周 璀 侯利丹 孟祥軍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院消化科(200011)

胃液是一種無色、含水、酸性的消化液，主要在胃腔內(nèi)進行生化代謝，因此胃液成分的變化能迅速、直接地反映胃黏膜的病理變化，這是胃液檢測能成為一種可行的疾病診斷方法的理論基礎(chǔ)。目前診斷胃部疾病的要素包括臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標、影像學(xué)表現(xiàn)、內(nèi)鏡和病理表現(xiàn)等。胃鏡檢查能直接觀察病變并取活檢組織行病理學(xué)檢查，胃鏡活檢病理成為許多疾病診斷的金標準，但活檢的創(chuàng)傷性以及不可預(yù)知的危險性使其臨床應(yīng)用受到一定程度的限制。近年來，胃液在胃部疾病診斷中的價值受到越來越多的關(guān)注。有效地分析胃液成分能為疾病診斷提供重要依據(jù)，有望成為一種替代胃鏡活檢病理的廉價、相對無創(chuàng)的胃部疾病診斷方法。本文就胃液中各種成分的變化與胃部疾病關(guān)系的研究進展作一綜述。

一、胃液的基本生理、生化性質(zhì)

胃液是胃內(nèi)所有分泌物的總稱，人體每天可產(chǎn)生多達2 L胃液[1]，正常胃液pH值在0.9～1.5之間波動，比重約為1.006～1.009。純凈的胃液是一種無色、含水、酸性的消化液，內(nèi)含多種有機和無機成分，如HCl、胃蛋白酶原、脂肪酶、黏蛋白、內(nèi)因子、肽類、核酸、電解質(zhì)等[1-2]。分布于胃黏膜的各類腺體是這些物質(zhì)的主要分泌部位：壁細胞分泌HCl和內(nèi)因子，主細胞分泌胃蛋白酶原，胃黏膜表面上皮細胞和散布于胃底腺、腺頸部的少量頸黏液細胞分泌黏液。此外，胃液中還含有吞咽的唾液、胃十二指腸反流的膽汁、炎癥介質(zhì)、源自受損胃壁的血液甚至腫瘤標志物蛋白等[3]。胃液能成為診斷胃部疾病的方法，原因主要有以下幾點：第一，胃液主要在胃腔內(nèi)進行生化代謝，與胃黏膜直接進行物質(zhì)交換，因此其成分變化能迅速、直接地反映胃黏膜的病理變化，這使胃液成為易獲得潛在生物學(xué)標志物的可再生儲存庫。第二，與其他體液成分相似，胃液內(nèi)容物不是靜態(tài)的，而是隨疾病狀況或治療療效而動態(tài)改變。第三，胃液的獲取相對簡單，通過胃管、胃鏡等途徑均可獲取。在胃鏡檢查期間收集胃液不會給患者帶來額外的不適[4]。因此，胃液分析是一種簡單、有效且相對廉價的胃部疾病診斷方法，較之胃鏡活檢病理，其可作為檢測慢性胃炎、幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染等胃癌危險因素的優(yōu)選方法[5]。研究證明，胃液PCR檢測可有效篩查Hp感染，并可用于選擇質(zhì)子泵抑制劑(CYP2C19多態(tài)性檢測)以及根除療效評估[6-7]。

二、胃液pH與胃部疾病的關(guān)系

胃液是一種酸性消化液，H+濃度比血液高(300～400)萬倍，有學(xué)者認為pH<3屬于正常的胃液pH波動[8-10]。胃酸可抑制和殺死大部分隨食物進入胃內(nèi)的細菌，因此胃液pH升高將不可避免地降低其自身的天然屏障功能。胃液pH的變化在一定程度上反映了胃黏膜的變化。Sung等[10]發(fā)現(xiàn)胃液pH≥3的個體Hp感染率顯著高于pH<3者(61.1%對21.4%,P=0.007)；胃液pH≥3者的胃體萎縮和腸化生檢出率更高，但胃液pH變化與胃竇黏膜病理改變無明顯相關(guān)性，這可能與胃體是胃酸分泌的主要部位有關(guān)。

三、胃液成分與胃部疾病的關(guān)系

1. 氨與胃部疾?。何竷?nèi)Hp通過尿素酶將尿素水解為氨和二氧化碳，使細菌能在胃內(nèi)酸性環(huán)境中存活，目前諸多Hp檢測方法系基于尿素酶活性檢測。Giovannozzi等[11]報道了一種以紅外光譜技術(shù)檢測胃液中氨濃度的方法，該方法簡單、快速，與呼氣試驗相比具有更高的敏感性和特異性。研究表明胃液中的氨濃度與胃炎嚴重程度和活動性呈正相關(guān)，胃黏膜中性粒細胞、單核細胞浸潤越顯著，胃液氨濃度越高[12-13]。因此，檢測胃液氨濃度不僅提示Hp感染狀態(tài)，而且有助于評估胃黏膜炎癥的嚴重程度。

