高黎明， 孫宏文

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科，江蘇 蘇州 215008

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance, IR)和遺傳易感性密切相關(guān)的疾病，其肝損傷被認(rèn)為與代謝應(yīng)激有關(guān)[1]。NAFLD常引起肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝異常，影響患者的肝膽系統(tǒng)，還與糖脂代謝紊亂、高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)、心血管系統(tǒng)疾病等密切相關(guān)，是代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)的肝臟表現(xiàn)[2]。隨著社會(huì)發(fā)展，全球肥胖問(wèn)題嚴(yán)重，日益升高的NAFLD發(fā)病率不斷增加公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。有研究對(duì)NAFLD進(jìn)行建模，預(yù)測(cè)NAFLD疾病進(jìn)展，預(yù)計(jì)2016年至2030年，NAFLD總病例數(shù)將增長(zhǎng)30%左右，由于城市化，中國(guó)增長(zhǎng)最快[3]，且在兒童青少年人群中低齡趨勢(shì)明顯[4]。NAFLD威脅人類(lèi)健康，逐漸成為肝細(xì)胞癌的重要病因。目前NAFLD發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究其與MS的相關(guān)性可為臨床有效地干預(yù)、治療提供相關(guān)參考。

1 NAFLD

1.1 定義NAFLD是指無(wú)過(guò)量飲酒史和其他明確肝損傷因素，引起各種異常的代謝改變，使肝臟產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度蓄積的病變。其病變主體在肝小葉，主要臨床病理特征為彌漫性大泡性或大泡性為主的肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性及脂肪貯積[5]。疾病譜包括非酒精性肝脂肪變(non-alcoholic hepatic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、非酒精性脂肪性肝硬化(non-alcoholic cirrhosis)和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)[6]。臨床診斷需結(jié)合患者病史、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)或組織學(xué)診斷支持，并排除長(zhǎng)期大量飲酒史、細(xì)菌病毒感染、自身免疫、藥物、單基因遺傳性疾病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、甲狀腺功能減退癥、庫(kù)欣綜合征等引起肝臟脂肪沉積的繼發(fā)因素[7-8]。

1.2 發(fā)病機(jī)制

1.2.1 二次打擊學(xué)說(shuō)：NAFLD的病因較多，“二次打擊學(xué)說(shuō)”(two hits hypothesis)作為NAFLD發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典假說(shuō)被廣泛認(rèn)同。第一次打擊主要是胰島素、瘦素抵抗等引起脂質(zhì)在肝臟細(xì)胞內(nèi)過(guò)量聚集，導(dǎo)致肝臟脂肪變性,增加肝臟中絕對(duì)非酯化脂肪酸的攝取，并酯化形成三酰甘油。在首次打擊的基礎(chǔ)上，變性的肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，觸發(fā)一系列細(xì)胞毒素事件，促使非酒精性單純性脂肪肝病發(fā)展為NASH，出現(xiàn)炎癥、壞死和纖維化，被認(rèn)為是第二次打擊[9]。

1.2.2 多重打擊學(xué)說(shuō)：近年的研究?jī)A向于認(rèn)為NAFLD是多種因素共同作用的結(jié)果，因而提出多重打擊學(xué)說(shuō)(multiple parallel hits hypothesis)[10]。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為影響NAFLD發(fā)病的相關(guān)機(jī)制與IR、腸道菌群紊亂、糖脂代謝異常、氧化應(yīng)激、HUA、膽汁酸代謝紊亂、自身免疫等疾病，以及基因遺傳、人種、地域環(huán)境差異、性別、年齡、生活習(xí)慣等各個(gè)方面相關(guān)[11-12]。NAFLD 是一個(gè)多方面因素相互作用的結(jié)果。

2 MS

2.1 定義MS作為臨床病理癥候群，是遺傳、生活環(huán)境、生活方式等多種因素共同作用的結(jié)果，與心血管疾病緊密相關(guān)。依據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)頒布的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，需符合：(1)中心性肥胖[華人腰圍 (WAST)：男性≥90 cm、女性≥80 cm]；(2)符合以下四項(xiàng)指標(biāo)中的兩項(xiàng)：甘油三酯(TG)升高：>150 mg/dl(1.7 mmol/L)，或已接受相關(guān)治療；高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)降低：男性<40 mg/dl(0.9 mmol/L)，女性<50 mg/dl(1.1 mmol/L)，或已接受相關(guān)治療；血壓升高：收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg，或已接受相關(guān)治療或已診斷高血壓；空腹血糖(FPG)升高：FPG≥100 mg/dl(5.6 mmol/L)，或已接受相關(guān)治療或已診斷為2型糖尿病[13]。

