王承黨 曾伶俐

福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 消化系疾病研究室(350005)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)等，屬于器質(zhì)性腸道疾?。荒c易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)則是最常見的功能性腸病，兩者具有相似的臨床表現(xiàn)。IBD患者具有IBS樣癥狀(IBS-like symptoms)，可能會導致IBD的診斷延遲，因此，如何從具有IBS樣癥狀的患者中找出“真正”的IBD至關(guān)重要。此外，部分IBD患者的IBS樣癥狀符合現(xiàn)行IBS診斷標準，如未及時識別，可能影響治療策略，導致過度治療。本文就臨床關(guān)注的IBS與IBD的關(guān)系問題進行述評，以供臨床參考。

一、IBS人群的IBD發(fā)病率是否升高？

IBD患者不僅消化系統(tǒng)癥狀與IBS相似，而且兩者具有類似的病理生理學改變，如不同程度的腸道免疫激活、腸黏膜通透性增加、腸黏膜5-羥色胺含量增加、腸神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能異常、腸道菌群紊亂等，此外，應激等社會-心理因素、腦-腸軸功能改變等對IBS和IBD也有類似的影響[1-2]。

IBS與IBD診斷的困惑主要來源于兩個方面。一方面，目前IBS的診斷標準主要是基于癥狀學，盡管強調(diào)了“排除可以解釋癥狀的結(jié)構(gòu)異常和生化異?！?，但在臨床實踐中，為避免過度檢查，對于沒有“報警征”(包括首次發(fā)病年齡、消瘦、便血和貧血、腹部包塊等)的患者，并不強調(diào)結(jié)腸鏡等檢查，這就可能導致一些器質(zhì)性腸道疾病被漏診。另一方面，IBD(特別是CD)病程呈現(xiàn)活動期與緩解期交替，部分患者(包括活動期和緩解期)存在IBS樣癥狀，這些癥狀甚至可能完全符合目前的IBS診斷標準，導致IBD診斷延遲。加拿大中南部Manitoba市一項基于人群的隊列研究[3]納入新診斷的IBD患者396例，其中162例(41%)在診斷IBD前有超過3年時間的IBS樣胃腸道癥狀，從出現(xiàn)初始癥狀到診斷IBD的中位時間為11年(3～48年)。國外報道中，從出現(xiàn)癥狀至確診IBD的“診斷延遲時間”平均為3～6個月，部分患者超過1年，有的甚至超過5年[4-7]，提示IBS的診斷干擾了IBD的及時確診，而不是由IBS發(fā)展成為IBD。因此，對具有IBS樣癥狀的患者應謹慎進行鑒別診斷，如鑒別診斷存在困難，有必要尋求IBD專家的幫助。

是否存在第三種可能，即罹患IBS是IBD發(fā)病的危險因素？一項基于英國臨床研究數(shù)據(jù)庫(UK Clinical Practice Research Dataset)的隊列研究[8]結(jié)果似并不支持IBS患者的IBD發(fā)病率增高。但美國一項回顧性隊列研究[9]發(fā)現(xiàn)IBS患者的IBD發(fā)病率為238.1/100 000人年，是無IBS對照組(27.8/100 000人年)的 8.6倍；確診IBS患者的IBD發(fā)生風險為未確診IBS患者的15倍。其他一些研究結(jié)果也支持IBS患者發(fā)生IBD的風險增加[10-11]。關(guān)于哪些因素會促進IBS患者發(fā)生IBD，目前尚無深入研究，但已明確急性胃腸道感染是IBS患者發(fā)生IBD的危險因素[9]。

二、如何從IBS樣癥狀患者中識別出IBD？

IBS患者與IBD患者有類似的臨床表現(xiàn)，且同樣存在持續(xù)的腸黏膜低度炎癥。如何準確地從IBS樣癥狀患者中識別出IBD，對臨床醫(yī)師而言是一個不小的挑戰(zhàn)。

