揮興奮大鼠逼尿肌肌條的作用。胡怡秀等[29]發(fā)現(xiàn)檳榔水提物3.75 g/(kg·bw)可顯著減少小鼠精子數(shù)量，明顯降低精子活動率，檳榔水提物7.50 g/(kg·bw)對精子形態(tài)具有顯著影響，可明顯增加精子畸形數(shù)量，表現(xiàn)為無勾，不定形與胖頭。這提示檳榔可降低精子質(zhì)量，抑制其生成，影響雄性小鼠的生殖功能。

3 原因與思考

3.1 重視藥材基原

中藥材大都為多基原，不同基原的同種藥材的有效成分種類和含量存在一定差異，其功效和毒副作用也因此有別。檳榔最易混淆的是檳榔和大腹皮，歷代古籍對此也有記載，如《本草圖經(jīng)》記載檳榔基原：“其功用不說有別。又云尖長而有紫紋者名檳，圓而矮者名榔。檳力小，榔力大。今醫(yī)家不復(fù)細分，但取作雞心狀，存坐正穩(wěn)，心不虛，破之作錦紋者為佳。其大腹所出，與檳榔相似，但莖、葉、根、干小異，并皮收之，謂之大腹檳榔。或云檳榔極難得真者，今賈人貨者多大腹也?！薄侗静菝审堋穂30]記載：“向陰生者曰大腹，向陽生者曰檳榔。”《中華人民共和國藥典》規(guī)定檳榔為棕櫚科植物檳榔ArecacatechuL.的干燥成熟種子，大腹皮為棕櫚科植物檳榔ArecacatechuL.的干燥果皮，二者藥用部位不同，不可混為一物。

3.2 規(guī)范炮制方法

中藥炮制的目的一是為了降低或消除藥物的毒副作用，增強療效。恰當(dāng)?shù)呐谥品椒梢愿淖兓蚓徍退幮?，增加藥物有效成分的溶出，產(chǎn)生新的功效，擴大臨床用藥范圍。相反，不當(dāng)?shù)呐谥品椒ú坏档退幮В€可能使?jié)撛诙拘猿煞秩艹鲈黾?，增加臨床用藥風(fēng)險。檳榔炮制方法在不同朝代中不斷變化，既有沿襲也有新增。從表3中可得，檳榔炮制記載首見于南北朝時期的《雷公炮炙論》[31]：“凡欲使，先以刀刮去底，細切。勿經(jīng)火，恐無力效。若熟使，不如不用。”這里明確記載火制、熟用屬于不當(dāng)炮制方法，不宜采用?！讹嬍稠氈穂32]言檳榔“勿經(jīng)火。若熟使，不如不用……宜根據(jù)法洗制，方可用之”，再次肯定了檳榔不可經(jīng)火熟使。《本草蒙筌》則記載：“此樹鴆鳥多樓，糞毒最能為害。先浸醇酒，后洗豆湯。下隔氣亦佳，消浮腫尤捷。”提出先酒浸后豆湯洗可減毒。近現(xiàn)代，《中華人民共和國藥典》炮制上沿襲了檳榔片、炒檳榔、焦檳榔三種規(guī)格。其收錄了48個含檳榔的中成藥，其中以檳榔入藥的有38個，以焦檳榔入藥的有8個，馬檳榔和炒檳榔入藥各一個，可見現(xiàn)代中成藥對檳榔的應(yīng)用以生品居多?，F(xiàn)代研究表明，檳榔的主要化學(xué)成分中生物堿含量最高，包括檳榔堿、檳榔次堿、去甲基檳榔次堿、檳榔副堿、高檳榔堿，而經(jīng)過炮制后，炒檳榔和焦檳榔中檳榔堿和去甲檳榔堿含量明顯低于生檳榔，說明炮制工藝對檳榔中生物堿化學(xué)成分是有著不同程度的影響，但炮制工藝如何引起各成分的變化還有待更加深入的研究[33-34]。

表3 檳榔歷代炮制沿革簡況表

3.3 謹遵用藥禁忌

遵守用藥禁忌，對降低藥物的毒副作用、提高藥物臨床療效、保證安全合理用藥具有重要意義。正如《飲食須知》言檳榔“多食則發(fā)熱，勿同橙橘食?！泵鞔_了檳榔不可與橙橘同食的飲食禁忌。陳嘉謨在《本草蒙筌》記載“檳榔，久服則損真氣，多服則瀉至高之氣，較諸枳殼、青皮，此尤甚也”，提出了檳榔久服損真氣的用藥禁忌?！侗窘?jīng)逢原》[35]記載其“若氣虛下陷人及膈上有稠痰結(jié)氣者得之，其痞滿昏塞愈甚。又凡瀉后、瘧后、虛痢切不可用也”，《本草害利》記載檳榔“下利非后重者不宜用。心腹痛無留結(jié)及非蟲積者勿用。瘧非山嵐瘴氣者不宜用。凡病屬陰陽兩虛，中氣不足，而非腸胃壅滯，宿食脹滿者，悉在所忌。多食亦發(fā)熱。嶺南多瘴，以檳榔代茶，損泄真氣，所以居人多病少壽”。