2.2 發(fā)病機(jī)制MS主要臨床表現(xiàn)包括中心性肥胖、糖耐量異常或糖尿病、高血壓病、血脂紊亂、IR、HUA、血管內(nèi)皮功能紊亂等。MS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前觀點(diǎn)認(rèn)為IR和肥胖癥為常見(jiàn)誘發(fā)原因，而IR可能是MS 和 NAFLD發(fā)病的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，MS與NAFLD互為因果[14]。

3 NAFLD與MS的相關(guān)性

3.1 NAFLD與中心性肥胖中心性肥胖又稱(chēng)腹型肥胖(abdominal obesity)，是反映內(nèi)臟脂肪過(guò)多地沉積于腹部的指標(biāo)。脂肪主要以TG的形式儲(chǔ)存在脂肪細(xì)胞內(nèi)，在需要時(shí)被脂肪酶水解形成游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)和甘油，經(jīng)氧化分解為機(jī)體提供能量。FFA在肝臟中合成TG，若不能及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)則形成脂肪肝。肝臟中的脂肪積累是NAFLD發(fā)展的第一步，且有研究表明，人體腹部脂肪厚度與糖脂代謝、高血壓、MS具有相關(guān)性，內(nèi)臟脂肪含量越高，代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)越大[15]。一方面，內(nèi)臟脂肪組織(visceral adipose tissue, VAT)較其他部位擁有更加豐富的血管和神經(jīng)分布，使其細(xì)胞代謝具有更高活性，對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)敏感，能夠產(chǎn)生更多的FFA[16]。VAT擴(kuò)充和重塑直接增加了肥胖中發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)，IR越強(qiáng)，VAT越易累計(jì)，而皮下脂肪組織(subcutaneous adipose tissue, SAT)的擴(kuò)展是有保護(hù)作用的。無(wú)代謝異常的肥胖癥患者的脂肪細(xì)胞通常較小，數(shù)量多，炎癥和纖維化程度較低。VAT多為成熟肥大的脂肪細(xì)胞，與小體積脂肪細(xì)胞相比，其FFA和TG攝取率較低，易引起脂肪沉積[17]。中心性肥胖大大提高了NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，解剖學(xué)上VAT的靜脈回流經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈，其分泌的FFA可直接通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，加重肝臟脂質(zhì)代謝負(fù)擔(dān)。臨床上通過(guò)對(duì)體檢人員的數(shù)據(jù)資料分析，中心性肥胖受檢者具有較高的NAFLD檢出率[18]。NAFLD的發(fā)生、發(fā)展與中心性肥胖密切相關(guān)。

3.2 NAFLD與高脂血癥根據(jù)肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝的生理學(xué)基礎(chǔ)，F(xiàn)FA來(lái)源于脂肪組織釋放的血漿FFA，也來(lái)自腸道乳糜顆?；蚋闻K脂肪細(xì)胞內(nèi)。正常情況下肝臟經(jīng)血液攝取FFA，進(jìn)入線(xiàn)粒體進(jìn)行β-氧化或被酯化合成TG，這些TG以脂肪滴的形式積累在肝細(xì)胞中，與膽固醇酯、磷脂和載脂蛋白B結(jié)合形成極低密度脂蛋白(VLDL)釋放入血。NAFLD與TG過(guò)度富集的高含量循環(huán)VLDL有關(guān)[19]，當(dāng)其合成速度大于組成及釋放速度時(shí)，TG堆積于肝臟，進(jìn)而形成脂肪肝。梁國(guó)威等[20]對(duì)體檢人群B型超聲檢測(cè)及血液檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果表明，脂肪肝組小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)、總膽固醇(TC)、TG水平顯著高于非脂肪肝組。多項(xiàng)研究[21-22]表明，高脂血癥是NAFLD的危險(xiǎn)因素，患有高脂血癥患者合并NAFLD的概率遠(yuǎn)高于正常人群。高脂血癥患者血液中 TG、TC及 LDL-C水平升高，HDL-C降低，F(xiàn)FA增多。FFA具有一定的細(xì)胞毒性，可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)而產(chǎn)生慢性炎癥，使肝臟細(xì)胞變性甚至壞死[23]。除此之外，F(xiàn)FA升高可引起或加重IR，而IR時(shí)高水平的胰島素可使飯后激素敏感性脂肪酶持續(xù)活動(dòng)，從而增加脂肪細(xì)胞分解，F(xiàn)FA、TG水平相應(yīng)增高。FFA增多影響葡萄糖代謝，干擾胰島素與受體結(jié)合，使胰島素出現(xiàn)生理性降低，引起高血糖現(xiàn)象，轉(zhuǎn)而促進(jìn)肝臟攝取FFA，增加合成TG，并能降低肝臟合成、轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪的功能，促使NAFLD發(fā)生[24]。