1. 臨床癥狀和體征：病程、癥狀、體征等是疾病鑒別診斷的重要依據(jù)。盡管IBS患者的癥狀呈波動性發(fā)作，但很少進行性加重，也很少出現(xiàn)并發(fā)癥，如貧血、肛瘺等。從癥狀學角度看，IBS與IBD的主要癥狀嚴重程度評分可能沒有很大區(qū)別，但IBS患者的癥狀定位更分散，有更多的上消化道、下消化道癥狀和全身癥狀，如胃食管反流、吞咽不暢、惡心/嘔吐、腹痛、脹氣、便秘、睡眠質(zhì)量差、易緊張等，且這些癥狀的嚴重程度高于IBD患者[12]。對于具有IBS樣癥狀的患者，需鑒別其癥狀為結(jié)腸源性還是小腸源性，如指向后者，則需注意對小腸的篩查。近年推薦使用“報警評分系統(tǒng)”(Red Flags Score)識別IBS樣癥狀人群中的IBD“高危人群”，建議具有“報警征”的患者及時尋求胃腸病學專家(特別是IBD專家)咨詢并及時進行內(nèi)鏡評估[13]。報警評分系統(tǒng)的具體項目包括：①未愈合的或復雜性肛瘺或肛周膿腫或其他肛周病變(不包括痔瘡)；②一級直系親屬有IBD病史；③消瘦，近3個月體質(zhì)量下降≥5%；④慢性腹痛，持續(xù)時間超過3個月；⑤夜間腹瀉；⑥近3個月有低熱；⑦進食后30～40 min出現(xiàn)腸道痙攣癥狀。進食某些食物如蔬菜、油膩食物等后出現(xiàn)腸道痙攣是IBS的特征之一，但僅根據(jù)腸道痙攣癥狀尚不足以與IBD等腸道器質(zhì)性疾病鑒別。報警項目越多(如≥5個)，IBD等器質(zhì)性腸道疾病的風險越高。該評分系統(tǒng)使用簡便，但目前相關(guān)臨床研究有限，尚需更多研究加以驗證。需要強調(diào)的是，兒童IBD(pediatric IBD)多為隱匿性起病，癥狀不典型，常存在更長的“診斷延遲時間”，簡便的糞便隱血試驗和肛周檢查可提高兒童IBD篩查的敏感性[14]。

2. 實驗室檢查：主要目的在于判斷腸道炎癥狀態(tài)，目前并無高效、可靠的生物學標志物能準確區(qū)分IBD與IBS。主要研發(fā)方向為血清炎癥標志物和糞便腸道炎癥標志物[15-16]，前者包括C反應蛋白(CRP)、各種細胞因子、功能蛋白質(zhì)等，后者包括糞便鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin, FC)、糞便乳鐵蛋白(fecal lactoferrin)、糞便菌群等。目前觀點認為只有CRP和FC具有一定參考價值[17-20]。

CRP是一種急性炎癥反應蛋白，血清CRP高于27 mg/L時，從IBS樣癥狀患者中檢出IBD的可能性超過90%；CRP低于5 mg/L時，檢出IBD的概率僅為0.2%～1.1%[18]。因此，具有IBS樣癥狀的患者血清CRP水平升高時，需警惕包括IBD在內(nèi)的器質(zhì)性腸道疾病。血清CRP水平受多種因素影響，對其臨床意義的判斷應慎重。

鈣衛(wèi)蛋白和乳鐵蛋白都是炎癥細胞中性粒細胞的產(chǎn)物，測定兩者在糞便中的水平可間接反映腸道炎癥情況，可能有助于從IBS樣癥狀患者中鑒別出可疑IBD患者。由于不同研究間檢測方法、研究對象等的差異，F(xiàn)C診斷的cut-off值尚未統(tǒng)一。一般而言，F(xiàn)C水平隨腸道炎癥活動度的增加而升高，其水平設定為1 000 μg/g，在IBS樣癥狀人群中檢出IBD的最大檢出率為78.7%；如果cut-off值設定為<40 μg/g，檢出IBD的可能性≤1%[18]。Campbell等[19]的研究顯示，全自動LIAISON鈣衛(wèi)蛋白實驗的FC cut-off值設定為94 μg/g時，可以很好地從IBS中鑒別出IBD，敏感性為92.2%，特異性為88.4%。迄今為止，以FC的臨床應用最為廣泛，在鑒別IBD與IBS方面有較高的敏感性和陰性預測值，聯(lián)合其他生物學標志物如CRP、B細胞活化因子(B cell-activating factor, BAF)等可能更有幫助。值得注意的是，F(xiàn)C評估IBD疾病活動性的價值高于其鑒別診斷價值。糞便乳鐵蛋白對IBS與IBD的鑒別價值低于FC[18]。

