尹清萍，陳方紅，周行，馮梅，王鶴

637000 四川 南充，川北醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)系(尹清萍)；615000 四川 西昌，涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院 腫瘤科(陳方紅)；610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 日間化療(周行)、放療科(尹清萍、馮梅、王鶴)

腺樣囊性癌是一種罕見(jiàn)的高度惡性腫瘤，通常起源于涎腺，也有文獻(xiàn)報(bào)道在其他部位，如：皮膚、乳腺、宮頸等[1]。其每年的發(fā)病率為3～4.5/100萬(wàn)，占涎腺腫瘤的10%且僅占所有頭頸部惡性腫瘤的1%[2-3]，約58%的頭頸部腺樣囊性癌原發(fā)于唾液腺[4]。其特點(diǎn)為生長(zhǎng)緩慢、有侵襲性、易局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5-6]。常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位有肺、骨、肝、皮膚等，極少轉(zhuǎn)移至顱腦[7-10]。手術(shù)為首選治療，術(shù)后予以常規(guī)輔助治療，但針對(duì)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者目前尚無(wú)具體的治療共識(shí)?，F(xiàn)將本院2018年收治的1例頭頸部腺樣囊性癌伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的治療全過(guò)程報(bào)道如下，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)、總結(jié)，為臨床治療提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，女，30歲，因“右側(cè)上腭包塊伴疼痛2周”于2018年5月31日就診于某三甲醫(yī)院，行副鼻竇CT示：右側(cè)軟腭區(qū)團(tuán)塊狀影，性質(zhì)待定，建議進(jìn)一步檢查；雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)顯示。為進(jìn)一步診療于2018年6月2日入住本院頭頸外科二病區(qū)，入院后完善相關(guān)檢查，副鼻竇增強(qiáng)CT示：右軟腭偏后份見(jiàn)軟組織腫塊占位，較大層面約3.9 cm×2.7 cm，增強(qiáng)后較明顯不均性強(qiáng)化，病灶與右側(cè)扁桃體分界欠清，后上方達(dá)右側(cè)鼻腔后份并與右后下鼻甲分界不清，向右前與牙齦區(qū)分界不清，鄰近骨質(zhì)密度未見(jiàn)明顯異常，考慮惡性腫瘤可能。雙側(cè)頸部頜下見(jiàn)稍大淋巴結(jié)，右側(cè)頸部較大者約0.6 cm×1.0 cm。頸部彩超示：雙頸查見(jiàn)小淋巴結(jié)，皮髓質(zhì)分界清楚，未見(jiàn)明顯血流信號(hào)。胸部平掃CT、腹部彩超及全身骨掃描未見(jiàn)明顯異常。綜合診斷：右軟腭占位，性質(zhì)待定。

1.2 腫瘤治療

排除禁忌后于2018年6月7日在全麻下行上頜骨腫塊擴(kuò)大切除術(shù)+臨近皮瓣修復(fù)術(shù)+口腔修復(fù)膜修復(fù)術(shù)。術(shù)中見(jiàn)右上腭2 cm隆起，質(zhì)硬，邊界不清，活動(dòng)度差，周圍上頜骨骨質(zhì)未見(jiàn)明顯破壞，各壁完整，周圍軟組織受累，術(shù)中冰凍示：“右上腭腫塊”腺樣囊性癌。術(shù)后病檢示：“右上腭腫塊”腺樣囊性癌，CD43(灶性陽(yáng)性), CD117(+)(圖1)。綜合診斷為：右上顎腺樣囊性癌(T3N0M0)，術(shù)后予以補(bǔ)液、對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)出院。術(shù)后1月擬返院行輔助放化療。于2018年7月10日再次入院，腹部彩超示：右前葉肝實(shí)質(zhì)內(nèi)見(jiàn)兩枚低回聲結(jié)節(jié)，較大約1.0 cm×0.9 cm，邊界較清，形態(tài)較規(guī)則。其內(nèi)未見(jiàn)明顯血流信號(hào)，經(jīng)肘正中靜脈注入超聲造影劑，較大結(jié)節(jié)動(dòng)脈相快速不均勻高增強(qiáng)，造影后肝內(nèi)見(jiàn)多個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，門脈相、延遲相均快速消退呈低增強(qiáng)，考慮繼發(fā)性肝癌。遂進(jìn)一步行全腹部增強(qiáng)MRI示：肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮肝轉(zhuǎn)移瘤。另肝右后上段小血管瘤可能(圖2)。肝臟結(jié)節(jié)穿刺活檢示：查見(jiàn)癌細(xì)胞，結(jié)合患者病史、影像學(xué)及病理綜合診斷為：頭頸部腺樣囊性癌伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移 IV期。經(jīng)全院多學(xué)科診療模式討論，患者頭頸部腺樣囊性癌術(shù)后發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，PD-L1表達(dá)陰性，但有強(qiáng)烈的治療意向，參考治療原則及國(guó)際晚期腺樣囊性癌相關(guān)試驗(yàn)及結(jié)果擬行肝臟局部放療聯(lián)合全身化療加免疫的綜合個(gè)體化治療。充分告知患者及家屬病情，患者及家屬簽字要求使用免疫治療。具體治療為：于7月10日開(kāi)始行全身化療聯(lián)合免疫治療，方案為：納武單抗(Opdivo)200 mg D0+GP化療(吉西他濱1 000 mg/m2,D1,8; 順鉑75 mg/m2，D1～3;21天為一個(gè)周期)。于7月24日行肝臟局部放療，放療劑量為：4.0Gy/f×10f=40Gy。