2. 黏蛋白與胃部疾?。何改c道黏膜上皮細胞被細胞外黏液層所覆蓋，構(gòu)成抵抗外部侵害(化學(xué)物質(zhì)、微生物、機械應(yīng)力等)的重要物理屏障[14]。此種凝膠狀黏液層的主要成分是水和大量糖基化黏蛋白，后者攜帶的聚糖表位不僅為共生微生物提供了結(jié)合位點，而且參與了與其他病原微生物如Hp黏附的相互作用[9，15]。目前研究較多的黏蛋白包括MUC5AC、MUC1、腺體黏液細胞型(gland mucous cell-type, GMC型)黏蛋白等。有研究[16]采用ELISA方法檢測Hp根除前后胃液中的MUC5AC、MUC1水平，發(fā)現(xiàn)根除Hp后兩者水平均升高，尤其是MUC1水平變化顯著，由此認為Hp感染可抑制胃黏膜黏蛋白合成。另有研究[17]顯示，Hp根除后胃液中GMC型黏蛋白水平降低[(18.2±1.4) U/mL對(24.9±1.7) U/mL]，盡管差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究還發(fā)現(xiàn)，胃十二指腸疾病患者的胃液GMC型黏蛋白水平高于健康人[胃炎：(33.0±1.0) U/mL；胃潰瘍：(29.9±1.7) U/mL；十二指腸潰瘍：(29.5±2.0) U/mL；健康人：(11.6±0.7) U/mL]。由此認為GMC型黏蛋白分泌增加可能參與了對Hp感染相關(guān)胃黏膜損傷的保護作用?；谖敢褐械酿さ鞍姿皆诓煌琀p感染狀態(tài)下存在差異，可將其作為評價Hp根除效果的參考指標，結(jié)合其他臨床指標可進一步評估胃黏膜病理變化。目前尚無明確證據(jù)表明胃癌患者的胃液黏蛋白水平與健康人相比有顯著變化。Vilkin等[18]首次報道了一級親屬有胃癌史的Hp陽性患者胃液黏蛋白(主要是MUC5AC)分泌顯著增加。

3. 觸發(fā)性受體TREM-1(triggering receptor expressed on myeloid cells)與胃部疾?。篢REM-1屬于免疫球蛋白超家族，主要表達于髓樣細胞，亦可表達于中性粒細胞和成熟單核細胞，炎癥驅(qū)動的巨噬細胞可見TREM-1表達上調(diào)，可放大由Toll樣受體始動的炎癥反應(yīng)[19]。因此該受體在胃炎、胃潰瘍以及多種Hp感染相關(guān)胃部疾病中可能存在差異表達。Piroozmand等[20]通過測定Hp陽性與陰性患者的胃液可溶性TREM-1(sTREM-1)水平，分析其對Hp感染的診斷效能，結(jié)果顯示其敏感性、特異性、陽性和陰性似然比、準確性分別為82%、75%、3.3、0.25和78%，有望作為Hp感染的診斷指標。Koussoulas等[21]的研究顯示，與非潰瘍對照組相比，消化性潰瘍患者的胃液sTREM-1水平中位值顯著升高[(44.27±241.55) RU對(3.91±0.57) RU,P=0.006]，并與炎癥細胞浸潤和慢性胃炎悉尼評分呈顯著正相關(guān)，提示sTREM-1可能是參與消化性潰瘍炎癥過程的獨立因素。目前關(guān)于sTREM-1的研究尚少，結(jié)論亦不統(tǒng)一，其是否可作為胃部疾病的診斷指標，尚需更多研究資料驗證。

4. 人類β-防御素(human β-defensin, HBD)與胃部疾?。篐BD是一種由免疫細胞和上皮細胞分泌的內(nèi)源性抗菌肽，目前已發(fā)現(xiàn)的HBD有50余種，主要包括 HBD1、HBD2、HBD3、HBD4[22]，其中HBD2與多種胃部疾病關(guān)系密切。Pero等[23]測定了Hp陽性與陰性慢性胃炎患者的胃黏膜HBDs基因表達，發(fā)現(xiàn)Hp陽性組誘導(dǎo)型HBD2表達明顯升高，HBD3、HBD4表達則無明顯變化，因此認為Hp感染可誘導(dǎo)HBD2基因表達，HBD2參與了Hp相關(guān)胃炎的發(fā)生。Isomoto等[24]探討了胃液HBD2與Hp感染的相關(guān)性，結(jié)果表明其水平與Hp感染有關(guān)，并與胃體炎癥活動性和慢性炎癥評分呈正相關(guān)，但其水平在根除Hp前后無明顯變化。上述發(fā)現(xiàn)提示胃液HBD2有望成為Hp感染相關(guān)實驗室指標。