目前一些新的可用于鑒別IBS與IBD的生物學標志物正在探索中，如三葉因子3(trefoil factor 3)、富含亮氨酸的α-2糖蛋白(leucine-rich Α-2 glyco-protein)、高遷移率組盒1蛋白(high mobility group box 1 protein, HMGB1)、可溶性ST2(soluble ST2)、BAF、膜聯(lián)蛋白A1(annexin A1)、 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂鈣蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin)等[20-23]。包含多種血清炎癥蛋白的蛋白譜檢測對于區(qū)分IBS與IBD可能更有價值[24]。此外，IBS樣癥狀患者如存在無其他原因可以解釋的血小板計數(shù)升高，則可能提示慢性炎癥，需作進一步檢查[25-26]。

因此，對于IBS樣癥狀患者，應根據(jù)臨床癥狀和體征進行細致的鑒別，對有“報警征”者進行簡單的無創(chuàng)生物學標志物篩查(如FC、CRP等)，可疑患者進一步接受內(nèi)鏡和(或)MRI等影像學檢查。

3. 內(nèi)鏡和影像學檢查：疑有IBD的IBS樣癥狀患者，需進一步接受內(nèi)鏡和胃腸道影像學評估。內(nèi)鏡檢查旨在發(fā)現(xiàn)腸道黏膜糜爛、潰瘍等器質(zhì)性改變，結(jié)腸鏡檢查建議常規(guī)進入回腸末端，并根據(jù)具體情況進行針對性活檢[27-28]。如結(jié)腸鏡檢查疑似CD，還需考慮上消化道檢查。無線膠囊內(nèi)鏡對小腸疾病的評估具有較高的敏感性和特異性[29]，但檢查前須先通過其他影像學檢查排除腸道梗阻，以免發(fā)生膠囊滯留。對于膠囊內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)的非特異性改變，解讀時需慎重對待。小腸鏡不作為IBD的一線檢查手段，需要活檢和內(nèi)鏡治療時可選擇小腸鏡檢查。

影像學檢查主要包括腸道CT(CT enterography, CTE)、腸道MRI(MR enterography, MRE)、腸道超聲、PET-CT等，其中PET-CT因價格昂貴而未能廣泛應用于臨床。CTE和MRE對IBD(特別是CD)病變部位、病變范圍、活動性、并發(fā)癥(如梗阻/狹窄、瘺管等)的識別以及臨床療效評估具有同等效力[30-34]，還可利用CTE和MRE評分系統(tǒng)進行定量評估[32]，不同專家判讀CTE和MRE圖像的一致性很高[33]。MRE沒有放射性，更適用于兒童患者。腸道超聲是一種便捷、非侵入性的檢查手段，由有經(jīng)驗的超聲醫(yī)學專家操作檢查IBS樣癥狀患者是否存在腸道病變以及病變范圍等有很高的敏感性和特異性，與MRE一樣都可作為IBD的一線檢查手段[34-36]。需注意的是，由于腸道重疊等原因，腸道超聲對某些腸道區(qū)域可能難以評估，從而導致某些病變被遺漏[37]，因此，對疑診IBD的IBS樣癥狀患者首先應考慮CTE或MRE，腸道超聲則是療效評估和疾病監(jiān)測的良好選擇。

三、緩解期IBD合并IBS的發(fā)病率和發(fā)病機制

1. 緩解期IBD的IBS發(fā)病率：由于IBD緩解期的定義和IBS診斷標準不同，不同研究報道的IBD緩解期IBS發(fā)病率不盡一致。根據(jù)對同質(zhì)化研究文獻的匯總分析，緩解期IBD患者的IBS發(fā)病率為30.9%，其中緩解期CD和UC患者發(fā)病率分別為38.1%和27.8%，即約有1/3的緩解期IBD患者合并IBS[38]。

2. 緩解期IBD發(fā)生IBS的機制：相關(guān)機制尚未完全闡明，但與普通IBS一樣，涉及類似的病理生理學改變，如胃腸動力紊亂、內(nèi)臟感覺過敏等，腦-腸軸功能改變、腸道黏膜低度炎癥、腸道上皮屏障受損、腸道菌群改變、心理因素等均參與其中[1,38-42]。IBD與IBS患者的腸道菌群種類變化存在著明顯的相似性。