3.4 明確毒性機制

隨著對檳榔研究的深入，檳榔安全性問題日益顯現(xiàn)，但對檳榔的毒理研究目前處于逐漸發(fā)現(xiàn)的層面，而引起毒性的原因、毒性成分和毒性機制尚未發(fā)掘，有必要對其進行完整的藥理、毒理研究。明確檳榔毒性成因、毒性成分、毒性機理后，才能有效的規(guī)避臨床用藥風(fēng)險，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。目前已開展的檳榔的毒性機制研究表明，檳榔堿干預(yù)細胞后，其活性氧數(shù)量明顯增加，細胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)失調(diào)，氧化應(yīng)激明顯，而活性氧是在大腦皮質(zhì)神經(jīng)元中產(chǎn)生，進而損傷中樞神經(jīng)而導(dǎo)致神經(jīng)毒性[36-37]。對其基因毒性研究表明檳榔堿導(dǎo)致細胞DNA損傷和G0/G1細胞周期阻滯，從而抑制正常肝細胞增殖，且檳榔堿上調(diào)了TGF-β活性，其誘導(dǎo)抑癌基因p53磷酸化后發(fā)生基因突變，使p21WAF1蛋白的表達增加，易使DNA損傷和細胞凋亡[38]。

中醫(yī)藥是中華民族的傳統(tǒng)瑰寶，在幾千年的臨床應(yīng)用過程中，積累了較為豐富的安全用藥經(jīng)驗和理論，如炮制減毒、配伍減毒等，但這些總結(jié)出來的經(jīng)驗理論尚缺乏深入的研究，缺少用現(xiàn)代先進方法表征其科學(xué)內(nèi)涵。隨著中藥在全球范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用，中藥安全性問題不僅系關(guān)臨床合理用藥和患者利益，而且影響中藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展和中醫(yī)藥的國際形象，建立中藥安全性評價與風(fēng)險管理體系尤為重要。檳榔藥用歷史悠久，自漢代至今，歷代多部本草著作及經(jīng)方卷宗中均有檳榔的應(yīng)用，且其用藥范圍及炮制加工方法隨朝代更替不斷擴大和創(chuàng)新，對其是否有毒歷代醫(yī)家認識不一。在國外，檳榔食用及藥用均具有悠久歷史，在中非和東南亞，如印度、巴基斯坦、斯里蘭卡、印度尼西亞、泰國、越南等國家均有種植。但隨著全球應(yīng)用逐漸增多，其安全性問題日益暴露，越來越多的學(xué)者開始對其進行大量深入研究。根據(jù)現(xiàn)有基礎(chǔ)研究及臨床不良反應(yīng)報道，可確認檳榔具有潛在毒性風(fēng)險，包括致癌毒性、肝毒性、生殖毒性、神經(jīng)毒性及免疫毒性，但其毒性原因、毒性成分及毒性機制尚不明確，是目前需要解決的問題。

檳榔產(chǎn)地不一，不同地區(qū)氣候各異，其種植的檳榔品種可能不同，其有效成分含量亦有區(qū)別，嚴格把控檳榔從種植到臨床的各個環(huán)節(jié)，使其質(zhì)量可追溯，建立檳榔質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則大有利于檳榔的食用安全及藥用安全。中華人民共和國藥典2015版中檳榔分為生檳榔和焦檳榔，全國尚有“炒黃”“炒焦”“蜜制”“制炭”等炮制方法，對檳榔炮制方法、炮制質(zhì)量、炮制藥理的的深入研究，擇其減毒增效最佳者用于臨床也有利于檳榔的安全性用藥；此外，依據(jù)中醫(yī)辨證論治及藥物配伍原則，選擇合適的藥物與檳榔配伍使用，既能發(fā)揮各自藥效，又能相反相制而達減毒增效作用，可降低檳榔臨床用藥風(fēng)險；再者，嚴格遵守用藥禁忌，定期監(jiān)測檳榔嚼食人群的身體狀況，加強檳榔的藥理毒理研究，不僅從藥材及有效部位進行研究，對其有效成分、藥效及安全用藥劑量更要進行深入探討，以形成國際公認的藥用標(biāo)準(zhǔn)，科學(xué)、客觀評價檳榔安全性，為含檳榔的新藥研發(fā)及藥材標(biāo)準(zhǔn)制定提供、可靠、準(zhǔn)確的依據(jù)。