5. 丙二醛(malondialdehyde, MDA)與胃部疾?。篗DA是脂質(zhì)過氧化作用和前列腺素(PGs)生物合成過程中產(chǎn)生的內(nèi)源性遺傳毒性物質(zhì)，可與DNA反應(yīng)形成穩(wěn)定的加和物，后者在體內(nèi)可能導(dǎo)致包括腫瘤在內(nèi)的多種炎癥介導(dǎo)的疾病發(fā)生[25]。Hp感染引起中性粒細胞趨化和浸潤，造成細胞損傷，是胃黏膜過氧化物的主要來源[26-27]。研究發(fā)現(xiàn)Hp感染相關(guān)胃炎和胃癌患者血清MDA水平升高，胃癌患者升高更為顯著[28-29]。在此基礎(chǔ)上，Wang等[30]進一步研究了胃液中MDA水平變化的臨床意義，發(fā)現(xiàn)Hp陽性慢性胃炎患者的胃液MDA水平顯著增高，并隨腸化生至胃癌的演進過程進一步升高。因此，胃液MDA水平可提示Hp感染，并在一定程度上反映胃黏膜異型性。目前關(guān)于胃液MDA的研究尚少，其臨床意義需要更多研究提供理論依據(jù)。

6. 微RNA(miRNAs)與胃部疾?。篗iRNAs是一類長度為20～24個核苷酸的小RNA，在細胞內(nèi)發(fā)揮多種重要調(diào)節(jié)作用，如參與腫瘤發(fā)生和演進。Cui等[31]的研究探討了胃液miRNAs作為潛在生物學(xué)標志物輔助胃癌篩查的可行性，結(jié)果顯示胃癌患者胃液miR-21、miR-106a水平顯著低于良性胃部疾病患者，兩者診斷胃癌的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.969和0.871，敏感性均高于胃液CEA檢測，miR-21敏感性更高(85.7%和73.8%對69.0%)；胃液miR-21、miR-106a的診斷效能高于血液miRNAs檢測。Zhang等[32]的研究表明胃液miR-421作為胃癌篩查標志物的敏感性、特異性、AUC分別為71.4%、71.4%和0.767。聯(lián)合胃液miR-21與miR-421可使AUC提高至0.982，具有更高的診斷價值[31-32]。其他miRNAs，如miR-133a、miR-129-1-3p、miR-129-2-3p等表達下調(diào)亦被認為與胃癌呈顯著正相關(guān)[33-34]。

7. 其他：有較多研究對除上文提及的指標以外的胃液成分能否成為胃癌篩查甚至早期胃癌指標進行了探討。對于一些常用的血清腫瘤標志物如CEA、CA19-9等，分析顯示其胃液水平檢測對胃癌患者無診斷和預(yù)后預(yù)測價值[3]。Chen等[35]發(fā)現(xiàn)血清表皮生長因子(EGF)水平升高和PGE2水平降低與Hp陽性的胃黏膜低級別上皮內(nèi)瘤變有關(guān)，但兩者在胃液中的變化與胃黏膜低級別上皮內(nèi)瘤變患者是否存在Hp感染無關(guān)。Kayamba等[36]的研究表明胃液中出現(xiàn)血液成分與胃黏膜病變密切相關(guān)，對于檢出胃癌具有高敏感性(91%)，可篩選出高?；颊哌M一步行胃鏡檢查。目前研究較多的長鏈非編碼RNA(lncRNAs)在胃液中的價值越來越受到重視。研究發(fā)現(xiàn)ABHD11-AS1、LINC00982、LINC00152、AA174084、UCA1、RMRP、H19等在早期胃癌篩查方面具有較高的特異性和可靠性[37-39]。

四、結(jié)語與展望

胃液是人體重要的體液成分，近年來，由于胃部疾病的高發(fā)生率和胃鏡的高使用率，其臨床價值越來越受到重視。與血液循環(huán)相似，人體中的胃液循環(huán)也維持著動態(tài)平衡，此種平衡一旦被打破，將導(dǎo)致各種胃腸道疾病發(fā)生；反之，胃腸道疾病的發(fā)生亦會導(dǎo)致胃液穩(wěn)態(tài)失衡。因此，較之血液成分的變化，胃液成分的變化能更特異、敏感地反映消化系統(tǒng)疾病，尤其是胃部疾病狀態(tài)。然而在目前臨床工作中，胃液常被視為醫(yī)療廢棄物而被忽視，導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因有兩個方面：一方面，胃液診斷方法不成熟，在一定程度上限制了它的臨床應(yīng)用；另一方面，胃液相關(guān)研究目前尚無突破性進展，關(guān)于各種胃液指標在疾病診斷中的意義，研究結(jié)果各異。因此，需研發(fā)更先進的儀器以及檢測技術(shù)用于胃液分析，在此基礎(chǔ)上開展更嚴謹、科學(xué)的實驗證實胃液成分與疾病之間的聯(lián)系，從而使胃液檢測成為一種新的早期發(fā)現(xiàn)胃部疾病以及評估疾病進展和治療療效的重要手段。