已證實IBS患者存在腸道黏膜低度炎癥，令人感興趣的是，腸道黏膜低度炎癥是否也是IBD患者發(fā)生IBS的重要原因。判斷黏膜低度炎癥較為困難，F(xiàn)C雖可作為腸道炎癥的生物學標志物，但其水平與緩解期IBD患者IBS的關(guān)系仍有爭議。一些研究指出，伴與不伴IBS的緩解期IBD患者，F(xiàn)C水平差異并無統(tǒng)計學意義[43-45]。

四、緩解期IBD合并IBS的診斷和治療

1. 診斷：緩解期IBD患者出現(xiàn)IBS樣癥狀時，診斷應主要從IBD疾病活動、并發(fā)癥(如并發(fā)腸道感染)和合并IBS三個方面進行考慮。目前IBS的診斷和治療已有全球共識意見(羅馬Ⅳ標準)，然而，關(guān)于緩解期IBD患者IBS的診斷和治療，目前仍缺乏全球?qū)＜夜沧R或建議，相關(guān)臨床研究基本上是參照羅馬標準[38]。一些研究認為完全的白天癥狀(exclusively daytime symptoms，即夜間無癥狀)、腹脹、脹氣、疲乏等更多見于非炎癥性功能性腸道疾病，但IBD患者也可出現(xiàn)類似癥狀，迄今為止尚難以完全根據(jù)癥狀區(qū)分IBS樣癥狀是IBD本身的癥狀，還是IBD合并IBS。一般而言，緩解期IBD患者IBS的診斷須滿足以下條件：①達到血清學緩解，內(nèi)鏡證實黏膜愈合；②IBS樣癥狀和病程符合現(xiàn)行IBS診斷標準(如羅馬Ⅳ標準、中國IBS專家共識意見等)；③排除其他因素引起的IBS樣癥狀，如治療IBD的藥物(包括腸內(nèi)營養(yǎng))、膽汁酸吸收不良、腸梗阻和(或)腸道狹窄引起的小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)等，這些因素都可能導致IBS樣癥狀。如內(nèi)鏡檢查未完全達到黏膜愈合，IBS樣癥狀突出且難以用IBD本身解釋，建議請精通IBD和IBS領域的專家進行會診。伴IBS樣癥狀的IBD患者應接受心理學評估，因為精神心理異常(如明顯的焦慮、抑郁等)可能會支持IBS的診斷。

對于病程較長、有腹部外科手術(shù)史、小腸狹窄/不完全梗阻、腹腔膿腫等病史的IBD患者，如出現(xiàn)IBS樣癥狀，需排除SIBO和膽汁酸吸收不良的可能，有條件的醫(yī)療機構(gòu)可行呼氣試驗(如氫呼氣試驗、75Se-?；悄懰岷魵庠囼灥?加以明確。結(jié)腸和直腸-肛管動力測定和排便感覺功能測定鑒別IBS樣癥狀與IBD的作用尚不明確。

2. 治療：對于合并IBS的緩解期IBD患者，在關(guān)注IBD治療藥物及其胃腸道不良反應的同時，應兼顧IBS的治療，后者可參考羅馬Ⅳ推薦的處理措施，包括：①評估癥狀嚴重程度和心理健康狀況，進行分層管理。②飲食調(diào)整：低FODMAP飲食能在一定程度上改善腸道癥狀，提高生活質(zhì)量[46]。③補充益生菌、調(diào)整腸道菌群有助于改善癥狀。對于存在SIBO高危因素的患者，口服不吸收抗菌藥物以消除SIBO可能是有益的。④心理學治療：根據(jù)患者的心理學評估結(jié)果采用心理學治療和藥物治療，有助于緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量。糞菌移植、中醫(yī)藥等對此類患者是否有效，尚缺乏高質(zhì)量大樣本臨床研究。

五、結(jié)語

目前有限的研究結(jié)果顯示IBS患者的IBD發(fā)病率高于普通人群，這可能導致一些IBS患者接受過度檢查。IBD臨床癥狀與IBS相似，因此對于有“高危因素”的IBS樣癥狀患者須進行全消化道檢查以排除IBD可能。對于緩解期IBD患者，如確實伴發(fā)IBS，應予及時診斷，并在治療IBD的同時關(guān)注IBS的評估和治療。