3.3 NAFLD與高血壓高血壓是NAFLD和肝纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。有研究[25]表明，NAFLD增加了健康人群高血壓的發(fā)病概率。此外，Aneni等[26]對(duì)巴西5 362名健康中年受檢者進(jìn)行評(píng)估，其中高血壓人群中NAFLD的患病率為59.3%，其研究結(jié)果提示高血壓患者中的NAFLD 發(fā)病率也高于血壓正常人群。流行病學(xué)研究顯示，正常血壓人群患有NAFLD的收縮壓較無(wú)NAFLD者高，舒張壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究其相關(guān)性，可能與IR、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)、血管硬化等有關(guān)。IR可能抑制一氧化氮(NO)通路的激活，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，通過(guò)調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞引起鈣的變化而影響動(dòng)脈彈性，引起血壓升高。另一方面，IR可興奮交感神經(jīng)、激活RAAS，使腎內(nèi)水鈉潴留而導(dǎo)致高血壓狀態(tài)[27-30]。NAFLD與高血壓具有相關(guān)性，因此臨床醫(yī)師應(yīng)注意兩種疾病的篩查，對(duì)NAFLD患者予以有效的血壓控制，恰當(dāng)?shù)馗淖兤渖罘绞?，以減輕肝臟纖維化進(jìn)展或降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 NAFLD與2型糖尿病(T2DM)或血糖異常NAFLD的發(fā)病原因與IR有關(guān)，同時(shí)IR也是其他代謝紊亂的基礎(chǔ)。IR指因?yàn)闄C(jī)體胰島素水平偏低，為穩(wěn)定血糖而代償性地產(chǎn)生過(guò)量胰島素，造成高胰島素血癥，引起胰島素受體敏感性、反應(yīng)性降低[31]，是NAFLD和T2DM的共同病理生理基礎(chǔ)[32-33]。NAFLD在T2DM患者中比在普通人群具有更高的發(fā)病率。Tuong等[34]使用FibroScan瞬時(shí)彈性成像評(píng)估肝臟脂肪變性和纖維化,掃描顯示T2DM患者NAFLD的患病率高達(dá)73.3%。T2DM有誘發(fā) NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)，有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪肝患者的空腹血糖顯著高于健康者，監(jiān)測(cè)血糖指標(biāo)水平對(duì)預(yù)防和延緩脂肪肝發(fā)生、發(fā)展具有重要意義[35]。IR促使外周脂肪分解、TG合成、FFA增多，肝臟細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)度貯積影響生理代謝，導(dǎo)致高胰島素血癥、糖原合成障礙、脂質(zhì)代謝紊亂，嚴(yán)重時(shí)可引起肝臟纖維化變性、壞死等[22-23]。肝臟代謝異常導(dǎo)致血糖、血脂升高，這也是T2DM的病理表現(xiàn)。FFA在氧化時(shí)產(chǎn)生活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)，產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)度氧化，使炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。ROS通過(guò)抑制胰島素受體底物可進(jìn)一步損傷胰島素信號(hào)通路，加重IR，促進(jìn)T2DM的發(fā)展[36]。