圖1 病理檢查圖示

圖2 肝臟MRI變化情況

1.3 治療相關(guān)副反應(yīng)

在第5周期治療后，患者因“意識(shí)模糊1小時(shí)”急診入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院ICU，實(shí)驗(yàn)室檢查見(jiàn)表1，根據(jù)患者的癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為糖尿病酮癥酸中毒。但患者既往無(wú)糖尿病病史及家族史，結(jié)合GAD、IA-2Ab及HbA1c等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷為I型糖尿病。最高血糖為15.77 mmol/L，已達(dá)免疫相關(guān)不良反應(yīng)III級(jí)，暫停免疫治療，予以胰島素控制血糖，目前患者血糖控制可。

表1 ICU實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2 討 論

腺樣囊性癌惡性程度高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是常見(jiàn)的死亡原因之一[11]，中位生存期僅為13.8個(gè)月[12]。已有一些頭頸部腺樣囊性癌伴肝轉(zhuǎn)移的病例報(bào)道，但大多數(shù)案例是孤立性轉(zhuǎn)移，對(duì)于這部分患者予以輔助化療后行肝孤立性病灶切除術(shù)，術(shù)后療效可。但對(duì)于頭頸部腺樣囊性癌伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移目前報(bào)道罕見(jiàn)且無(wú)具體的治療共識(shí)。此外，另一個(gè)病例報(bào)告：原發(fā)性肺腺樣囊性癌伴肝轉(zhuǎn)移經(jīng)新型靶向藥物埃克替尼治療有效[13]。

當(dāng)前，免疫療法是腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，鑒于免疫治療對(duì)多種惡性腫瘤有效，特別是抗PD途徑，因此整合已注冊(cè)的腺樣囊性癌或唾液腺癌相關(guān)的臨床試驗(yàn)，見(jiàn)表2，其中一些已經(jīng)顯示出令人鼓舞的結(jié)果。在一項(xiàng)Ib期KEYNOTE-028試驗(yàn)中，納入了26名PD-L1陽(yáng)性的晚期唾液腺癌患者，每2周給予帕博利珠單抗10mg/kg。經(jīng)過(guò)20個(gè)月的治療隨訪，其客觀緩解率為12%，其中3例患者達(dá)到了部分緩解。疾病控制率為58%，中位緩解時(shí)間為4個(gè)月[14]。在另一項(xiàng)正在進(jìn)行的腺樣囊性癌研究中顯示：放化療似乎會(huì)增加CD8+的T效應(yīng)細(xì)胞，減少T細(xì)胞的調(diào)節(jié)并促進(jìn)全身免疫反應(yīng)[11]。一項(xiàng)回顧性研究也表明，抗PD療法與常規(guī)放化療的結(jié)合能改善患者的總生存期，這對(duì)晚期腺樣囊性癌也許是一種有希望的治療策略[15]。

表2 腺樣囊性癌或唾液腺癌抗PD治療的臨床試驗(yàn)

本病例報(bào)道了頭頸部腺樣囊性癌術(shù)后伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，這種情況在文獻(xiàn)中少有報(bào)道。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南顯示：一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)優(yōu)先考慮參加臨床試驗(yàn)，但目前中國(guó)無(wú)相關(guān)臨床試驗(yàn)。因此借鑒已注冊(cè)的臨床試驗(yàn)，經(jīng)討論后行常規(guī)的放化療聯(lián)合納武單抗的綜合、個(gè)體化治療。在治療后肝臟病灶逐漸緩解，療效評(píng)價(jià)達(dá)到部分緩解甚至在影像學(xué)上達(dá)到完全緩解。更重要的是，患者在治療過(guò)程中因免疫治療的副作用而停止所有抗腫瘤治療后仍可保持疾病穩(wěn)定期長(zhǎng)達(dá)16個(gè)月及以上，這較晚期腺樣囊性癌患者中位生存期明顯延長(zhǎng)。這為免疫治療在晚期腺樣囊性癌中的應(yīng)用提供了新的選擇。然而，仍需進(jìn)一步的臨床研究以更好地評(píng)估免疫治療的療效和安全性。