4 其他影響因素

4.1 NAFLD與HUA尿酸(UA)是黃嘌呤氧化酶在人體中催化嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，參與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。隨著IR、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和肥胖，其在血液中的含量會(huì)增加。HUA可促進(jìn)線(xiàn)粒體嚴(yán)重受損發(fā)生氧化磷酸化，降低ATP，致使細(xì)胞功能障礙，從而抑制β-氧化，引起脂肪變性。線(xiàn)粒體通過(guò)增加β-氧化率和線(xiàn)粒體呼吸鏈(mitochondrial respiratory chain, MRC)活性來(lái)適應(yīng)增加的肝脂質(zhì)含量，使更多的ROS產(chǎn)生及線(xiàn)粒體形態(tài)和功能改變。其主導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，影響線(xiàn)粒體功能，脂肪合成酶被激活，刺激脂肪大量堆積，使肝臟發(fā)生脂肪變性。氧化應(yīng)激生成的ROS可激活炎性小體，誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥壞死，阻礙胰島素信號(hào)通路，促進(jìn)NAFLD發(fā)生、發(fā)展[36-38]。HUA可引起IR，其機(jī)制與降低內(nèi)皮細(xì)胞NO水平、使胰島素受體底物磷酸化影響胰島素信號(hào)通路有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)表明，尿酸鹽可使內(nèi)皮細(xì)胞的ROS產(chǎn)量增加，并減少內(nèi)皮型NO合酶(eNOS)磷酸化，降低NO的產(chǎn)生[39]。高濃度的UA也可通過(guò)激活炎癥反應(yīng)和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。另有研究發(fā)現(xiàn)，嘌呤代謝過(guò)程中產(chǎn)生超氧陰離子(O2-)與NO的反應(yīng)生成具有高反應(yīng)活性的過(guò)氧亞硝酸鹽(ONOO-)，可引起炎癥或氧化應(yīng)激，使內(nèi)皮功能障礙,NO生物利用度降低[40]。NO的減少及活性降低導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能受限，這會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮中的胰島素受體表達(dá)水平下降，引起IR。Oral等[41]研究認(rèn)為，NAFLD分期與UA水平呈正相關(guān)；UA可作為一種簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、廉價(jià)且有用的標(biāo)記物，預(yù)測(cè)NAFLD患者的脂肪變性進(jìn)展程度，建議用于預(yù)測(cè)NAFLD的UA臨界值為4.75 mg/dl。HUA與NAFLD相互影響，管理UA水平對(duì)于延緩NAFLD發(fā)展有重要意義。

4.2 NAFLD與腸道菌群失調(diào)腸道菌群的改變可能參與了NAFLD的發(fā)生、發(fā)展，可被用于疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。Schwimmer等[42]通過(guò)對(duì)患有和無(wú)NAFLD的肥胖癥兒童糞便樣品的細(xì)菌基因進(jìn)行測(cè)序評(píng)估其組成和功能，結(jié)果表明，NAFLD及其嚴(yán)重程度與細(xì)菌豐富程度有關(guān)，NAFLD患兒的糞便菌群α-多樣性低于對(duì)照組患兒的糞便菌群，其中NASH患兒的糞便菌群α-多樣性最低(對(duì)照組：3.52；NASH：2.97，P=0.001)。這種腸道及其菌群和肝臟之間的關(guān)系稱(chēng)為“肝-腸軸”，受飲食、遺傳和環(huán)境因素等影響。腸黏膜和血管屏障是肝-腸軸形成的生理、解剖學(xué)基礎(chǔ)。門(mén)靜脈血管直接將腸源性產(chǎn)物運(yùn)送到肝臟，同樣肝細(xì)胞分泌膽汁至腸道將脂肪乳化成微滴以利于消化。小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、腸通透性增加，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，可促使肝臟持續(xù)炎性壞死，加重NAFLD和代謝性疾病的進(jìn)展。腸道菌群可調(diào)節(jié)宿主能量貯備。糖類(lèi)是人體重要的能量來(lái)源，腸道微生物能夠分解消化酶無(wú)法分解的多糖，最終生成為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)。SCFAs作為脂肪合成、糖異生的能量基礎(chǔ)，可以使腸道菌群更高效地從食物中獲取能量，合成及貯存更多脂肪[43]。腸道菌群在代謝方面對(duì)NAFLD有著重要影響，研究探討NAFLD患者腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化，可以為臨床診斷和預(yù)防NAFLD提供依據(jù)。

5 結(jié)論

NAFLD與MS在病因、發(fā)病機(jī)制和相關(guān)危險(xiǎn)因素上有明顯的相關(guān)性，兩者密切相關(guān)，互為因果。NAFLD可導(dǎo)致肝炎和肝纖維化，使代謝紊亂，增加MS發(fā)病率；MS參與 NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展。大量來(lái)自實(shí)驗(yàn)、臨床和流行病學(xué)研究的證據(jù)支持NAFLD與UA、腸道菌群之間的關(guān)系，這也對(duì)NAFLD的治療提供了新的思路。鑒于全球日益增長(zhǎng)的NAFLD發(fā)病率，除了保肝降脂等常規(guī)治療外，通過(guò)調(diào)整飲食、生活習(xí)慣，以及對(duì)各影響因素的檢驗(yàn)指標(biāo)監(jiān)測(cè)、系統(tǒng)分析與調(diào)節(jié)，對(duì)于NAFLD及早干預(yù)及治療有著重要意義。